俞正声：建立完备制度是管好领导亲属和身边人员最有效的途径【2】--十八大专题报道--人民网
俞正声：建立完备制度是管好领导亲属和身边人员最有效的途径【2】
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中央政治局委员、上海市委书俞正声在回答记者提问。人民网记者&耿宽谋&摄
人民网北京11月10日电 （记者耿宽谋）9日下午，十八大上海代表团讨论十八大报告，并向媒体记者开放。中央政治局委员、上海市委书记俞正声在答记者问时表示，官员尤其是高级官员要管好家人和身边人员根本上要靠制度。“我们在市党代会中就明确指出要逐步建立财产公开制度。可能在制度上建立一套完备的、便于群众监督的办法，才是管好自己的亲属和身边工作人员最有效的途径。”
俞正声说，我们现在已经有了重大事项申报制度，包括住房、有价证券、一年的各种收入，市级干部每年要报到中组部，局级官员要报给市委组织部，但这个制度还不够。
俞正声认为，领导干部一定要把职务行为和非职务行为区分开。有些是职务行为，有些是非职务行为，比如演出需要领导出席一下，使这个戏能够增加更多的影响力，这是职务行为。有一些是非职务行为，比如商业演出，你就不能免费去观看。
俞正声认为，胡锦涛同志在十八大报告中提出来要更加注重改进党的领导方式和执政方式，保证党领导人民有效治理国家；更加注重健全民主制度、丰富民主形式，保证人民依法实行民主选举、民主决策、民主管理、民主监督；更加注重发挥法治在国家智力和社会管理中的重要作用，维护国家法制统一、尊严、权威，保证人民依法享有广泛权利和自由。“‘三个更加注重’，这是今后政治体制改革的重点和方向”。
关于十八大后上海的发展，俞正声说：“上海的发展一定会随着十八大的召开，在改革发展的进程上、在转变经济增长方式上、在创新驱动上，走上一个新的里程。”&
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转化生长因子β(Transforming growth factor，TGFβ)信号传导通路在发育和生长过程中有重要作用。通路中任一环节的变化，都会导致信号转导异常，可能与肿瘤发生、发展及肿瘤的转移有密切关系［1］。Smads蛋白是TGFβ惟一的作用底物，能把TGFβ信号从细胞外传递到细胞核的中介分子，是该信号通路中的关键步骤［2］。因此深入研究TGFβ/Smads信号转导途径与肿瘤发生发展的相关性，对肿瘤转移的防治有重要意义。
& & 1&&TGFβ超家族及其受体
& & 1.1&&TGFβ超家族
& & TGFβ超家族包含许多种结构上相关的多肽段生长因子，包括：TGFβ亚型，activins/inhibins(激动子/抑制子)，骨形态发生蛋白(Bone morphgenetic proteins，BMPs)，苗勒抑制素(Mullerrian inhibiting substance,MIS)等。TGFβ有5种异构体形式，哺乳动物体内只有TGFβ1～3 3种。大量文献［3-4］ 报道，TGFβ超家族在调节细胞的生长、分化、凋亡、黏附、细胞外基质合成与沉积、胚胎发生和组织修复、炎症反应及纤维化中起着重要的作用。信号转导异常与肿瘤的发生有着密切的关系。
& & TGFβ在肿瘤组织中起到了一个复杂的双向作用。肿瘤发生早期，TGFβ通过其广泛的多细胞抑制起到一个肿瘤抑制子的作用，而在肿瘤形成后，则起到促其增殖作用［1］。这可能是由于TGFβ信号的胞内介导子在肿瘤组织中失活造成TGFβ的增殖抑制作用减低，导致肿瘤的发生，而TGFβ自身又反馈性的表达增高。增高的TGFβ虽失去了抑制肿瘤的生长作用，却没有丧失对免疫细胞(NK细胞，LAK细胞等)的抑制作用，因此造成肿瘤细胞发生免疫逃避，从而促进肿瘤细胞的浸润和转移［5］。
& & 1.2&&TGFβ受体
& & TGFβ与受体结合是信号传导的第一步，现在认为在细胞膜表面存在着4种TGFβ受体， 受体Ⅰ、Ⅱ具有丝/苏氨酸蛋白激酶的活性，其介导了两步磷酸化级联。TGFβ家族成员首先与受体Ⅱ结合并激活，再与受体I结合形成复合物，并通过磷酸化途径激活受体I。受体I、Ⅱ可通过其结构区分，如：受体Ⅰ有一个短的胞内片段和一个与激酶区域紧紧相连的GS区域。在这段约30个氨基酸的区域中包含一个甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的序列TISGSGSG，GS区域的磷酸化和受体Ⅰ、Ⅱ的激活在TGFβ信号中有非常重要的作用［6］。受体Ⅲ是由853个氨基酸组成的蛋白多糖，具有特征性的膜镶嵌结构，可作为TGFβ的胞外储存库，调节活性TGFβ与受体复合物间的接触［7］。
& & 2&&Smads蛋白在TGFβ信号转导中的作用
& & 2.1&&Smads蛋白亚家族
& & Smad是Mad和Sma蛋白及其类似物的统称。至今在哺乳动物已经分离鉴定的Smad蛋白有9种，用Smad1～9表示。Smad蛋白分子量为(4～6)×104，其一级结构分3个功能区：高度保守的N区(MH1)和C区(MH2)及富含脯氨酸(Pro)、序列长度不一的中间连接区(L)。MH2是功能效应区，MH1是MH2的功能抑制区。Smad蛋白的MH1与IVIH2以结合状态存在，当受体与配体结合被活化后两者解离，形成Smad复合体向核内移行，在此引起靶基因的转录［8］。
& & 根据其结构和功能不同可分为3类：①受体特异型Smad(receptorspecific Smad，RSmad)，由受体Ⅰ所激活的Smad蛋白，包括Smad1、2、3、5、8等，他们在TGFβ超家族信号传递中发挥作用。②共同型Smad(common mediator Smad，CoSmad)，在人类中是Smad4，当受体特异型Smad被磷酸化后即与受体Ⅰ分离，Smad4便与受体特异型Smad在胞质中结合形成杂聚体，然后转位至细胞核内调节靶基因的转录。③抑制型Smad(inhibitory Smad，ISmad)，包括Smad6、7，在TGFβ信号传导过程中起到负调节的作用。Smad7与受体特异型Smad竞争性地与受体Ⅰ相结合，由于Smad7与受体Ⅰ的亲和力大于RSmad，它可以完全抑制RSmad与受体Ⅰ相互作用和磷酸化，从而抑制信号的传递。Smad6是TGFβ超家族中BMP信号系统的抑制因子，它除了可以抑制受体特异型Smad与受体I相结合，还可以通过与Smad1相互作用来阻止Smad1和Smad4的结合，抑制信号的传递。
& &2.2&&TGFβ信号通路传导过程
& & TGFβ首先与受体Ⅱ结合并将其激活，再与受体I结合通过磷酸化途径激活受体Ⅰ，活化的受体Ⅰ依次磷酸化Smad2、3羧基端的SSXS模序，从而激活Smad2、3，受体Ⅰ的L45环与Smad2、3的MH2区的L3环决定了Smad2、3是受体Ⅰ的惟一底物［9］。活化的Smad2、3形成同型复合体，并与Smad4结合形成异型复合体，后易位于胞核，单独或(和)其他转录调节因子协同调节靶基因的表达［10］。在TGFβ信号传导通路中Smad6、7通过与Smad2、3竞争相结合受体Ⅰ以及干扰Smad2、3和Smad4的结合来抑制TGFβ信号的传导。Smad4在信号转导过程中起到瓶颈作用。
& & 3&&TGFβ/Smads对细胞周期的调控作用
& & TGFβ通过细胞周期G1期抑制不同类型细胞的增殖，其抗增殖效应是多重机制，具有细胞特异性，例如：在人类角化细胞系，TGFβ正调控CDK抑制因子p15、p21的表达，其抑制CDK4/6cyclin D和CDK2 cyclin E介导成视网膜母细胞瘤的磷酸化。然而在其他类型细胞中，TGFβ可有效的增加p15的转录。p27结合cyclin D1CDK4，其复合物可结合并抑制cyclin ECDK2。TGFβ是通过Spl结合位点正调控p27和p15的表达。Spl是维持p15转录的基本因素［11］。TGFβ诱导的Smad2、Smad3、Smad4与Spl结合形成复合体，促进p15的表达。
& & CMyc可通过与Smads相互作用而连接到p15基因启动子上的Sp1.Smad复合物［12］。近期研究［13］证实，cMyc TIE由抑制性Smad连接元件(RSBE)和E2F重叠组成，至少与Smad3、Smad4、E2F4和p107连接。有研究［14］发现，cMyc抑制TGFβ激活p15启动子的过程。Myc相关转录因子(Miz1)，可与CDK抑制因子p15启动子转录起始元件(Inr)结合，促进p15表达，在缺乏TGFβ对cMyc的抑制时，cMyc和Max与Miz1形成复合物，阻断了Miz1与Inr结合而激活的转录作用。
& & 4&&TGFβ/Smads信号传导通路与肿瘤
& & 现代肿瘤分子生物学研究表明，TGFβ/Smads与肿瘤的发展密切相关。在早期，对肿瘤的生长呈抑制作用，通路中任一元件发生突变都将会影响信号的传递，使细胞逃避TGFβ介导的生长抑制作用，从而具有选择性生长优势，导致肿瘤的发生与发展［1］。但对于进展期和晚期肿瘤呈促进作用，并能增强其侵袭力和恶性程度［15］。4.1&&TGFβ/Smads在肿瘤中的突变
& & 多项研究证明多种不同病理类型实体瘤细胞(如胃肠道癌、肝癌、肺癌、食管癌)存在着多种TGFβ/Smads信号传导通路的突变。TGFβ受体和Smads的突变可使肿瘤细胞对TGFβ诱导的生长抑制和凋亡作用有抗性。TGFβⅠ型受体基因位于9p22，恶性肿瘤中TGFβⅠ型受体缺失或突变相对少见。TGFβⅡ型受体基因位于3p22， 已在人头颈部、胃、结肠、乳腺、卵巢多种肿瘤中鉴定了TGFβⅡ型受体的不同形式突变。目前已证实，肿瘤细胞逃避TGFβ负调控的常见机制是TGFβ受体表达受抑制。如在口腔鳞癌中TGFβ受体表达下降［16］。将dnTGFβⅡ型受体cDNA转染到TGFβ抑制的口腔鳞癌细胞系，促进肿瘤细胞的生长和肺转移［17］。由此可知TGFβⅡ型受体基因的改变及因此造成的mRNA及蛋白质的变化，是造成癌细胞逃避TGFβ的自分泌及旁分泌控制的机制之一。
& & Smads基因突变或功能失活在人类肿瘤的发生中起着重要的作用。已经发现约50%胰腺癌存在Smad4/DPC4缺失和突变；直肠癌、头颈部肿瘤中发现Smad2突变，肝细胞癌有Smad2和Smad4基因突变。二者均定位于18q21，在Smad2和Smad4的MH2结构域经常发生点突变和移码突变，产生早熟的蛋白。Smad4的MH2结构域突变破坏了蛋白的核心结构，从而丧失了形成Smads蛋白复合体，阻断了受体依赖的RSmad磷酸化作用或产生不稳定的Smads蛋白，并可以引发MH1和MH2亲和力增加，进而阻滞TGFβ对癌细胞的抑制作用［6］。在MDCK细胞系中，过表达两种Smad2的肿瘤突变体(Smad2.D450E和Smad2.P445H)可促进诱导的细胞浸润。两种突变体保留了部分TGFβ依赖的信号传导功能。Smad4蛋白MH1结构域的错义突变导致Smad4蛋白与DNA 结合能力明显降低，MH1结构域与DNA结合。一些突变引起Smad蛋白稳定性降低，特别是Smad4.R1ooT和Smad2.R133C迅速通过泛素蛋白酶途径降解。有些Smad4突变蛋白(Smad4.G65V、Smad4.P130S)，TGFβ刺激后在核内积累，并不执行功能［18］。这样，Smad基因的错义突变通过不同的机制削弱或改变了TGFβ信号转导途径，诱导肿瘤的始动。
& & 4.2&&TGFβ/Smads信号传导通路与肿瘤的浸润和转移
& & 对4NQO诱导的15个大鼠口腔癌细胞系TGFβ的自分泌状况的研究中发现，与正常对照组相比，有12个细胞系TGFβ的分泌减少，其中6个细胞系未检出TGFβ，而另外3个细胞系分泌了较多的TGFβ，还发现TGFβ分泌量的多少与肿瘤恶性程度无关。有人将TGFβ cDNA转染到人恶性口腔上皮角化细胞系(BICR31和H314)，可抑制细胞的生长和肿瘤的形成。同时有研究发现，TGFβ不仅抑制细胞的生长，同时还抑制肿瘤细胞的肺转移 。而Dunning等［19］研究发现TGFβ1基因的单核苷酸多态(single nucleotide polymorphisms)连锁不均衡可引起TGFβ1分泌增加，促使乳腺癌细胞侵袭力增强。
& & 对肿瘤的生长和浸润起重要作用的是肿瘤血管，血管提供肿瘤细胞营养和氧分。肿瘤细胞内渗到血液系统，导致肿瘤转移。TGFβ在正常的血管发生和保持血管完整性有重要作用。TGFβ在肿瘤细胞中可诱导表达血管内皮生长因子、金属蛋白酶MMP2和MMP9，负调控金属蛋白酶抑制因子，从而为蛋白酶提供丰富的微环境，有利于肿瘤细胞的迁移和浸润适当的血管上皮细胞，直接或间接的纵容了肿瘤细胞的转移。肿瘤细胞的浸润和转移，必然会引起血液中和继发灶的免疫应答反应。TGFβ是潜在的免疫抑制因子，同时也是免疫调控因子。激活的TGFβ信号系统还可抑制淋巴细胞的分化、增殖和功能的激活；TGFβ信号还可抑制B细胞免疫球蛋白的合成，TGFβ1在肿瘤细胞中过量表达破坏了宿主T细胞介导的细胞毒性作用，纵容了肿瘤细胞的进一步发展。
& & 5&&展望
& & TGFβ是机体正常细胞及上皮性肿瘤细胞生长的负调控因子。大量研究表明，TGFβ是重要的肿瘤抑制物，但也参与了肿瘤的发生、进展和转移等各个方面。其受体尤其是TGFβⅡ型受体的表达缺失是肿瘤发生的一个重要原因。Smads是TGFβ家族中重要的细胞内介质，由胞膜上丝氨酸，苏氨酸激酶受体激活，将信号传导至细胞核，并在细胞核中起转录子的作用。不同的刺激可对Smads蛋白的活性起到正调控或负调控作用。Smads基因突变或功能失活与人类肿瘤的发生密切相关。随着对TGFβ/Smads信号传导通路及其与肿瘤关系研究的不断深入，人们对此通路在肿瘤演进过程中的作用机制的认识不断增加，这对阐明肿瘤的发生机制及对肿瘤预防和临床治疗都将具有十分重要的意义。
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