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反义寡核苷酸药物癌泰得在猕猴体内的药代动力学研究.pdf99页
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安徽医科大学
硕士学位论文
反义寡核苷酸药物癌泰得在猕猴体内的药代动力学研究
姓名:王秀中
申请学位级别:硕士
专业:药理学
指导教师:宋海峰;李卫平
安徽医科大学硕士学位论文摘要
癌泰得(Cantide)为第一代反义寡核苷酸药物,结构为全硫代寡聚脱氧核糖
核苷酸,包含 20个碱基序列。它以端粒酶催化亚基 hTERT mRNA为靶点,根据
碱基互补原理杂交后的杂合物阻断了 RNA模板,封闭了 hTERT的表达,从而抑
制了端粒酶的活性,导致肿瘤细胞凋亡,具有抗肿瘤作用。
本研究是 Cantide临床前研究的一部分,考察了 Cantide在猕猴体内的药代动
力学特性,以便为今后的临床试验提供参考。研究比较了猕猴单次 vd不同剂量(8,
16,24 mg?kg )Cantide后血浆中原形药物浓度-时间变化和药代动力学性质;并
研究了每天 vd 8 mg?kg Cantide 1次,连续 7天后血浆中原形药物浓度-时间变化
和药代动力学性质。并同时对单次及多次给药后血浆中 Cantide代谢产物(n-1)
和(n-2)的药物浓度-时间变化和药代动力学性质进行了初步观察和比较。
1. 猕猴血浆中 Cantide定量分析方法的优化和确证
采用两步固相萃取(SPE)法并结合非胶筛分毛细管电泳(NGCE)技术建立
了猕猴血浆中反义寡核苷酸药物 Cantide的定量分析方法。通过对方法进行考察和
优化,并最终确定了固相萃取的相关条件(阴离子交换柱上样缓冲液 pH值为 9.0,
上样体积及洗脱体积分别为 5 mL和 3 mL)和 NGCE的分析条件(灌胶时间为 30
min,分离电压为 24 kV)。在此条件下,猕猴血浆中 Cantide在 1.95 ~ 250 ?g?mL
范围内呈良好的线性关系,最低定量限(LLOQ)为 1.95 ?g?mL ,标准曲线和 QC
样品中最低浓度点和其余各浓度点的偏差均15 %。批内准确度为 93.38 %~100.71
%,批内相对标准偏差(intra-day RSD) 10.66 %;批间准确度为
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