默克雪兰诺加入抗PD-1药物开发行列
作者：fyc5078
近日，默克雪兰诺宣布加入开发抗PD-L1/PD-1抗体药物的行列，该公司已为其药物启动了一项用于侵袭性皮肤癌的2期临床试验。该公司候选药物MSB0010718C的中期试验是在转移性梅克尔细胞癌(MCC)受试者中进行，MCC是一种目前几乎没有有效治疗选择的癌症。默克雪兰诺正计划招募大约84名之前已至少接受过一个疗程化疗的患者。 &MCC是一种罕见的、致命性的疾病，其在全球的发病率似乎正在上升。&默克雪兰诺还在一项1期试验中测试这款药物，试验涉及了许多其它实体肿瘤类型，试验计划招募590名患者，试验目的是为这款药物确定其它可能的适应症。该公司于年初的美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上报道了来自一项研究的最初27名难治性癌症患者的数据。 &PD-L1的过度表达在黑色素瘤及非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、胃食道癌、膀胱癌、头颈癌，以及多形性成胶质细胞瘤和某些类型的造血恶性肿瘤中也有看到。据默克雪兰诺称，MSB0010718C可阻止PD-L1与其受体PD-1的相互作用，有可能会恢复有效的抗肿瘤免疫响应。与PD-L1/PD-1通路相互作用药物潜在靶点的多样性意味着在选择MCC时可以寻求多种适应症，目前默克雪兰诺已避开了默沙东Pembrolizumab与百时美施贵宝Nivolumab在黑色素瘤及NSCLC中的竞争。罗氏的抗PDL1药物MPDL-3280A(RG7446)还被开发用于NSCLC（3期试验）及膀胱癌（2期试验），而阿斯利康及诺华正在许多癌症适应症中开发更早期的的候选药物。&事实上，据市场研究公司Decision Resources称，这一类药物被预测会成为癌症免疫治疗药物市场爆发的一个驱动力，该公司预测这类药物仅在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国及日本的销售额将会从2012年的11亿美元膨胀到2022年的大约90亿美元。&然而，除了PD-L1/PD-1类药物之外，其它公司也在以MCC作为目标，包括葛兰素史克，该公司正在一项2期试验中测试其帕唑帕尼用于转移性MCC，这项研究正由英国癌症研究中心实施。与此同时，OncoSec Medical有一款基于白介素-12的瘤内免疫治疗药物正在2期试验中测试用于MCC，而Immune Design启动了其G100的临床试验，这款药物是用于MCC的另一款免疫治疗药物。
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关注丁香园微信号PD-1-VEGF多靶向Fc融合蛋白PVP的表达、纯化及初步功能研究--《浙江理工大学》2013年硕士论文
PD-1-VEGF多靶向Fc融合蛋白PVP的表达、纯化及初步功能研究
【摘要】：单克隆抗体靶标明确，临床应用安全性好、疗效明显，目前共有10个肿瘤单克隆抗体经美国FDA批准上市销售，已成为多种类型恶性肿瘤治疗的一线药物。然而，肿瘤是由异质性细胞群体组成，单一靶点的治疗只针对一部分肿瘤细胞发挥疗效，而其它肿瘤细胞则可能逃脱治疗，成为肿瘤复发的根源。因而，研制多靶点的类抗体蛋白药物已成为肿瘤治疗领域的一大热点。
程序性死亡分子1（programmed death-1receptor，PD-1）是B7-CD28家族中的一员，它与其配体PD-L1和PD-L2结合的通路在T细胞应答中起了抑制作用。近日，莫菲特癌症中心研究发现，20%~25%包括非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤或肾细胞癌患者在使用PD-1单克隆抗体时完全有反应或是出现部分反应。目前，关于抗PD-1单抗的免疫学和分子学临床2期试验正在进行中，抗PD-1抗体治疗NSCLC，黑素瘤，以及肾细胞癌的临床3期试验已提上日程。因此，PD-1已经成为治疗癌症的重要靶点。
血管生成因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）是一种促血管生成因子。作为世界首个抗VEGF的抗体，阿瓦斯汀彻底改变了人类抗癌的传统模式，也是目前为止惟一被证实能够在多个癌症治疗领域显著延长患者总体生存期和无进展生存期的抗肿瘤血管生成药物，是2011年癌症药物的销量亚军。因此，以VEGF及其受体VEGFR为靶点治疗癌症是药物研究的热点。
在本课题中，我们制备的融合蛋白PVP是一种双靶向的抗体，能同时靶向PD-1和VEGF。与传统的靶向药物靶向肿瘤细胞不同的是，PVP靶向的是T细胞，通过抑制T细胞失活，增强T细胞的杀肿瘤作用，并且能够在肿瘤微环境中靶向VEGF，使PVP的抗肿瘤疗效进一步提高。
我们将PD-L2的胞外区与FLT1的第2结构域（FLT-1D2）通过连接片段相连接，构成基因PD-L2-Flt1D2，然后与IgG4的Fc段融合，得到我们所需的基因PD-L2-Flt1D2-Fc，该基因表达的蛋白具有靶向PD-1和VEGF的功能.然后我们使用5型腺病毒携带目的基因PD-L2-Flt1D2-Fc（PFF）基因，构建重组腺病毒Ad5-PFF。用重组腺病毒在体外感染293细胞，使其表达我们所需的融合蛋白（将该融合蛋白命名为PD-1-VEGF多靶向Fc融合蛋白，PVP）。收集重组腺病毒感染后的293细胞上清，用亲和层析的方法纯化出融合蛋白PVP，用western方法对蛋白进行定性，用生物分子相互作用分析仪对融合蛋白与靶向蛋白PD-1和VEGF的亲和力进行定量研究。研究结果显示我们制备的融合蛋白PVP与PD-1和VEGF均有较好的亲和力，并且能与活化T细胞表面的PD-1相结合。本课题的研究为PVP的体内抗肿瘤作用的研究奠定了基础。
【关键词】：
【学位授予单位】：浙江理工大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2013【分类号】：R73-362【目录】：
摘要6-8Abstract8-9缩略词表9-13第一章 绪论13-23 1.1 多靶向抗体类药物13 1.2 PD-L213-19
1.2.1 PD-L2 的表达模式13-15
1.2.2 PD-L2 表达的调节15
1.2.3 PD-L2/ PD-1 的相互作用15-16
1.2.4 PD-L2 的生理功能16-17
1.2.5 PD-L2 与癌症17-19 1.3 VEGF19-21
1.3.1 VEGF 在肿瘤血管发生与发展中的作用19-20
1.3.2 VEGF 受体20-21
1.3.3 Flt-1 和 KDR 与 VEGF 的相互作用21
1.3.4 VEGF 与 Flt-1 和 KDR 结合介导的生物效应21 1.4 本课题的设计思路和研究目的21-23
1.4.1 本课题的设计思路21-22
1.4.2 本课题的研究目的22-23第二章 携带融合基因 PD-L2-Flt1D2 -Fc 的腺病毒 Ad5-PFF 的构建23-45 2.1 前言23-24 2.2 实验器材24-28
2.2.1 主要实验材料24-25
2.2.2 主要仪器25
2.2.3 主要试剂25-26
2.2.4 主要试剂的配制方法26-27
2.2.5 所需引物27
2.2.6 基因片段 PD-L2-Flt1D2 的合成27-28 2.3 实验方法28-37
2.3.1 载体 pDC659-PFF 的构建28-33
2.3.2 病毒重组、扩增和纯化33-37 2.4 实验结果37-43
2.4.1 载体 pDC659-PFF 的构建37-39
2.4.2 质粒 pDC659-PFF 的鉴定39-41
2.4.3 腺病毒 Ad5-PFF 的 PCR 鉴定41-43 2.5 讨论与小结43-45第三章 融合蛋白 PVP 的表达、纯化及初步功能研究45-61 3.1 前言45 3.2 实验器材45-48
3.2.1 主要实验材料45
3.2.2 主要实验仪器45-46
3.2.3 实验试剂46
3.2.4 主要试剂配置方法46-48 3.3 实验方法48-53
3.3.1 融合蛋白 PVP 的表达48-50
3.3.2 融合蛋白 PVP 的大量制备50
3.3.3 融合蛋白 PVP 的提取50-51
3.3.4 纯化后的融合蛋白 PVP 的浓度检测及初步功能研究51-53 3.4 结果53-60
3.4.1 重组 5 型腺病毒感染 293 细胞的预实验53
3.4.2 双抗体夹心 ELISA 实验53-54
3.4.3 Western Blotting 实验54-55
3.4.4 BCA 法测纯化后的融合蛋白量55
3.4.5 Octet Red 96 生物分子相互作用分析仪测定融合蛋白 PVP 的亲和力常数55-57
3.4.6 流式检测活化的 T 细胞与融合蛋白 PVP 的结合57-60 3.5 讨论与小结60-61第四章 结论61-62 4.1 结论61-62参考文献62-68致谢68
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京公网安备74号论文关键词：建筑工程　施工技术　混凝土　低碳建筑
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作者：fyc5078
研究人员称，两项研究显示，使用免疫治疗试验药物可以改善转移性黑色素瘤患者的生存期和响应。 在一项研究中，以程序性死亡因子(PD-1)通路为靶点的药物Pembrolizumab (MK-3475)进行一年治疗后可以产生69%的生存率，加州大学洛杉矶分校洛杉矶Jonsson综合癌症中心教授Ribas这样表示。 在近日召开的ASCO年会上，耶鲁大学癌症中心的药学教授Sznol证实，PD-1抑制剂试验药物Nivolumab与另一款靶向制剂伊匹单抗的合并用药在对晚期黑色素瘤患者进行1年治疗后可以产生85%的生存率，治疗2年后可以产生79%的生存率。 Ribas称，使用Pembrolizumab进行两年多治疗后，其效果是足够好的，目前总生存期数据尚未得到。在72%的患者中观察到肿瘤缩小，在88%获得客观缓解的患者中，获得的缓解是持久和持续的。 总之，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST），客观缓解率达34%。这包括之前未使用伊匹单抗治疗患者40%的客观缓解率，之前未经任何方案治疗患者44%的客观缓解率，及之前经伊匹单抗治疗患者28%的客观缓解率。 &这可能是在肿瘤领域进行的最大规模1期试验。我很兴奋地看到Pembrolizumab对之前未经治疗及有过多种治疗方案(包括伊匹单抗)的患者是有效的，& Ribas说。&这是早期数据，但这些数据告诉我们，我们正在产生真正重要的结果。& 这项研究招募了221名之前经伊匹单抗治疗的患者和190名之前未接受过伊匹单抗治疗的患者。所有患者均患有晚期黑色素瘤，并且肿瘤已扩散至皮肤、肺或其它主要器官。作为单一药物，对其三种不同给药剂量进行了检测。 在他的研究中，Ribas表示，全部7种不同Pembrolizumab给药剂量方案及不同亚组的晚期黑色素瘤患者均获得缓解，包括之前经伊匹单抗治疗过的患者。 总体来说，8%的患者经历了严重的治疗相关副作用，但只有4%的患者因治疗相关副作用停止治疗。平均随访期为12个月，Ribas如此说。 &我认为这款药物是今天可供使用的最好的新型抗肿瘤药物，& 哈佛医学院/马萨诸塞州综合医院医学指导、医学博士Sullivan说。他还表示，&Pembrolizumab目前可通过一个扩展获取计划获得。我们正接到想使用这款药物进行治疗患者的电话。我们打算治疗这些患者。& &这项大规模的1期临床试验证实了抗PD-1治疗药物持续的好消息。我们正看到Pembrolizumab在多数患者身上产生持久的临床响应，以及令人印象深刻的拥有低毒性的总生存期，& 加州洛杉矶比佛利山庄皮肤癌研究所癌症中心临床研究主任、新闻发布会主持人Steven O'Day医学博士如此说。 &重要的是，不管之前有没有使用伊匹单抗治疗过，它均有效。在转移性黑色素瘤领域，抗PD-1药物作为单一制剂是伊匹单抗初步成功基础上的一项重大突破和改进。& 在合并用药研究中，耶鲁大学的Sznol在新闻发布会上报告称，53名晚期转移性黑色素瘤患者中有9名患者被证实获得完全缓解，比例达到17%。&22名患者(42%)被观察到其肿瘤缩小达到80%或更大比例，&他如此说。他指出，18名患者的客观缓解仍在持续。平均持续缓解时间目前尚未得到结果，Sznol说。 94名患者（包括一项扩展研究的41名患者）中有58名患者出现3-4级的药物相关不良事件，但大多数不良事件是在实验室检测中发现。研究中一位患者死亡，由治疗相关的结肠炎导致致命的多器官衰竭，他如此报道说。 &就在几年前，确诊患有晚期黑色素瘤患者的平均生存期不过一年或更少时间，只有20%至25%的患者能活过两年，所以我们在试验中看到的平均超过3年的生存期是真正的意义非凡。即使在最新靶点及免疫治疗药物时代，任何新的单一治疗药物的平均生存期也只有16至18个月，& Sznol说。&而我们被所看到的两款药物合并用药结果所鼓舞，这项试验的规模较小，所以一项随机的3期试验对于验证我们初步的结果将是非常重要的。& 更新的数据是基于平均22个月的随访，反映了对试验中最初招募患者额外一年的随访。在评论这项研究时，新闻发布会主持人O'Day称，&抗CTLA-4与抗PD1单一治疗药物用于转移性黑色素瘤在最近几年做出了巨大贡献。这项研究在努力进一步改善临床结局上同时结合了两种检查点抑制剂。 &这次对53名以伊匹单抗和Nivolumab治疗患者数据的更新证实了持续的好的结果，与我们通常所看到的相比，有明显临床收益和更长久的生存期。为确定检查点治疗药物合并用药与单一制剂相比的收益及阐述额外的毒性，3期临床试验将是有必要的。&
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关注丁香园微信号PD-L1-PD-1信号通路在肾小管上皮细胞与Jurkat细胞共培养中的作用--《中国现代医学杂志》2010年12期
PD-L1-PD-1信号通路在肾小管上皮细胞与Jurkat细胞共培养中的作用
【摘要】：目的了解12-O-十四酰基咐派醇-13-乙酸酯(TPA)对培养的Jurkat细胞表达PD-1的影响以及阻断PD-L1-PD-1信号通路在人近端肾小管上皮细胞株HK2细胞与Jurkat细胞共培养中的作用。方法 RT-PCR、流式细胞计数法检测Jurkat细胞上PD-1的表达,夹心ELISA法检测Jurkat细胞分泌的IL-2。结果正常培养的Jurkat细胞不表达PD-1 mRNA和蛋白,20nM的TPA刺激Jurkat细胞24h后,可见PD-1 mRNA和蛋白表达升高,与对照组比较差异有显著性(P0.01)。HK2细胞与Jurkat细胞共培养上清中IL-2的含量平均为(540±96)pg/mL,当加入抗人PD-L1抗体后,IL-2的平均含量升高为(760±84)pg/mL(P0.001)。结论 TPA刺激Jurkat细胞表达PD-1升高,HK2细胞上的PD-L1可能通过与Jurkat细胞上的PD-1的结合,负调节Jurkat细胞的活性。
【作者单位】：
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【分类号】：R363【正文快照】：
本组前期的体内实验发现,近端肾小管上皮细胞表达PD-L1(programmed death ligand-1),肾小管-间质浸润的淋巴细胞表达其受体PD-1(pro-grammed death-1),PD-L1-PD-1信号通路参与了Ⅳ型狼疮性肾炎患者肾组织的病变。同时体外实验发现,IFN-γ作为刺激近端肾小管上皮细胞表达T细胞
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