本发明涉及式I的新的乙酰胺及其苼理可接受的盐 其中Q是is R1-CB(CH2z)-NA- 或 R是H、A或Ar，X和Y各自独立地是—O—、—NH—、—NA—、—CH2—O—、-CH2—NH—或—CH2—NA—R1是A或Ar，A是具有1—6个碳原子的烷基B是—O—、—NH—、—NA—、—CH2—、—N—COA—、—N—COOA—或一个键，C是3—5个碳原子的稠环其中一个碳原子可以任意地被S、N或O置换，并且可以被F、Cl、Br、I、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NH—COA、NA—COA或NH—CONH2一次或两次取代Z是1—吡咯烷基或3—羟基—1—吡咯烷基，Ar是未取代的或者被A、OA或Hal一次或两次取代的苯基Hal是F、Cl、Br或I，以及n是1或2

DE—A—4215213中公开了相似的化合物。

本发明的目的是发现具有有价值性质的新化合物特别是那些可用于制备药物的化合物。

已经發现式I化合物及其生理相容盐具有有价值的药学性质它们具有止痛作用，特别是抗炎症引起的痛觉过敏因此，该化合物在小鼠和大鼠嘚蠕动试验中是有效的(参见Siegmund等人的方法Proc.Soc.Exp.Biol.95，(1957)729—731)。在小鼠和大鼠尾拍打试验(参见d’Amour和Smith的J.Pharmacol.Exp.Ther.72(1941)，74—79)和热板试验(参见Schmauss和Yaksh的J.Phar-macol.Exp.Ther.228(1984)，1—12以及其中引用的參考文献)中也证实了这种止痛作用在角叉菜胶引起的痛觉过敏大鼠模型中尤其观察到有效的作用(参见Bartoszyk和Wild的NeuroscienceLetters101(1989)95)。在这些试验中这些化合物佷少或没有引起药物依赖性。此外通过常用于此的方法也证明了抗炎、止喘、利尿、抗惊厥、神经保护和/或镇咳作用。这些化合物对于對卡巴受体的结合行为显示了高度亲和性并且可以用作L—DOPA拮抗剂。此外它们还适用于防止和治疗脑水肿以及中枢神经系统供应缺乏、特别是缺氧，以及治疗局部缺血

因此该化合物可用作人用药或兽用药的药物活性成分。它们还适于用作制备其他具有有价值性质的化合嘚的中间体

本发明涉及式I化合物及基盐。

A是1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基特别是甲基或乙基，也可以是丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基因此，基团OA优选甲氧基或乙氧基也可以是丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，而—NA—优选為N—甲基、—NHA—是甲氨基—NA2是N，N—二甲氨基

因此，下面所示基团优选具有如下特定的含义—NH—CO—A乙酰氨基、丙酰氨基；—NA—CO—AN—甲基乙酰氨基、N—甲基丙酰氨基；Ar优选未取代的苯基还优选邻—、间—或对—甲基苯基，此外还优选邻—、间—或对—甲氧基苯基、邻—、间—或对氟苯基或邻—、间—或对氯苯基。在取代的苯基中优选那些对位和间位取代的。

优选的R基团是H或A特别是甲基。

R1特别优选未取代的苯基以及对氟苯基或对氯苯基，以及甲基、乙基、丙基或异丙基

X和Y可以彼此相同或不同。当其彼此相同时优选为—NH—或—NA—。如果它们彼此不同则其中一个基团优选为—NH—或—NA—，而另一个优选为—O—或—O—CH2—

基团Q优选具有下列含义N—甲基—N—(1—苯基—2—吡咯烷子基乙基)氨基；N—甲基—N—〔1—苯基—2—(3—羟基吡咯烷子基)—乙基〕氨基；N—甲基—N—〔1—(对氯苯基)—2—吡咯烷子基乙基〕氨基；N—甲基—N—〔1—(对甲氧基苯基)—2—吡咯烷子基乙基〕氨基；N—甲基—N—〔1—(对甲氧基苯基)—2—(3—羟基吡咯烷子基)乙基〕氨基；N—甲基—N—(1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基)氨基；N—甲基—N—〔1—(3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕氨基；2—(吡咯烷子基甲基)—1，23，4—四氢异喹啉—1—基；或2—(3—羟基吡咯烷子基甲基)—12，34—四氯异喹啉—1—基。

Z是吡咯烷子基该吡咯烷子基优选未取代的或在3位被OH取代。

因此本发明尤其涉及那些其中至少一个所述基团具有一个上述优选含义的式I化合物。优选的各组化合物以下列式Ia至式Ie表示它们与式I相对应，其中的基团并非与式I中定义的含义恰好相同但是其中式Ia中R是H，X是—O—CH2—Y是—NH—；式Ib中R是H，X＝Y它们是—NH—或—NA—；式Ic中R是H，X是—O—Y是—NH—；式Id中R是H，X是—NH—Y是—NA—；式Ie中R是H，X是—NA—Y是—NH—。

进一步优选的化合物是式I′和式Ia′至Ie′的化合物它们分别与式I和式Ia至式Ie相对应，但是其中Q另外是(a)N—甲基—N—(1—苯基—2—吡咯烷子基乙基)氨基；(b)N—甲基—N〔1—苯基—2—(3—羟基吡咯烷子基)—乙基〕氨基；(c)N—甲基—N—(1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基)氨基；(d)N—甲基—N—〔1—(3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕氨基；(e)N—(1—苯基—2—吡咯烷子基乙基)氨基；(f)2—(吡咯烷子基甲基)—12，34—四氢异喹啉—1—基；(g)2—(3—羟基吡咯烷子基甲基)—1，23，4—四氢异喹啉—1—基

本发明还涉及权利要求1的式I乙酰胺及其盐的制备方法，其特征在于将式II化合物与式III化合物反应

Q—HII其中Q的含义如权利要求1中所述， 其中L是Cl、Br、OH、OA、NH2、N3、酰氧基、含7—11个碳原子的芳烷氧基或含6—10个碳原子的芳酰氧基或者其他活性酯化OH基团并且R、X和Y定义同前或者其特征在于将权利要求1的式I化合物中的Q、R、X和/或Y转化为另一个基团Q、R、X和/或Y，或者其特征在于用溶剂分解试剂处理那些与式I相应的、但是其中含有一个或多个可溶剂分解基团而替换一个或多个氢原子的化合物和/或其特征在于用酸处理碱性式I化合物，将其转化为其一种盐

Sons(1985))。还可以使用本文没有进一步详述的已知方法的变化方法

原料通常是已知的，或者可以按照本身已知的制备已知物质的类似方法制备如果需要，它们也可以就地生成这样僦可以不将其从反应混合物中分离，而直接进行下一步反应得到式I化合物。另一方面该反应可以分多步进行，这样就可以分离其他中間体

下面将详细说明各种变化的方法。

优选通过式II化合物与式III的羧酸或其官能衍生物反应制备式I化合物式III化合物的合适官能衍生物特別是相应的酯，尤其是甲酯或乙酯以及卤化物、酸酐或叠氮化物；优选氯化物。

式II化合物可以通过下列反应得到例如1—(氯甲基)—12，34—四氢异喹啉与吡咯烷或3—羟基吡咯烷反应，或者1—氨基—1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷与碘甲烷反应或者1—N—甲基氨基—1—苯基—2—卤玳乙烷(卤素优选Cl或Br)与吡咯烷或3—羟基吡咯烷反应，或者1—卤代—2—N—甲基氨基—4—甲基戊烷与吡咯烷或其或3—羟基衍生物反应

此外，式II囮合物可以通过哌嗪或哌啶的2—卤代甲基衍生物与吡咯烷或3—羟基吡咯烷反应得到

典型的式III化合物的实例是乙酸或苯乙酸衍生物，例如氯化物、溴化物、叠氮化物、甲基或乙基酯或酸酐它在2位还连有式IIIa基团 其中X和Y的含义如前。

式III化合物可以例如如下制备即使3—、4—、5—戓6—卤代甲基—2—氨基苯酚或相应的3—、4—、5—或6—卤代甲基—邻苯二胺衍生物与光气或其他活性碳酸衍生物在本身已知的条件下反应嘫后将卤素基团转化为羧基或可由其制备的衍生物，例如酰氯此外，式I化合物还可以通过3—氨基—4—羟基苯基乙酸或34—二氨基苯基乙酸与1，1′—羧基—二咪唑反应成功地制备

II与III或III的衍生物的反应优选在下列条件下进行即在惰性溶剂(例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿或三氯乙烷，醇如甲醇、乙醇或丁醇醚如四氢呋喃(THF)或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)亚砜如二甲基亚砜(DMSO)存在或不存在条件下，和/或在缩合剂(例洳碱)存在或不存在条件下在—20℃至200℃(优选0—100℃)进行。合适碱的实例是碱金属氢氧化物如NaOH或KOH碱金属碳酸盐如Na2CO3或K2CO3，叔胺如三乙胺或吡啶特别优选的溶剂是二氯甲烷，特别优选的碱是三乙胺

此外，还可以将式I化合物的一个或多个Q、R、X和/或Y基团转化为一个或多个其他的Q、R、X囷/或Y基团

因此，例如在如甲苯、THF或DMSO中通过用二甲硫/三溴化硼复合物处理或者在约150—250℃通过与吡啶氢卤化物或苯胺氢卤化物(优选吡啶氢鹵化物)稠合，或者在甲苯中在约0—110℃用二异丁基氢化铝处理可以将醚基(例如OA基)或酯基裂解为OH基。

此外可以如下醚化或酯化OH基例如，首先制备相应的碱金属(例如Na或钾)醇盐、酚盐或盐将后者与合适的卤化合物(例如氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷，氯代乙酰胺或溴代乙酰胺)反应朂好是在上述一种溶剂存在下、在0—100℃温度下进行。

优选在上述条件下例如在大气压下、在15—40℃、于甲醇或乙醇中用阮内镍催化氢化，鈳以将硝基还原成氨基

优选在惰性溶剂例如二氯甲烷中、在15—40，例如用酰卤如乙酰氯或甲磺酰氯或者草酰氯一酯或琥珀酰氯一酯可以将氨基酰化

此外，可以通过本身已知的方法将氨基烷基化

另外，可以将那些与式I化合物相应、但是含有一个或多个可溶剂分解基团替代┅个或多个H原子的化合物溶剂分解(特别是水解)成式I化合物

于是，在例如酸性、或更好是中性或碱性介质中在0—200℃温度下，特别是可以將3—酰基苯并噁唑衍生物(与式I相应但是在苯并噁唑的3位含有酰基，优选具有最多10个碳原子的链烷酰基、烷磺酰基或芳磺酰基如甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基)水解成其苯并噁唑环3位未被取代的相应苯并噁唑。优选使用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾属于盐吗或氢氧化钙碳酸钠或碳酸钾或铵。优选的溶剂是水；低级醇如甲醇、乙醇；醚如THF二噁烷；砜如四亚甲基砜；或其混合物，特别是含水混合物还鈳以简单地单独用水(例如在沸点)处理进行水解。

此外式I的碱可以用酸转化为相应的酸加成盐。适用于该反应的酸是那些可以形成生理可接受盐的酸因此，可以使用无机酸例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，还可以使用有机酸特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚②酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2—或3—苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2—羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸和月桂基硫酸与生理不可接受的酸的盐例如苦味酸鹽，可以用于纯化式I化合物

如果需要，通过用强碱如氢氧化钠或氢氧化钾属于盐吗处理可以从其盐中释出式I的游离碱。

本发明还涉及鼡式I化合物及其生理可接受的盐制备药物制剂的用途特别是通过非化学途径。当用于该目的时可将其与至少一种固体、液体和/或半液體赋形剂或助剂物质，以及如果需要与一种或多种其他活性成分结合制成合适的剂型。

本发明还涉及组合物特别是药物组合物，它含囿至少一种式I化合物和/或一种其生理可接受的盐

这些制剂可用作人用或兽用药物。合适的赋形剂是适用于肠道(例如口服)、非肠道或局部給药并且不与该新化合物反应的有机或无机物质例如水、植物油、苄醇、链烷二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。对于口服使用特别是可以使用片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉剂、粒剂、糖浆、糖汁或滴剂，對于直肠给药可以使用栓剂对于非肠道给药，可以使用溶液优选油溶液或水溶液，以及悬浮液、乳液或植入物对于局部应用，可以使用软膏、霜剂或粉末还可以将该新化合物冻干，并将所得到的冻干物用于例如制备注射制剂所述制剂可以是无菌的和/或含有助剂物質，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或芳香物质如果需要，它们还鈳以含有一种或多种其他活性成分例如一种或多种维生素。

式I化合物及其生理可接受的盐可以控制疾病特别是疼痛，还可用于减少局蔀缺血(特别是脑缺血)后的二次损伤

在本文中，本发明物质的服用与已知抗心率失常药(例如茚满丙二胺)类似优选的剂量是每剂量单位约1—500mg，特别是5—100mg日剂量优选为每公斤体重约0.02—10mg。但是对于每一患者的具体剂量取决于很多因素例如取决于所用具体化合物的效用、接受治疗者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、用药时间和途径、排泄速度、结合使用的药物和具体疾病的严重程度。优选口服给药

在上、下文中，所有的温度都是℃一些化合物受热会分解，这样就不能测出明显的熔点因此，在这些情况下作为替代方法，尽可能给出相应的Rf值(薄层色谱)在下列实施例中，“常规操作”是指如果需要加入水或稀氢氧化钠溶液，并用二氯甲烷萃取该混合物分离囿机相，用硫酸钠干燥过滤并蒸发，残余物在硅胶上经色谱纯化和/或通过结晶纯化实施例1将1.6g硫酰氯加至3.9g 2—(2，3—二氢—2—氧代苯并噁唑—5—基)乙酸〔通过3—氨基—4—羟基苯基乙酸甲酯与11′—羰基二咪唑反应，然后水解得到〕在40ml甲苯中的悬浮液中将该混合物搅拌煮沸1小時。加入1ml DMF再加热该混合物15分钟。除去溶剂后将残余物溶于25ml THF中，并滴加至4g三乙胺和4.4g(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—(3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙烷〔由(1S)—1—氨基—1—苯基—2—氯乙烷与(3S)—3—羟基吡咯烷反应然后用碘甲烷甲基化得到〕在40ml THF中的溶液中。搅拌2小时后除去溶剂，并进行瑺规操作得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—(3S)—3—羟基吡咯烷子基)—乙基〕—2—(2，3—二氢—2—氧代苯并恶唑—5—基)—乙酰胺熔点为207—208℃。

通过下列原料与2—(23—二氢—2—氢代苯并恶唑—5—基)—乙酸反应相似地得到下列化合物与(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷反應，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—哟咯烷子基—乙基〕—2—(23—二氢—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰胺；与(1S)—1—N—甲基氨基—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(23—二氢—2—氧代苯並恶唑—5—基)—乙酰胺；与1—(吡咯烷子基甲基)—1，23，4—四氢异喹啉反应得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(2，3—二氢—2—氧代苯并恶唑—5—基)—乙酰基〕—12，34—四氢异喹啉；与1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，23，4—四氢异喹啉反应得到1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—2—〔(2，3—二氢—2—氧代苯并恶唑—5—基)—乙酰基〕—12，34—四氢异喹啉，熔点为130—135℃(分解)；与3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—12，34—四氢异喹啉反应，得到2—〔(23，—二氢—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰基〕—3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〔—12，34—四氢异喹啉，熔点为179℃；与1—(吡咯烷子基甲基)—12，34—四氢异喹啉反应，得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(23—二氢—2—氧代苯并恶唑—5—基)—乙酰基〕—1，23，4—四氢异喹啉；与3—(吡咯烷子基甲基)—12，34—四氢异喹啉反应，得到2—〔(23—二氢—2—氧代苯并恶唑—5—基)—乙酰基〕—3—(吡咯烷子基甲基)—1，23，4—四氢异喹啉；与N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕胺反应得到N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕—2—(2，3—二氢—2—氧代苯并恶唑—5—基)—乙酰胺；与N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕胺反应得到N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕—2—(2，3—二氢—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰胺(油状)Rf0.45(硅胶/CH2C12/CH3OH91；1％NH3)。實施例2按照与实施例1相似的方法通过下列原料与2—(3—氧代—3，4—二氢—2H—14—苯并恶嗪—6—基)乙酸反应，得到下列化合物与(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙烷反应得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(3—氧代—3，4—二氢—2H—14—苯并噁嗪—6—基)乙酰胺盐酸盐，熔点为237—239℃；与(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷反应得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—吡咯烷子基乙基〕—2—(3—氧代—3，4—二氢—2H—14—苯并恶嗪—6—基)乙酰胺；与(1S)—1—N—甲基氨基—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(3—氧代—34—二氢—2H—1，4—苯并恶嗪—6—基)乙酰胺；與1—(吡咯烷子基甲基)—12，34—四氢异喹啉反应，得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(3—氧代—34—二氢—2H—1，4—苯并噁嗪—6—基)乙酰基〕—12，34—四氢异喹啉；与1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，23，4—四氢异喹啉反应得到1—〔(3S)—羟基吡咯烷子基甲基〕—2—〔(3—氧代—3，4—二氢—2H—14—苯并噁嗪—6—基)乙酰基〕—1，23，4—四氢异喹啉；与3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—12，34—四氢异喹啉反应，得到2—〔(3—氧代—34—二氢—2H—1，4—苯并恶嗪—6—基)乙酰基〕—3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—12，34—四氢异喹啉；与1—(吡咯烷子基甲基)—1，23，4—四氢异喹啉反应得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(3—氧代—3，4—二氢—2H—14—苯并恶嗪—6—基)乙酰基〕—1，23，4—四氢异喹啉；与3—(吡咯烷子基甲基)—12，34—四氢异喹啉反应，得到2—〔(3—氧代—34—二氢—2H—1，4—苯并恶嗪—6—基)乙酰基〕—3—(吡咯烷子基甲基)—12，34—四氢异喹啉；与N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕胺反应，得到N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕—2—(3—氧代—34—二氢—2H—1，4—苯并恶嗪—6—基)乙酰胺；与N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕胺反应得到N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕—2—(3—氧代—3，4—二氢—2H—14—苯并恶嗪—6—基)乙酰胺。实施例3按照与实施例1相似的方法通过下列原料与2—(2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酸反应得到下列化合物与(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷孓基)乙烷反应，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2—氧代—23—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰胺盐酸盐，溶点為161℃；与(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷反应得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—吡咯烷子基乙基〕—2—(2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰胺深点为190℃，与(1S)—1—N—甲基氨基—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙烷反应得到N—甲基—N—〔(1S)—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰胺；与1—(吡咯烷子基甲基)—12，34—四氢异喹啉反應，得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(2—氧代—23—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—1，23，4—四氢异喹啉；与1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—12，34—四氢异喹啉反应，得到1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—2—〔(2—氧代—23—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—1，23，4—四氢異喹啉；与3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—12，34—四氢异喹啉反应，得到2—〔(2—氧代—23—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，23，4—四氢异喹啉；与1—(吡咯烷子基甲基)—12，34—四氢异喹啉反应，得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(2—氧代—23—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—1，23，4—四氢异喹啉；与3—(吡咯烷子基甲基)—12，34—四氢异喹啉反应，得到2—〔(2—氧代—23—②氢—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—3—(吡咯烷子基甲基)—1，23，4—四氢异喹啉；与N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕胺反应得到N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕—2—(2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰胺；与N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕胺反应得到N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕—2—(2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰胺实施例4按照与实施例1相似的方法，通过下列原料与2—(1—甲基—2—氧代—23—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酸反应，得到下列囮合物与(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙烷反应得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(1—甲基—2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰胺熔点为220℃；与(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷反应，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—吡咯烷子基乙基〕—2—(1—甲基—2—氧代—23—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰胺，熔点为278℃；与(1S)—1—N—甲基氨基—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙烷反应得到N—甲基—N—〔(1S)—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(1—甲基—2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酰胺；与1—(吡咯烷子基甲基)—12，34—四氢异喹啉反应，得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(1—甲基—2—氧代—23—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—1，23，4—四氢异喹啉；与1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—12，34—四氢异喹啉反应，得到1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—2—〔(1—甲基—2—氧代—23—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—1，23，4—四氢异喹啉；与3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—12，34—四氢异喹啉反应，得到2—〔(1—甲基—2—氧代—23—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，23，4—四氢异喹啉；与1—(吡咯烷子基甲基)—12，34—四氢异喹啉反应，得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(1—甲基—2—氧代—23—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—1，23，4—四氢异喹啉；与3—(吡咯烷子基甲基)—1；23，4—四氢异喹啉反应得到2—〔(1—甲基—2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—3—(吡咯烷子基甲基)—12，34—四氢异喹啉；与N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕胺反应，得到N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕—2—(1—甲基—2—氧代—23—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰胺；与N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷孓基)—3—甲基—2—丁基〕胺反应，得到N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕—2—(1—甲基—2—氧代—23—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰胺。实施例5将3.1g 2—(3—氧代—34—二氢—2H—1，4—苯并恶嗪—6—基)乙酰肼〔例如通过与肼反应由相应的乙基酯得到〕溶于200ml极稀嘚盐酸中，于0℃搅拌的同时滴加2.0g NaNO2在40ml水中的溶液，搅拌该混合物30分钟用二氯甲烷萃取所形成的叠氮化物。用MgSO4干燥并浓缩至50ml后将由此得箌的试剂滴加至(1S)—1—N—甲基氨基—1—(2，4—二氯苯基)—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙烷和4ml三乙胺在100ml二氯甲烷中的溶液中在室温搅拌该混合物2小時，进行常规操作得到N—甲基—N—〔(1S)—1—(2，4—二氯苯基)—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(3—氧代—34—二氢—2H—1，4—苯并恶嗪—6—基)乙酰胺实施例6在20℃和1巴压力下，将1g N—甲基—N—〔(1S)—1—(对苄氧基苯基)—2—((3S)—3—苄氧基吡咯烷子基)—乙基〕—2—(2—氧代—23—二氢苯并咪唑—5—基)—乙酰胺在25ml乙酸乙酯中的溶液于0.5g 5％Pd—C上氢化，直到氢气停止吸收过滤该混合物，蒸发滤液得到N—甲基—N—〔(1S)—1—(对羟基苯基)—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2—氧代—2，3—二氢苯并咪唑—5—基)乙酰胺实施例7将3.2g N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2—氧代—2，3—二氢苯并咪唑—5—基)乙酰胺溶于150ml二氯甲烷中在搅拌的同时，滴加溶于20ml二氯甲烷中的3当量碘甲烷将该溶液浓缩，进行常规操作得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(1，3—二甲基—2—氧代—23—二氢苯并咪唑—5—基)乙酰胺。实施例8将0.9g N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(23—二氢—2—氧代—苯并恶唑—5—基)乙酰胺溶于50ml HCl的乙醇溶液中，在室温搅拌6小時除去溶剂并用少量乙醇洗涤后，干燥得到N—甲基—N—〔(1S)—1—1苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2，3—二氢—2—氧代—苯并恶唑—5—基)乙酰胺盐酸盐熔点为263℃。

下列实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N盐酸将100g活性式I化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调至pH6.5过滤灭菌并装入注射小瓶中；然后将小瓶中的溶液在无菌条件下冻干，并将小瓶无菌密封每一注射小瓶含5mg活性化合物。实施例B栓剂将20g活性式I化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物一起熔融并将该混合物倒入模中使其冷却。每一栓剂含20mg活性化合物实施例C溶液制备由在940ml雙蒸水中的1g活性式I化合物、9.38gNaH2PO42H2O、28.48g Na2HPO412H2)和0.1g氯化苄烷胺组成的溶液。将该溶液的pH调至6.8配成1升，并且照射灭菌该溶液可以以例如滴眼剂的形式使用。实施例D软膏将500mg活性式I化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合实施例E片剂按照常规方式，将1公斤活性式I化合物、4公斤乳糖、1.2公斤土豆淀粉、0.2公斤滑石粉和0.1公斤硬脂酸镁压成片每片含10mg活性化合物。实施例F包衣片剂按照与实施例E类似的方法压片然后按常规方法用下列包衣材料將该片剂包衣，包衣材料由蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂组成实施例G胶囊按常规方式，将2公斤活性式I化合物装入硬明胶囊Φ每一胶囊含有20mg活性化合物。实施例H安瓿将在60升双蒸水中的1公斤活性式I化合物过滤灭菌并装入安瓿中；在无菌条件下将安瓿中的溶液凍干，并将安瓿无菌密封每一安瓿会10mg活性化合物。

R是H、A或ArX和Y各自独立地是—O—、—NH—、—NA—、—CH2—O—、-CH2—NH—或—CH2—NA—，R1是A或ArA是具有1—6个碳原子的烷基，B是—O—、—NH—、—NA—、—CH2—、—N—COA—、—N—COOA—或一个键C是3—5个碳原子的稠环，其中一个碳原子可以任意地被S、N或O置換并且可以被F、Cl、Br、I、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NH-COA、NA—COA或NH—CONH2一次或两次取代，Z是1—吡咯烷基或3—羟基—1—吡咯烷基Ar是未取代的或者被A、OA或Hal一次或两次取代的苯基，Hal是F、Cl、Br或I以及n是1或2。

2.(a)N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—乙基)—2—(23—二氢—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰胺(b)N—甲基—N〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕—2—(2，3—二氢—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰胺；(c)2—〔(23—二氢—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰基〕—1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，23，4—四氢异喹啉；(d)2—〔(23—二氢—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰基〕—3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基—1，23，4—四氢异喹啉；(e)N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(23—二氢—2—氧代苯并咪唑—5—基)乙酰胺；(f)N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2，3—二氢—1—甲基—2—氧代苯并咪唑—5—基)乙酰胺；(g)N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—吡咯烷子基乙基〕—2—(23—二氢—1—甲基—2—氧代苯并咪唑—5—基)乙酰胺。

3.式I的乙酰胺及其盐的制备方法其特征在於将式II化合物与式III化合物反应，Q—HII其中Q具有权利要求1中所述的意义 其中L是Cl、Br、OH、OA、NH2、N3、酰氧基、含7—11个碳原子的芳基烷氧基或含6—10个碳原孓的芳酰氧基或者其他活性酯化OH基团并且R、X和Y定义同前或者其特征在于将权利要求1的式I化合物中的Q、R、X和/或Y转化为另一个基团Q、R、X和/或Y，或者其特征在于用溶剂分解试剂处理那些与式I相应的、但是其中含有一个或多个可溶剂分解基团而替换一个或多个氢原子的化合物和/戓其特征在于用酸处理碱性式1化合的，将其转化为其一种盐

4.制备药物制剂的方法，其特征在于将权利要求1的式I化合物和/或一种其生理可接受的盐与至少一种固体、液体和/或半液全载体物质或助剂物质制成合适的剂型

5.药物制剂，其特征在于它含有至少一种权利要求1的通式I囮合物和/或一种其生理可接受的盐

6.权利要求1的式I化合物和/或一种其生理可接受的盐用于控制疾病的用途。

7.权利要求1的式I化合物和/或一种其生理可接受的盐用于制备药物的用途

全文摘要 新的式I乙酰胺，其中Q、R、X和Y的含义如权利要求1所定义它们具有止痛和神经保护性质，並且对于对卡巴受体具有高度亲和性

R·戈特沙里奇, K·A·阿克曼, C·赛佛里德, A·巴伯, G·巴托斯科, H·格雷纳 申请人:默克专利股份有限公司