本发明涉及化学医药，特别涉及一种利用双疾病模式动物模型筛选异病同治活性成分的方法。

骨质疏松(osteoporosis，op)是一种系统性骨骼疾病，其特征是骨量降低和骨微结构受损，骨脆性增加导致骨折风险增加。阿尔茨海默症(alzheimer′sdisease，ad)是一种常见的神经系统退行性疾病，其特征是形成老年斑和神经纤维缠结，导致记忆力及其他认知功能丧失。随着人口老龄化趋势加剧，op和ad的患病率逐年升高，带来巨大的社会负担。作为十分常见的老年病，op和ad在临床中常见并发，且越来越多的研究表明两者的发病机制存在一些联系。然而由于其复杂的病因病机，目前仍没有足够有效的疗法能完全预防或终止疾病的发生发展，且常见副作用。

以传统中医药理论为指导，利用中药多成分、多靶点、多通路的特点，发挥传统中药在治疗某些复杂慢性疾病方面的独特优势。2015版药典收载的肉苁蓉或管花肉苁蓉，味甘、咸，性温，归肾、大肠经，补肾阳，益精血，润肠通便，可治疗肾阳不足，精血亏虚，阳痿不孕，腰膝酸软，筋骨无力，临床上广泛用于op和ad的治疗。现代研究也表明，肉苁蓉或管花肉苁蓉提取物或某些成分对骨骼和神经系统有明显的药理活性。但由于成分复杂多样，其活性成分和作用机制尚未被完全阐明。

“异病同治”是指不同的疾病，在其发展过程中由于出现了相同的病机，因而采用同一方法进行治疗。肾藏精、主骨，精生髓、上通于脑，基于“肾-骨-髓-脑”四位一体的中医理论，op和ad具有中医病机的同源性。传统中医学认为，两种疾病的根本病机都是肾精亏虚，精不生髓而致病，提示补肾要药肉苁蓉或管花肉苁蓉能发挥“异病同治”的可能。

网络药理学以系统生物学为理论基础，强调对通路的多途径调节。网络药理学所遵循“多种药物、多种基因、多种疾病”模式，与中医药的整体观念、辨证论治、协同配伍等原则相契合，因此被广泛地应用于中医药领域的各项研究。

斑马鱼、线虫和果蝇等都是目前应用比较广泛的模式生物。其中，斑马鱼基因组与人类高度相似，拥有完整的骨骼系统，其主要神经递质系统的功能与哺乳动物相似，且胚胎体外发育迅速，其模型建立相对快捷方便，已经成为一种研究骨骼和神经系统的新型模式动物。秀丽隐杆线虫繁殖速度快，基因组与人类相似，此外，线虫的免疫调节机制和衰老相关信号通路与哺乳动物相似，目前也作为研究发育生物学和神经生物学研究的理想模型动物被广泛应用。果蝇形体小，易饲养，遗传操作手段成熟，且具有复杂的社会行为，在遗传学、发育生物学、神经生物学、细胞生物学和免疫学等研究中起着重要的作用。

发明目的：本发明目的是提供利用双疾病模式动物模型筛选异病同治活性成分的方法。

技术方案：本发明提供一种利用双疾病模式动物模型筛选异病同治活性成分的方法，包括如下步骤：

(1)以药理学相关参数为指标对化合物进行初步筛选，获得候选化合物；

(2)在线预测候选化合物靶点；

(3)通过计算机软件建立化合物-靶点交互作用分子网络；

(4)从与疾病相关的基因数据库中收集与op、ad相关的所有基因，仅保留同时与op和ad相关的基因作为后续分析靶点，并通过计算机软件建立两种疾病的共同分子网络；

(5)将步骤(3)的分子网络映射到步骤(4)的共同分子网络上，筛选活性化合物-靶点交互网络；

(6)对活性化合物-靶点交互网络进行拓扑学参数分析，筛选出关键化合物；

(7)构建模式动物并进行双效化合物及其组合物的药效和潜在靶点的验证；

(8)结合go生物功能注释和kegg信号通路富集分析，获得活性化合物作用机制；

(9)依据化合物结构分类，构建分类药物-靶点交互网络，获得不同类型化合物作用差异。

进一步地，所述步骤(1)中药理学相关参数分别为括分子量(mw)，辛醇-水分配系数(alogp)，氢供体数(hdon)和氢受体数(hacc)。

进一步地，所述步骤(1)中以类药性(dl)≥/)。同时，收集4个药理学相关参数用于主成分分析(pca)，包括分子量(mw)，辛醇-水分配系数(alogp)，氢供体数(hdon)和氢受体数(hacc)。用simca14.1软件以上述参数分析ct所有成分的化学空间分布。从drugbank(https：//www.drugbank.ca/)中收集fda批准用于治疗ad或op的小分子药物作为参照。

以类药性(dl)≥0.18作为筛选条件，保留符合条件的候选化合物进行后续分析。用chemdrawprofessional16.0软件绘制其化学结构，并对3d结构进行最小能量优化。

1.4蛋白互作网络构建

用string(https：//string-db.org/)建立蛋白质-蛋白质相互作用(ppi)网络，通过cytoscape(3.7.2)进行可视化，并建立活性化合物-靶点交互作用网络，计算节点度等拓扑学参数，用于标示靶点在本网络中的重要程度。依据化合物结构类型，继续建立化合物-靶点分类交互网络。

在本研究中，建立了ct的效应网络，并将其映射到构建的op和ad共同网络上，产生了具有抗op和抗ad双效的活性化合物药物效应网络。本虚拟模型共筛选得到22个活性成分，如表1所示，包括5种苯乙醇苷类(phgs)、3种苯丙烯酰寡糖类、3种环烯醚萜及其苷类、3种木脂素及其苷类、2种类黄酮、1种生物碱、1种三萜、1种甾醇、1种脂肪醇、1脂肪酸。通过网络拓扑学参数计算，苯乙醇苷类、黄酮类、甾醇类、三萜类化合物在此网络中作用最为重要。富集分析结果表明，ct的22种有效成分与16个生物学功能注释、66条通路相关，可能通过参与调节信号转导、内分泌系统、免疫系统、细胞生长和死亡，单独或协同发挥抗op和抗ad的作用，提示22种成分作为药物组合配伍应用的可能性。为了揭示不同类型化合物作用的差异，根据化合物分类分析所构建的ppi网络，发现phgs、黄酮、三萜和甾醇，特别是黄酮，可能在ct发挥抗op和抗ad作用中起重要作用。这4类活性化合物作用于27条通路，可能在调控细胞生长和死亡，调节内分泌系统、免疫系统、信号转导、生长发育等方面存在协同作用。本实施事例构建了一种网络药理学模型，该模型可用于发现中药活性成分(群)、发现具有抗阿尔茨海默症和抗骨质疏松双效、多效药物，并系统地阐释中药潜在的生物功能和作用机制、不同类型成分之间的药效差异。

表1本实施例模型共筛选得到的22个活性成分

实施例2：骨质疏松斑马鱼模型的干预验证

1.1斑马鱼的胚胎收集

斑马鱼雌雄分开饲养于28℃循环水系统中，每天保持14h光照和10h黑暗，喂食丰年虫2次。取3-4对(雌∶雄＝1∶2)6月龄左右的斑马鱼进行交配产卵，收集正常胚胎至斑马鱼胚胎培养液中，置于28℃恒温培养箱中保持相同光照条件培养。

选择受精后3d、状态良好的斑马鱼幼鱼，转移至6孔板中，每孔30条，每组1孔。按照下述随机分组：ctrl对照组、泼尼松龙(pre)模型组、依替膦酸二钠(ed)阳性药组、槲皮素(qu)给药组、染料木黄酮(ge)给药组、β-谷甾醇(bss)给药组、松香酸(aa)给药组。

按照1.2中所述分组将幼鱼给药培养至受精后8d，用0.02％三卡因麻醉后用4％多聚甲醛固定2h，去除固定液后加入新鲜配制的漂白剂(3％h2o2和0.5％koh)，漂白至鱼体透明。移去漂白剂，用50％乙醇脱水10min，然后用0.5％koh配制的0.1％茜素红染液染色过夜。用纯水洗去多余染液，分别置于不同比例的0.5％koh和甘油(3∶1、1∶1、1∶3)中进行透化。最后以俯卧位于体视显微镜下观察茜素红染色的斑马鱼头骨腹面，采用相同的光强度和曝光设置采集图像。image-proplus6.0图像分析软件计算茜素红染色区域的面积和累积光密度。

1.4成骨-破骨生化指标检测

按照1.2中所述分组将幼鱼给药培养至受精后8d，移除药液，用pbs洗涤2次，收集幼鱼至1.5ml离心管中。按照幼鱼：pbs(w/v)＝1∶9的比例加入预冷的pbs，研磨。4℃、3000r/min下离心15min，收集上清液至新离心管中。根据试剂盒说明书，采用酶联免疫吸附法(elisa法)测定斑马鱼碱性磷酸酶(alp)、抗酒石酸酸性磷酸酶(trap)活性。

按照1.4中所述方法收集斑马鱼幼鱼，每组30条，用trizol、氯仿、异丙醇提取各组斑马鱼幼鱼总rna，以测定实施例一中所预测的化合物潜在靶点的mrna表达水平。使用cdna合成试剂盒将总rna逆转录为cdna，逆转录程序为42℃孵育15分钟，85℃加热5秒。使用qpcr试剂盒在实时荧光定量pcr系统中进行qpcr实验。以β-actin为内参基因，使用2^-δδct法计算mrna相对表达水平。

在茜素红染色实验中，与ctrl组相比，pre模型组斑马鱼的头骨矿化面积和矿化密度明显减少(p＜0.001)，提示模型构建成功；与pre组比，ed组、不同给药组的斑马鱼其头部骨骼发育情况趋向ctrl组，其矿化面积和矿化密度有不同程度的上调，部分表现出比较显著的增加(p＜0.05，p＜0.01，p＜0.001)。成骨-破骨生化指标检测结果也显示，与ctrl组相比，模型组alp活性显著下降，trap活性明显升高，而ed及给药组均表现出与模型组相反的趋势，其结果与茜素红染色结果相一致。pcr结果表明，实施例1中所预测靶点其mrna水平较ctrl组有不同程度的改变，而给药处理对其出现的改变有逆转趋势，部分呈现显著性差异。

本实施例结果说明，从实施例1中获取的4种化合物能明显改善本发明中骨质疏松斑马鱼模型骨质疏松的症状，证明其具有抗骨质疏松的活性，同时也提示了实施例1中所述其余18种化合物骨保护活性及其作为抗骨质疏松药物的可能性。

实施例3：阿尔茨海默症斑马鱼模型的干预验证

1.1斑马鱼的胚胎收集

按照实施例2中所述方法，收集正常胚胎并至斑马鱼胚胎培养液中，按相同条件于28℃恒温培养箱培养。

选择受精后3d、状态良好的斑马鱼幼鱼，转移至6孔板中，每孔30条，每组1孔。按照下述组别进行随机分组：ctrl对照组、alcl3模型组、盐酸多奈哌齐(dpz)阳性药组、槲皮素(qu)给药组、染料木黄酮(ge)给药组、β-谷甾醇(bss)给药组、松香酸(aa)给药组。

将给药至受精后6d的斑马鱼幼鱼转移至48孔板中。实验时间为60min，温度保持28℃，设置3个循环的明/暗周期(10min光/10min暗)。通过viewpiont行为分析仪记录斑马鱼幼鱼运动距离(d)、平均运动速度(as)、明/暗周期速度变化(as)。as用于计算运动障碍恢复率(drr)，δs用于计算反应效率(re)。

1.4神经传导生化指标检测

按照1.2中所述分组将幼鱼给药培养至受精后6d，移除药液，用pbs洗涤2次，收集幼鱼至1.5ml离心管中。按照幼鱼：pbs(w/v)＝1∶9的比例加入预冷的pbs，研磨。4℃、3000r/min下离心15min，收集上清液至新离心管中。根据试剂盒说明书，采用酶联免疫吸附法(elisa法)测定斑马鱼乙酰胆碱酯酶(ache)、乙酰胆碱转移酶(chat)活性。

按照1.4中所述方法收集斑马鱼幼鱼，每组30条，用trizol、氯仿、异丙醇提取各组斑马鱼幼鱼总rna，以测定实施例1中所预测的化合物潜在靶点的mrna表达水平。使用cdna合成试剂盒将总rna逆转录为cdna，逆转录程序为42℃孵育15分钟，85℃加热5秒。使用qpcr试剂盒在实时荧光定量pcr系统中进行qpcr实验。以β-actin为内参基因，使用2^-δδct法计算mrna相对表达水平。

在行为学分析实验中，与ctrl组相比，alcl3模型组斑马鱼的as和δs均有所下降(p＜0.001)，提示模型构建成功；而与alcl3组比，dpz组、不同给药组的斑马鱼其运动情况趋向ctrl组。计算其drr和re发现，给药组斑马鱼的运动障碍和反应效率有不同程度的恢复，部分表现显著性差异(p＜0.05，p＜0.01)。检测其神经传导生化指标，结果显示，与ctrl组相比，模型组ache活性显著升高，chat活性明显下降，而dpz及给药组均表现出与模型组相反的趋势，其结果与行为学分析结果相一致。pcr结果表明，实施例1中所预测靶点其mrna水平较ctrl组有不同程度的改变，而给药处理对其出现的改变有逆转趋势，部分呈现显著性差异。

本实施例结果说明，从实施例1中获取的4种化合物能明显改善本发明中阿尔茨海默症斑马鱼模型阿尔茨海默症的症状，证明其具有抗阿尔茨海默症的活性，同时也提示了实施例1中所述其余18种化合物神经保护活性及其作为抗阿尔茨海默症药物的可能性。

实施例2与3分别构建了op、ad斑马鱼模型，两模型可分别或联合应用于具有抗骨质疏松和/或抗阿尔茨海默症活性药物的发现和筛选。qu、ge、bss、aa能够表现出对骨质疏松、阿尔茨海默症斑马鱼模型相关量化指标不同程度的改善作用，证明此4种化合物具有抗骨质疏松、抗阿尔茨海默症的双效作用，提示实施例1中所筛选出的其余18种化合物的双效作用。此外，还提示本发明中所涉及的22种活性化合物的协同作用，其不同配比和组合可能有减量协同增效的作用。

赵炳聪　李亚鸿　解红霞

摘要：網络药理学凭借“多成分-多靶点-多途径”网络构建思想与中医理论的“整体观”相符合，能较为准确地对中药复方作用机制进行预测和分析，也能对中药配伍常用的一些观点进行阐述和论证。因此，近年来网络药理学受到学者们的广泛关注。本文将近5年中药复方作用机制研究文献进行综述，从中药复方作用机制网络药理学的研究过程和网络药理学对君臣佐使、药对、同病异治、异病同治等配伍规律的解释进行论述，以期为网络药理学研究提供新的思路。

关键词：网络药理学;靶点预测;作用机制;复方配伍;综述

网络药理学是以系统生物学为基础，对药理学和生物信息学进行结合的产物。“网络生物学”由Yildirim等[1]提出，该团队发现多数药物通过间接调节与疾病相关的蛋白而起效。此后，英国Dundee大学Hopkins[2]提出“网络药理学”这一思路，并对其进行了系统阐述。与以往所认为的“单成分-单靶点-单疾病”研究思路不同，网络药理学认为药物在体内的过程是一个复杂的作用网络，即“多成分-多靶点-多途径”作用过程。这种药物通过多靶点间的相互作用产生增效减毒效果符合中医理论所秉承的“整体观”。目前网络药理学多用于筛选药物活性成分、预测成分中的作用靶点、研究药物的作用机制等。作为一种新的研究思路，网络药理学也可用于解释中药复方配伍规律或寻找中药的新适应证[3]。笔者现对网络药理学在中药复方作用机制研究方面的应用进行综述，以期为网络药理学研究提供新思路。

1  中药复方作用机制网络药理学研究过程

通过以中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）为代表的化合物数据库中收集药物中的活性化合物，可有效预测与药物治疗相关的基因、蛋白等靶点。Tao等[4]对郁金方中4种成分对心血管疾病潜在靶点进行预测。该团队为口服生物利用度（OB）及类药性指数（DL）确定设计计算方法，实验利用OBioaval 1.1系统对每种药物的OB值进行计算，利用Tanimoto相似度计算公式对其DL值进行计算，共选出58个活性化合物、32个靶点[5-6]。目前，OB值和DL值多可从该团队建立的TCMSP数据库中直接获取。

Drugbank、OMIM及其他靶点数据库可用于对药物靶点和疾病靶点进行归纳和总结。对所得到的靶点可应用Cytoscape软件构建相关网络，对药物的信号通路及作用机制进行预测和分析。李康宁等[7]对补肾益髓胶囊构建成分-靶点-通路网络，分析该药主要通过调节炎症因子、生长因子，调节细胞免疫，促进髓鞘、轴突再生等多方面的综合效应起到抗多发性硬化作用。张欢欢等[8]对四逆汤抗心肌缺血功效的信号通路进行研究，通过建立药物-靶点-通路网络后对该方作用通路进行预测，得到补体系统、细胞因子及MAPK信号通路是信号通路中的关键节点，推测Toll-like receptor、VEGF、TGF-β等信号通路可能是四逆汤治疗心肌缺血的关键信号通路。刘洪等[9]通过Pharm Mapper数据库获取三拗汤中化学成分靶点，通过MAS3.0系统得到与哮喘相关涉及免疫-内分泌-信号传导-细胞过程中的46条通路。刘培等[10]对用于治疗妇科血瘀证原发性痛经的四物汤类方中所含具代表性的活性化合物建立成分-靶点-通路网络，通过分析得到丝氨酸苏氨酸蛋白激酶是其主要靶点群，并涉及神经-内分泌-免疫等共同通路;同时，四物汤衍化方又各有偏重，具有特有的通路。Yu等[11]对“十八反”中芫花与甘草相互制约的作用机制进行研究。实验将水通道蛋白（AQP）2作为评价芫花利尿效果的指标，通过体外实验验证关键成分芫花酯碱和芫花黄素能降低AQP2表达，起到利尿作用;而甘草次酸增加AQP2表达，抑制前者的利尿作用。又利用网络药理学及Western blot实验得到关键成分所对应的MEK1和FGFR1靶点及ERK-MAPK通路。

根据预测到的通路并结合体内外实验进行验证，即可得出药物作用机制。衡霞等[12]对黄连解毒汤中活性成分進行靶点预测，研究其作用于巨噬细胞炎症网络药理学机制，得到MAPK8、NR1H2、MIF、PPARD、PPARG是该方的主要作用靶点。由此推测黄连解毒汤通过以上靶点所对应的鞘脂代谢、谷氨酰胺代谢起到对炎症的调控作用。雷伟等[13]对速效救心丸易吸收的化合物进行成分-靶点-通路网络构建，并对相关蛋白进行互作分析，得到该药主要通过调节心脏能量供应、脂质紊乱、免疫反应等通路缓解冠心病的结论。宋祯彦等[14]通过网络药理学对钩藤散治疗阿尔茨海默病分子机制进行分析，得到CASP4、NLRP1、NLRP3、NFKB1和TLR2是通路中的关键基因，该药通过抑制炎症小体激活减少神经炎症治疗阿尔茨海默病。范荣荣等[15]对小青龙汤治疗支气管哮喘作用机制进行网络药理学分析，得到CGMP-PKG、NF-κB、TNF等7条信号通路，认为该方主要通过减轻气道炎症、抑制气道重塑和平滑肌收缩等起到治疗哮喘的作用。Cheng等[16]对银丹心脑通抗动脉粥样硬化作用机制进行网络药理学预测和体内外实验验证，结果表明，该复方主要通过调节脂质、减少脂质颗粒在动脉内皮层的沉积，增强抗氧化能力，通过抑制NF-κB信号通路抑制炎症反应，从而减轻动脉粥样硬化。彭艳红等[17]以胃泌素相关基因为切入点，对胃炎康方治疗慢性非萎缩性胃炎的作用通路进行研究，预测PTGS2/IKBKB信号通路发挥抗炎作用，并通过对临床标本进行免疫组化分析验证靶基因及信号通路。Wang等[18]对院内制剂消癖颗粒治疗乳腺癌作用机制进行研究，通过网络药理学得到81个与消癖颗粒抗乳腺癌活性相关的基因，推测消癖颗粒通过调节微环境来预防乳腺癌;通过体内、体外实验验证CXCL-1及受前者影响的TAM是该复方的主要作用靶点。

2  网络药理学对方剂配伍规律的解释

“君臣佐使”是中药复方最常用的配伍规律之一，网络药理学可对该类规律在一定程度上进行阐述和解释。韩彦琪等[19-20]对元胡止痛滴丸中28个入血成分进行靶点筛选和通路分析，發现君药延胡索通过中枢镇痛、解痉等通路起到止痛、理气、活血等功效，白芷作为臣药通过解痉、炎症等通路起到宣湿痹行气血功效，符合中药复方配伍观念。Tao等[4]通过建立郁金方成分-靶点网络，证实含有效成分及靶点最多的郁金作为君药起主要作用，并且方中每种药物在治疗心脑血管疾病中起到减毒增效作用，印证方剂中“君臣佐使”的组方规律。

方剂配伍中，将固定两味药作为药对，通过七情和合、性味功效等原则配伍组合，多数起到增效或减毒的作用。药对成分相对较为简单，容易排除干扰，明确靶点和通路，网络药理学在药对作用机制研究过程中具有独特优势。许海燕等[21]对柴胡-黄芩协同治疗糖尿病作用机制进行网络药理学研究，得到黄芩主要通过黄酮类成分与蛋白PPAR-γ及GSK-3β结合治疗糖尿病，柴胡通过其中皂苷类成分起到增效作用。刘夫艳等[22]对黄芪-莪术抗大肠癌分子机制进行研究，认为二者协同起效，主要通过Ras、Rap1和PI3K/Akt信号通路起到抗大肠癌作用。杨凯麟等[23]对桃仁-红花进行靶点和机制预测，将靶点分为与血瘀证4个特性相对应的改善血流动力学、抗凝血、抗炎、调控细胞凋亡和增殖4个模块，从分子角度为桃仁-红花干预血瘀证提供相关依据。吴嘉瑞等[24]通过网络药理学对金银花-连翘作用机制进行预测，对二者配伍的有效性及合理性进行了讨论。陶瑾等[25]认为治疗消渴中药以药味苦、甘为主，并对代表性药对知母-黄柏、黄芪-葛根进行靶点和通路预测，结果显示知母-黄柏配伍可协同增效，通过调节脂代谢并改善胰岛素抵抗发挥治疗作用;黄芪-葛根配伍能改善胰岛素抵抗并减少细胞损伤，减轻糖尿病对肾脏的损伤，并激活MAPK，促进葡萄糖转运。王倩等[26]对石菖蒲-郁金抗癫痫作用进行靶点和通路富集，检测造模动物血清泌乳素水平，验证其治疗作用可能与泌乳素血清水平、MAPK信号通路、HTLV-I感染、单纯疱疹感染等有关。

网络药理学对配伍方剂多靶点、多通路的预测可对中医理论中“同病异治，异病同治”的观念进行印证。高耀等[27-28]对传统复方逍遥散建立成分-靶点-通路网络，预测逍遥散中具有抗抑郁活性靶点是糖皮质激素受体、谷氨酸受体-1及白细胞介素-2，并通过信号转导-内分泌-能量代谢起到治疗抑郁症功效;又对该方进一步研究，将逍遥散与开心散治疗抑郁症作用机制比较，应用网络药理学手段，对中医“同病异治”概念进行说明。

蔡菲菲等[29]对茵陈蒿汤中成分进行网络药理学预测，预测到与该方相关度较高的81种疾病和多条通路。刘志强等[30]对二妙丸分子作用机制进行研究，富集到该方主要参与炎症、核苷酸代谢等通路的调控，可治疗炎症、痛风、湿疹等疾病。朱虹宇等[31]通过对交泰丸中多个成分、靶点及通路进行预测分析，从分子水平对该方治疗糖尿病、抑郁症及失眠的作用机制进行阐述。杨梦蝶等[32]按照网络药理学思路对一贯煎的作用通路进行富集，预测该方具有治疗不同疾病肝肾阴虚证的功效。吴丹等[33]通过网络药理学预测cAMP、钙离子、PI3K-Akt等信号通路是逍遥散对抑郁症及糖尿病实现“异病同治”的共同作用机制。张晓囡等[34]、孙莉敏等[35]、衡霞等[12]分别通过网络药理学所预测到的不同通路，对黄连解毒汤治疗高血压、阿尔茨海默病及巨噬细胞炎症进行分析和论证。上述结果反映出网络药理学可对中药一方多效、具有异病同治效果进行论证。

网络药理学是大数据研究成果之一，与传统的单成分、单靶点思维不同，其多成分、多靶点、多通路的网络构建思维更适用于中药复方复杂的特性。网络药理学作为一种新的手段，为单味、复方中药的药理作用研究提供了大量化合物、靶点、疾病等信息，能从现代药理学角度对传统中药方剂的作用机制进行分析，也能为中药新药、新剂型研发提供帮助;同时，可凭借网络药理学方法对中医理论中整体观念、辨证论治、同病异治、异病同治等进行论证，为中医精准医疗提供数据支持;也可对君臣佐使、药对、相须、相佐、相使等配伍理论进行论证，明确药物在方剂中由于配伍产生的作用及毒性变化。但网络药理学也存在一些局限性，如已有的化合物数据库中化合物不够全面，数据多偏向于目前热点研究的药物，其结果存在偏倚;研究过程中未考虑药物合煎发生化学反应可能引起的成分变化，仅对药物作用进行初步分析;方剂中药物使用剂量不同对化合物体内生物活性可能存在影响等。

随着更多学者对网络药理学的研究，相关数据库、计算软件、计算方法的完善以及与高通量测序和其他组学技术的结合，网络药理学应用范围将会更加广泛，研究结果也会愈加可靠，为中医药现代化发展并得到广泛认可提供一种有效可行的新方法。

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（修回日期：;编辑：华强）

1．治病以调和内脏矛盾为主●

《金匮要略》日："若五脏元真通畅，人即安和。"五脏元真即五脏的真气，即人之元气。人患病时，体内阴阳的正常关系失去平衡，五脏功能不能协调或相互矛盾，所以，治病总方法以调和内脏矛盾，此即《金匮》所言。人身若能五脏元真通畅，就能不生病、少生病。

2．论同病异治和异病同治●

中医治病与西医不同者，西医以病名与化验为用药标准，中医以病人体质及受病原因为用药要旨。所受外感六气或内伤七情成病同，但病人体质有阳脏阴脏寒热燥湿之不同，地区有南北之分，性情有刚柔之别，工作有体力劳动和脑力劳动之相差，思想有开达和抑郁之各异，特别是受病原因不同，治法亦随之大有区别。譬如同一身热，有因受风寒而发热，有因受风温而发热，以及因感受暑湿发热或因郁怒火升，有因食积痰积，有因疲劳、有患内痈，有因伏气晚发，需详究病因论治，切忌见热用凉，当知病名同，病因异，应辨证论治，同病异治。

至于异病同治，其理由即在"治病求本"的基础上，以及从病人体质虚实，采取异病同治方法。譬如病人元阳虚，卫阳不固，容易感冒，咳嗽鼻塞；脾阳虚弱，容易停食，则腹痛泄泻。这两种病虽不同，一是呼吸系统疾病，一为消化系统疾病，但二者的病因都是由于元阳不足，故可同用保元汤（黄芪、党参、炙甘草、肉桂）温补元阳进行治疗。卫阳固，腠理密，毛窍开合及时，抵抗力强，病邪不易侵袭；脾阳足，运化有力，肠胃消化吸收健全。病症虽不同，但病人体质虚弱相同，故可以异病同治取效。

又如实证，湿火上升，头痛牙痛，发热，口臭；或湿火下注，大便闭小便赤，腹胀作痛。二证虽一上一下，病象不同，但同属湿火为患，湿热化火，热重湿轻，都可用凉膈散，表里双解，湿化火降，诸病皆愈。

3．治外感以解表为第一要义●

治外感，不管是风寒还是暑湿，总的方法以解表为第一要义，虽分别药性，以辛温治风寒，辛凉治温热暑湿，但总的疗法是逐邪外出，使表邪仍从表解。所以古人有言："善治者治皮毛"，逐邪外出，不留病根，不使外邪内陷为首要。临床实践证明，治外感病需从里达表，切忌见高热强遏，每逢天气变化，旧病复发或加重，若因复受新感所致，亦以透达为主。

4．邪在气分可用益胃透汗。邪在血分可进清胃透汗●

叶氏《温热论》云：邪在气分，法宜益胃以化汗。《伤寒论》有服桂枝汤后，令啜热稀粥以助汗。这都是取胃中水谷之气旺，能化汗驱邪，这是伤寒与温病的从胃治法，用意相同。

若邪人营血，可用清胃方法，待胃热清，元气振，邪从血分外出，转达气分；或从胃清，伏邪能化汗，使新感之邪与血分伏邪分离，便是转凶为吉，化险为夷的治法。

5．治外感与内伤并病要分别虚买●

外感证宜表散，内伤证宜疏补，此乃一般常规，外感与内伤并病，宜用和解。李东垣用补中益气汤，就是用升麻柴胡姜枣治外感，参术芪草治内伤，佐当归调血，橘皮和中，此是邪少虚多的治法。后人制方，参苏饮用二陈汤和中为主．用苏叶、葛根、桔梗、前胡、姜、枣解表，枳壳、木香疏之，党参补中，虽为外感挟内伤是虚中夹实，有气滞痰湿交困之象，不宜重补，宜和中达邪。从这两方大意，可以明了辨体质用药之重要。

至于内伤外感合病的治法，一般来说，内伤大致宜补养，外感宜疏散。内伤体挟外感宜分理。外感重于内伤者，则以外感为主，兼治内伤；内伤重于外感者，则以内伤为主，兼治外感。以咳嗽为例，有需专治外感者，有需专治内伤者，有需外感内伤兼治者。如咳嗽初起，诊断是风寒犯肺，应用辛温药表散，专去肺经之风寒，重则用麻黄汤，轻则用苏叶、防风、杏仁等，汗出邪达，咳嗽即解，此是专治外感法。如肺虚久咳，兼见便溏腹痛，可用黄芪建中汤，补脾以益肺，此是培本治法。若肺阴不足，久咳痰中带血，司用琼玉膏治之，此是金水兼滋，肺肾同治法。若内伤体兼风寒外感，脉象弦紧，舌淡光滑，咳嗽气喘，寒热，宜用标本同治，如小青龙汤合贞元饮法，补肾纳气解表。如肺阴不足，兼受外感风温，可用自拟方清肺六二汤养肺胃阴液，清外感温热，是顾本解表并治法。其余各脏内伤外感同病甚多，临床亦当注意辨治。

6．治伏暑宜拨动气机疏通血络●

伏暑为病，至深秋而发者，始见于叶氏《临证指南医案》，霜未降者轻，霜既降者重，冬至后尤重，或竞存伏至来春始发者。由于秋暑过酷，冬令仍温，收藏之令不行，中气因太泄而伤，邪热因中虚而伏，其绵延淹滞，较《临证指南》所说更甚，调治之法尤难，非参芪所能托，非芩连所能清，惟借轻清灵通之品，缓缓拨醒其气机，疏透其血络为妥善治法，若稍一呆钝或猛浪，则非火闭即气脱矣。发表则汗不易出，过清则肢冷呕恶，直攻则便易溏泻，辛散则唇齿燥裂，此用药之难也。其为病也，竞有先次发疹，又次发斑，而病始轻者，亦有疹斑并发。又先便黑酱，次便红酱，终便淡黄粪，而热势始退者，王孟英所谓如剥蕉抽茧层出不穷．真阅历精深之言也。

按照缓缓拨醒其气机，疏透其血络，临证常用鲜水芦根、白茅根、人参叶、益元散、大豆卷、鲜淡竹叶为主，酌加对症药。宣肺气用蝉衣、瓜蒌皮，开胃用无花果，平肝熄风用钩藤、桑叶、白菊，凉血解毒用玄参、银花、蒲公英之类，合乎轻灵方义。

7．治疟不善，留邪有三害●

王孟英尝说，治疟不善有三患：一是邪留肝络，则为疟母（现代所谓脾脏肿大）；二是留邪伤脾，变成疟臌；三是久疟损伤肾阴，成为疟劳。这都是医者不研究疟疾所感暑湿之邪的重轻，与本身秉体的寒热，有无兼挟痰湿。只知截疟，使邪无出路，从三阳经内陷入三阴经，损伤肝脾肾，变成难治之证。

王孟英善治外感化疟，主要在分清营卫气血及兼症夹症，使真气不伤，邪从外达，无留邪为患。王孟英还说，临证必先辨其病属何因，继必察其体质何似，更当审其有无宿恙，然后权其先后之宜，方可用药，自然服药有效，而无后患。

8．治食积成病要分辨有无表邪●

消食之药，多为消滞与攻下之品。但首先要明辨，有表邪者，宜用解表化滞法，表邪外达，食滞自然消化。亦要分辨病人秉体寒热燥湿之不同，阴脏阳脏之区别。寒体食积，赛如水中之冰；热体积食，好象炉中之炭。所以治食积，要问明所伤何物？寒食积如吃了寒性饮食物成病，消食药宜兼温化，古人泻寒积药用巴豆霜，取其温下。如吃了热性食物成病，应当用凉散药或清下药，常用生萝卜汁，既能清热，又能化食，不药之药，最为适宜。没有鲜萝卜的时候，可用栀豉汤代替，另用生大黄、生甘草，开水泡出汁，加入药内同服，效果颇为理想。

9．外损病是因虚体外感误治所致●

外损的病症，是内伤虚体，感受风寒暑湿成病，医生只顾体虚，一味呆补，不兼用驱逐病邪之药，使病邪得补反而牢固不出；或注重逐邪，专用克削攻泻药，大伤元气，肝肺胃内脏受损伤，不虚做成虚，非损造成损。这都是因误药造成损症，病名外损，是因外感留邪成损。

譬如伤风感冒咳嗽，是轻微的病症，不明白咳嗽是本身元气驱邪外出的道理，反而用成药止咳，留邪不出，成咳嗽久病，加以体虚，造成肺痿症。病在初起时，应用和解，仿古人用参苏饮方法，驱逐风寒，略兼补气养液之品同用，使外邪驱逐，真元不受损伤。

若受暑湿成病，感觉发热，胸满头眩，腹胀纳钝，先进炒盐泡汤探吐，去其胸膈热气痰涎，后用栀豉汤加鲜荷叶煎汁服，清解暑湿，能使病愈无后患。

凡治虚体病症，时时想到急病兼虚，要慎食荤腥油黏生冷，使内脏清洁为要。

10．治慢性病要病人耐心勿躁●

11．对虚弱体患者治疗以和解为主●

虚弱体患者治疗总则，须辨所患新病的原因，分清是内'伤，还是外感；所患旧病与新病有什么关系，要将新感驱逐出去，不使内留，同时又要保护元气，不受表散的影响。古人有和解治法，就是讲驱邪固本，表里兼顾的治法。

治虚体患者，必须注意保元气，逐邪外出为首，还要注意用药，勿败胃，勿伤脾作泻，亦勿可呆补，使胸腹胀满。用药既要疏通气机，又要做到不耗气，不伤液，轻可去实，拨动气机，同时又使患者精神安定，夜能安眠，缓以图治，虚损弱体自然能病愈转强。进一步说，久病患者，病型已乱，治疗应从调和脾胃为主，但有"健脾阳"、"和胃阴"之不同，必须检查从前起病原因，所服药物，损伤气液程度。伤气者治脾阳，伤液者养胃阴，同时还要检查目前病状与胃纳、睡眠、二便等情况，为治脾治胃的标准。

久病不痊，胃纳无味，可用所喜的食物诱之。治久病以扶元保胃气为主，要少用毒性药。伤于情志的病症，必须缓治，用轻剂芳香药调理。

12．上下交病治其中●

凡遇久病，脏腑气血都受损害，治宜辨其体质属阴属阳，分别阳虚治脾，阴虚治胃方法，使中气足胃纳强，诸病自然渐愈。若不顾脾胃，只知见病治病，发现一种病用一种药，杂药乱投，病难好转，脾胃反败，致成不治者多矣！李杲（东垣）治病，以脾为重，叶桂（天士）治病，调胃为先，能得治法纲要，百病皆愈，值得后人仿效。

譬如病人有泄泻遗精，头晕失眠，及肝炎胁痛，这就是上下交病，宜治其中。可用参苓白术散（西党参、白术、茯苓、炙甘草、淮山药、白扁豆、苡仁、莲子、陈皮、砂仁、桔梗），此方能治多种病，但以治中焦为主。这就是中医治病，以整体为主的道理。

13．致病因素皆因郁结，治病方法以开郁达闭●

内伤病，以气郁、血滞、湿困、痰闭为主因；外感病，亦因先有内郁，后受外感，因患者气机郁滞，无力抵抗外邪以致成病。外科所患疮疖亦因气血瘀郁不流通成病。故日无郁不成病，治病总方法，以流通气血为首要。

故寒凉药退热，宜佐活血通络疏滞药一二味，以免热退湿遏，留邪为患。

14．开郁安神为治梦遗的主要方法●

肾主闭藏，肝主疏泄。梦遗失精，病本在郁，郁则生火，使神不守舍，精从下漏。青年在发育时犯手淫，最可怕。因他所遗之精，是秉承失天所来之精，中年交合所泄之精，是饮食水谷所化之精，是后天水谷精华所成，是日生之精，与先天秉受之精有天渊之别。治先天之精甚难，首先要戒妄想，忌烦躁，待内脏安定，神静气平，使精能固．只靠服药，效果甚微。

15．临病人问所便也是治病一法●

凡患慢性病服药久而无效者，可以问其所好，若对病无危害，不妨放松忌口。如水肿服药忌盐已久，人困倦，可以吃些咸味，引开胃口；病湿热症久，忌荤腥，可吃些鲜味，引开胃纳。能进食，病自然能瘥。机械刻板，严令忌日，反而有害。古人云："瞄病人问所便"是有深刻意义的。

病者服药有起反应之事，亦须问明。若病人讲服某药不利要头眩作吐或吃了某药要失眠，魏老就依病人主张除去某药，亦是问所便的办法。特别是神经性病症，合其意则和，违其意则逆。

16．治疗结核病用"保原有，去本无"的方法●

治疗结核病亦用"保原有，去本无"这个方法作治疗方针。先研究其致病原因，再研究其虚实程度。治疗其咳嗽失血蒸热盗汗遗精失眠诸症，同时还要清除其体内不应有的瘀血、顽痰、败精、蒸热。用药不在于呆补，主要使气血流通、眠安纳佳、胸脘宽畅、二便通调为目的。止吐血衄血要不留瘀，退蒸热勿使败胃，消顽痰勿可伤津液，治遗精要注意开郁调气。使人身水火相济，阴平阳秘。

饮食要以清汁滋养，蔬菜亦富有营养，大忌重脂肪厚味填补，增虚火，生顽痰。

17．中医治疗糖尿病以调养元气为主●

糖尿病是中医消渴症中下消病类。中医治此症，不特别强调禁食糖质甜味，亦不强调限制食量，一般多从强壮病人吸收运化能力人手。肺脾肾元气充足，三焦气化通调，饮食精华分布全身，不从下泄，变成精血，糖尿病自然全愈。古人用肾气丸治此症，从肾气二字体会，是肾脏有温暖元气上升，使三焦温暖，脾能健运；肺有温暖毛窍能力，不受风寒外感；脾阳输布，津液自生，能止消渴。因此治此病主要在协调整体阴阳水火平衡，不求速效，缓以见功。

18．治疗肝炎，急性以汗下和解为主，慢性以调和肝脾为主●

肝炎是西医病名，分有黄疸和无黄疸之别，亦可根据感染病毒不同区别。西医依据血液化验结果以定病名与治疗。魏老治肝炎病症，从急性慢性来区别。治急性肝炎应以汗下和解为主，使邪从外解，不犯内脏；治慢性肝炎，以调和肝脾内脏矛盾，使气血平衡，达到五脏通畅、气血调和。同时辨其血分有无伏邪，透达气分湿热，清解血分瘀热，使内脏邪尽，病能转愈。还要查其有无兼症夹症，亦宜兼顾。治肝炎要根据《金匮要略》见肝治脾的道理，"见肝之病，知肝传脾，当先实脾"。所以治肝炎病症用药，要特别保护脾胃，勿使受伤而成肝硬化；若已成肝硬化，要注重保元神，逐病邪，既不用呆补，亦不可猛攻。

19．治腹水以通调三焦气化为主●

中医治腹水，从整体治疗出发，以通调三焦气化为主，使脾肾元阳充足，小便自然畅通。亦适用于"保其所固有，去其所本无"，保其原有精气神三宝，去其体内不应有的败质废物。腹内积水要去掉，切勿损伤精气神，强行放水及用毒性药物泻下，大伤元气，易成坏证。故用药必须取利避弊，权衡得失。

20．肝硬化初起治法用运大气法流通全身气血●

肝硬化是现代医学病名。魏老治此症分别病体伤阳与伤阴之不同，辨证论治。此病初起腹胀满闷，常用《金匮要略》桂甘姜枣麻辛附子汤，运大气法，流通全身气血，使瘤积逐渐软化消散，再用柔肝养血，扶助元阳以培本。待其病体自己发挥抗病力，再从张洁古"养正积自除"治则，取缓和见功，不用克削伤元气的泻药，时时注意保护元气，使病有出路。

臌胀病原因甚多，主要靠病人元气能运行，魏老经多年实践体会，认为见臌休治臌，调其肝脾气，首要运大气。《金匮要略?水气篇》桂姜枣草麻辛附子汤，魏老用此方治肝硬化腹水初起，有效，旨在推动病人本身元气，驱病邪从小便出，病治愈而无后遗症。

喻嘉言在《医门法律》中言及：用运大气治水方法，惟恐足太阴脾之健运失职，手太阴肺之治节不行，足少阴肾之关门不开，并其腑膀胱之气化不行。仲景所用方药，立于无过之地，可信，可师。

21．胁痛与低热以留瘀在络居多●

胁痛是络中留瘀，低热亦与血脉失于流通有关。其病都因外感发热，遗留余热未清，血液流通受阻，成瘀积为病。所以治胁痛以消瘀通络，退低热常佐活血通络，使伏邪有去路，忌进呆补。

22．产后恶露不下有二因●

魏玉璜讲产后恶露不下，有二因：一因瘀滞，宜行；一因血虚，宜补。瘀滞属实，其人平日必有气郁及瘀滞，产后发现腹痛，恶露不下，脉象弦涩，舌淡红，边有青黯痕，面黄腹痛。以生化汤加减治疗，药用当归、川芎、桃仁、红花、炙甘草、炮姜、淮牛膝等活血逐瘀。

血虚者，其人平日胃纳不佳，生化力弱，常有头眩晕脑胀失眠，低热，脉象细软，舌质淡红。以保元汤加味。药用生黄芪、西党参、炙甘草、肉桂粉、红枣、炮姜、红花等治疗。若有小孩哺乳，增加漏芦、通草，兼通乳汁。

23．小儿伤食成痉与惊风不同●

王孟英日，小儿之病，因于食滞者多，胃不和则卧不安，阳明实则谵语，身热，筋抽搐掣动，面红多汗，甚则热深而四肢厥冷，舌苔黄腻，口渴唇红，而世人辄作惊风治疗，每致病症变重。

中医治此病，注重原因疗法，查出因食滞挟外感，还要分别感受风热与风寒，分别辛凉与辛温不同来解表。食滞亦要区别，是停积米麦，还是油黏，选用不同的消导药。如见痉厥抽搐，身热便闭，要消食积，兼治抽搐，用枳实栀豉汤合调胃承气汤，加僵蚕、钩藤，解表里消积滞并进，有举重若轻的疗效。

24．疡证因气血阻滞成病●

管荣棠日：凡外感六淫，先作内病，如伤寒发汗不彻，温热分解不清，余邪逗留为内痈，为痞结，为流注，为附骨疽，皆因内有伏热，外被寒凝所致，即胸背等痈，亦由湿热上升而成，所谓营气不从，逆于肉里，发为痈肿，若云阴虚火炎，而生痈疽者少见。总而言之，外疡不外气血阻滞，即损伤致病，亦是血凝气滞成病。（见《潜斋医学丛书?归砚录?卷二》）

据管氏所讲，一般疡证疗法，亦宜透达，忌用凉遏，可见凡病皆宜驱邪外出，勿使内伏，留邪生根。

25．辨发痈脓防有内科性外科病●

诸浮数脉，应当发热，而反洒淅恶寒，若有痛处，则为发痈酿脓。诸痈肿，欲知有脓无脓，以手按肿上热者为有脓，不热者为无脓。按外痈，发于外，尚有外形可见，惟内痈，更宜留心。故无论胸胁腰背，皆要按其痛处，若按之知痛，每夜发寒热，要防内痈，以其外不现形，最能误人。故知咳嗽胸痛之肺痈，胁痛寒热之肝胆痈，能食、胃痛、夜间寒热之胃痈，腹痛脚不能伸之肠痈，还有身痛寒热，将发流注，腿痛内溃之附骨疽等，皆须细心辨证，防有内科性外科病，要防生内痈。辨之明确，治以温通气血，忌用寒凉药遏伏。

26．治病必须细审病因大忌滥用成方●

如治浮火者，当引火归原，乃指肾脏虚寒，非治别脏之火。类中风用地黄饮子（熟地、山茱萸、五味子、苁蓉、石斛、麦冬、石菖蒲、远志、茯苓、肉桂、附子、巴戟肉、薄荷、生姜、红枣），乃治少阴纯虚之证，非治风火痰瘀之中风。虚劳用建中汤（桂枝、白芍、炙甘草、生姜、红枣、饴糖），乃治阳虚脉迟舌淡之证，非治阴虚火旺之证。

治病必须细审病因，切忌滥用成方。我们用古方要明白古人当时治病立方之意，一忌呆搬成方不知变化；二忌取该方一二味主药即名某汤。治病用成方加减，亦要有组织、有规律，要明白方义。

27．治病靠人身自然疗能。用药要乘势利导●

俗话说："有病不医，反得中医"，这就说明自然疗能的意义，魏老晚年将自身作研究，遇小病不服药，病亦自愈。如感冒风邪咳嗽，使病邪从咳出，从上出，眼目红赤而病愈；或从下行，大便泻热灼溏薄粪。一二日后病痊愈，极少服药，更不杂药乱投。

若不明自然疗能，见感冒咳嗽，即用止咳成药；见便泻即用止泻药；见目赤即用消炎药。这都是舍本求末，没有查清病源，及其病因，违反乘势利导方法，反而使病情变化，甚致留根，因此必须注意这个道理。

28．见泻休治泻，脏邪从腑出●

临床上常遇内伤体挟外感症，发热，大便泻泄每日多次。若用辛温苦燥，解表止泻药，泻减少，引起咽喉痛，痰中带血，身热，舌绛红糙苔黄，脉促，此乃秋燥症。泄泻乃肺热移于大肠，脏邪传腑，自寻出路，今用药阻其出路，热上攻，故见喉痛痰血之肺脏病。故凡遇身热泄泻，当明白"病邪自寻出路"之理，大忌见病治病，不究病因。