验血预测肝癌！中国科学家团队开发出筛查新技术，肝癌早期筛查技术取得重要突破。3月12日，《美国科学院院刊》(PNAS)发布了由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院科学家的一项肝癌早筛研究结果，发现可以通过血液检测的方式，从乙肝病毒携带者发现潜在的早期肝癌患者。成果经过严格的临床验证后，有望应用于肝癌早期筛查。我国是肝癌大国，肝癌的早期筛查和诊断具有重大意义。为此，健康时报记者专访了此项研究三位核心科学家，带来独家权威解读。Q1.全球一半新发肝癌在中国，肝癌早期筛查技术的重大意义？肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，据2018年发布的《中国肝癌大数据报告》显示，原发性肝癌全球每年新发病例84.1万，中国39.3万，约占全球的46.7%。我国肝癌5年相对生存率仅为12.1%，但是，如果早期诊断经过有效治疗，可达到相对较好的预后，尤其是5公分以内的小肝癌，5年生存率可达到80%以上。国家癌症中心癌症早诊早治办公室主任陈万青坦言，目前，肝癌筛查效果不理想，检出率和早期诊断率相对偏低，开发适用于广泛人群的早期筛查手段，对我国肝癌的有效防治意义重大。Q2. 我国肝癌主要由什么引起？慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是我国肝癌的最主要病因。肝癌主要包括：肝细胞癌和肝内胆管细胞癌，前者占到83.9%～92.3%，而约85%的肝细胞癌患者都有HBV感染。Q3. 传统的肝癌筛查方法有哪些？肝癌早期无明显症状，传统早筛方法是针对高危人群进行肝癌血清学诊断标志物甲胎蛋白(AFP)联合肝脏B超检查。甲胎蛋白作为应用最广的血清学标志物，在肝癌诊断和监测中发挥着重要作用，但是其对早期肝癌的检出率并不令人满意。目前国内外研究均证明，甲胎蛋白(AFP)在特异性、敏感性仍然存在不足。临床存在约30%至40%的甲胎蛋白阴性患者。“此外，甲胎蛋白升高不一定就是肝癌信号，比如妊娠期女性，某些活动性肝炎患者等。”曲春枫说。“此外，结直肠癌、胃癌等早期可通过肠镜、胃镜等手段发现。肝癌无法使用类似的腔镜技术进行直接观测和诊断，B超检测的灵敏度跟肿瘤的位置相关，而且对检查医生的技能要求较高。”焦宇辰补充道，这些就造成了肝癌早期筛查、诊断的难度。Q4. 如何从血液里寻找肝癌踪迹，实现早期筛查呢？肿瘤细胞其实像一个器官，也不断有细胞生长和死亡。肿瘤细胞死亡过程中，可能会释放出自身的DNA(cfDNA)，进入血液循环。这就给了我们从血液里寻找肿瘤踪迹的机会。基因突变是肿瘤发生的必要条件。此次研究中，焦宇辰主要承担肿瘤基因检测技术方面的工作。“肝细胞癌筛查(HCCsceen)的检测方法，是基于血液中游离细胞DNA(cfDNA)的遗传突变，同时结合血液蛋白质标记物以提高敏感性和特异性。”只需要2毫升血浆，就能同时对cfDNA点突变、插入缺失突变、HBV病毒整合等肝癌常见突变做出精确检测。根据这些标志物就有可能从感染乙肝病毒的高危人群中发现尚未出现临床症状的早期肝癌患者，起到早发现的效果。Q5. 本次研究被视为“预测肝癌”，甚至“科学算命”，为什么这么说？“此次研究是对331例乙肝病毒携带者进行筛查，其甲胎蛋白(肝癌血清学诊断标志物)、B超检查都是正常的。我们通过cfDNA基因突变联合蛋白标志物的液体活检方法—HCCscreen进行筛查，检测到24例阳性样本，在之后6-8个月的追踪随访中，发现了4例肝癌。而307例检测阴性者的追踪随访中，没有发现1例肝癌发生。”曲春枫教授介绍。在研究队列的乙肝病毒携带者中以100%的灵敏度和94%的特异性对肝癌发生做出预测。“从某种意义上可以说是一种‘科学算命’吧！”曲春枫教授解释，24例阳性患者后续出现了4例早期肝癌，均为小于3cm，属于发现很早的，通过手术，患者有望获得很好的预后。Q6.此项新技术有哪些优势？能否广泛推广？“患者血液中早期肿瘤脱落的DNA只占血液中所有DNA的千分之一甚至更低。浓度实在太小了，对早期检测来说这是最大的挑战。”焦宇辰指出。一是无创(只需抽血)，二是检测灵敏度高，三是可集中化、标准化检测，这是HCCsceen检测方法的三个优势。以后若能将受试者血液集中到譬如第三方实验室等机构检测，就能让标准化肝癌筛查成为可能。陈万青教授认为，评价一项新的癌症筛查技术是否有效、是否值得推广，需要考虑肿瘤的危害程度、方法灵敏度、检测成本、基层医疗能力等等。由于此次前瞻性研究取得了非常好的结果，无创、操作简便等特点也为后续推广与普及打下了基础。Q7.早筛是癌症防治重要方向，哪些人适合做早筛？癌症筛查并非适合所有人群，适度筛查是关键。曲春枫和陈万青教授介绍，就肝癌来说，乙肝病毒感染者，丙肝病毒感染者，肝硬化者，有慢性肝脏病史，有肝癌家族史等等。这些人群得肝癌的概率显著提高，因此筛查价值更大，性价比更高。Q8.“一管血筛查癌症”将来是否能实现？此项技术是基于cfDNA的筛查技术，因为很多种类癌症的发展中都有驱动基因的体细胞突变，这一技术经过优化和调整，将来或可用于其他癌症类型的早期筛查。“但我们对肿瘤的认知相对还很少，癌症细胞在同一个患者身上会发生变化，甚至在同一个肿瘤内部都不尽相同。对技术要求越高，难度也越大。还有很多难关需要去克服。”焦宇辰强调。
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不要以症状为导向，不要以症状为导向，不要以症状为导向，重要的事情说三遍。因为如果是重疾，一旦有“症状”，基本不是早期了。那么，没有症状，我们应该查哪里？后文会有介绍，我们先举个例子。比如乳腺癌的早期筛查项目大家可能会想到钼靶，但其实我们百姓不太知道的检查，是增强核磁共振。区别在于，核磁共振通过药物的摄入可以通过看到它的吸收状态来判断性质，钼靶只能看到结节和增生。不知道性质如何，无法定性。我们先说下目前传统的做法：肿瘤标志物和影像。肿瘤标志物，它是肿瘤细胞溃破之后流到外周血之间的物质，或者肿瘤标志物是影响你身体的蛋白或酶的反应。可以看出，它前提是：首先得有恶性肿瘤得发展一定程度，表面跟外周血之间有物质交互。这就说明前提是首先体内已经有恶性肿瘤。而且肿瘤标志物，特异性比较低。比如，有很多晚期癌症患者，肿瘤标志物都正常。有几种癌的肿瘤标志物特异性比较明显。比如肝癌、前列腺。其他的都仅供参考。癌症的发展，从癌前病变到重度往往需要8-10年的时间。新的创新是，如果在肿瘤未形成之前，我们就能发现。发现微小的病灶，开始治疗，是最理想的情况。北京医院、中国肿瘤医院与德国癌症研究中心的科研创新项目（科研已经结束了），关于恶性肿瘤早期监测。这个检查也是抽血。通过其他的方式把肿瘤没有形成之前的数据获取到。它的原理是，通过全身的免疫细胞：巨噬细胞，主动的发现癌组织。在巨噬细胞“啃“病灶的时候，会留下两个东西：Apo10: 评估一个人身体内部异常细胞增生水平的。如果一个女性有甲状腺结节、有胆囊息肉、宫颈息肉，它的Apo10的值一定是高的TKTL1: 那么Apo10高的值（比如息肉）是对应的良性还是恶性呢？如果TKTL1的值大于130， 说明身体里有可见的癌组织。（这里指的不是癌细胞，我们每个人身体里面都有几百上千癌细胞，平时被我们身体的免疫系统所控制）这个检查方式，可以比影像早发现3-4年。发现如果癌前病变，是可以通过药物治疗的。检查的适用人群：35周岁的健康人群，可以做。明确有结节、增生等，但不能明确性质的。肿瘤术后病人康复评估（是不是有漏掉的病灶、是不是切得干净）实体瘤怎么查？这个是协和医院的一个科研，叫全身DWI水弥散核磁共振肿瘤筛查。首先先说一下Pat CT。Pat CT是对于已知肿瘤病人，评估他是否是原位发生，或者有没有扩散转移的一个检查。它的原理是先打入一个多糖类型的带有核放射元素的药物。为什么要多糖？因为肿瘤很喜欢糖，它的糖的代谢是正常细胞的3-8倍。肿瘤细胞有个特征就是”不死“而且不断繁殖。比如我们正常的肠胃细胞，2-3天胃粘膜的细胞都更新一遍了。肿瘤细胞不参与这种”更新“，并且无序生长。我们人体充满了水分。水分子在正常细胞和肿瘤细胞的代谢紊乱不同。所以这个检查，其实很像扫雷，看身体内哪里有水分子的杂乱无章的代谢。通过这个，来看身体哪里有可以的肿瘤目标。所以，它跟它跟Pat CT的区别：不需要打药、也没有辐射，去发现体内哪里有实体瘤。举个例子，30%以下的血管狭窄，在医院一般都是说“回去观察，管住嘴，迈开腿。定期观察”。因为咱们国家的人口太多了，病人太多了，医院的资源有限，只允许留给更加严重的病人。医生无法做到给全国的病人做健康管理、主动干预病人未来的疾病风险，这是不现实的。所以我们要有主动早期筛查的意识。我们要根据自己的年龄、身体情况定期主动做【深度检查】，做传统里体检项目里面没有的检查。最后聊一聊开头提到的，这个团队是给哈佛医院做影响数据挖掘分析：这些是CT原始图像，其实就是“切羊肉片”原理，最薄能切刀0.625毫米，然后根据截面来判断分析有没有问题。每年每天把这样的片子拍完传过来，这个团队做精细测算，比如病灶多大、血管关系是什么样、测算冠脉狭窄率（精确到0.1%）、斑块的成分（脂肪、纤维化、钙化等等）分析等等，干了8年这种分析。}