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1、丁苯酞软胶囊对缺血性脑卒中恢复期患者认知功能的改善作用 摘要 目的 探讨丁苯酞软胶囊对缺血性脑卒中恢复期患者认知功能的改善作用。 方法 选择缺血性脑卒中恢复期患者86例,随机分为观察组和对照组。两组患者均酌情予以降压、降糖及调脂、抗血小板聚集和改善脑循环等基础治疗。观察组患者加用丁苯酞软胶囊0.2 g/次,3次/d;对照组患者加用脑复康片1.2 g/次,3次/d,两组均连用14 d。观察两组患者治疗前和治疗14 d后认知功能指标的变化,并进行疗效及安全性评估。 结果 治疗14 d后,两组患者WMS评分和MOCA评分均明显上升(P0.05)。 结论 丁苯酞软胶囊对缺血性脑卒中恢复期患者认知功能下
2、降具有良好的改善作用,可促进患者认知功能的恢复,安全性较好。 关键词 缺血性脑卒中恢复期;丁苯酞;认知功能 中图分类号 R743.3 文献标识码 B 文章编号 (2015)03-0101-03 认知功能下降是缺血性脑卒中常见的并发症之一,发病率约为50%65%1,若不能及时有效治疗,不但可影响患者神经和肢体运动功能的康复,而且部分患者可发展为血管性痴呆,影响患者生活质量2。丁苯酞是一种较常用的治疗脑梗死的药物,近年来研究发现其治疗缺血性脑卒中恢复期患者认知功能下降具有较好的疗效,但作用机制尚不明了3,4。本研究观察丁苯酞软胶囊对缺血性脑卒中恢复期患者认知功能下降的改善作用,现
3、报道如下。 1 资料与方法 1.1 临床资料 选取2011年8月2013年7月在我院神经科就诊治疗的缺血性脑卒中恢复期患者86例。纳入标准:符合2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南制定的诊断标准5,且经头颅CT或磁共振等影像学检查确诊;均为脑卒中发病后的34周;伴有不同程度的认知功能下降。排除标准:阿尔茨海默病、癫痫、多发性硬化等器质性或情感性精神障碍;短暂性脑缺血发作、脑梗死后出血和急性脑出血患者;长期服用镇静剂、精神病药物或促智药的患者。采用随机数字表将符合入选标准的患者分为观察组和对照组各43例。两组的性别、年龄、受教育程度和发病时间等方面比较,差异无统计学意义(P0.05)。见表1。
4、 表1 两组患者的临床资料比较(xs) 1.2 治疗方法 两组患者均酌情予以降压、降糖及调脂、抗血小板聚集和改善脑循环等基础治疗。观察组患者加用丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司,规格:0.1 g24片,批号)0.2 g/次,3次/d;对照组患者加用脑复康片1.2 g/次,3次/d,两组均连用14 d。观察两组患者治疗前和治疗14 d后认知功能指标的变化,并进行疗效及安全性评估。 1.3 观察指标 1.3.1 认知功能的评价6,7 使用韦克斯勒记忆量表(WMS)和蒙特利尔认知评估量表(MOCA)评定患者认知功能水平。 1.3.2 疗效评估标准8 根据治疗前后简明精神状态检查量表(MMSE
5、)的变化情况进行疗效评估。显著改善:MMSE评分上升4分;改善:MMSE评分上升13分,无效:MMSE评分无明显变化或较前减少。以改善率和显著改善率合计为临床总改善率。 1.4 统计学处理 应用SPSS 17.0统计学软件进行分析。计量资料用均数标准差(xs)表示,采用t检验。计数资料采用2检验。P0.05)。治疗14 缺血性脑卒中恢复期常伴有各种不同程度的后遗症,其中认知功能下降是其中较常见的并发症。脑梗死恢复期认知功能障碍的发生机制尚未完全阐明。大多数学者认为由于缺血性脑卒中患者局部脑细胞缺血及缺氧,脑细胞变性坏死或凋亡,胆碱能神经系统受损,使认知功能相关区域的乙酰胆碱活性下降;同时脑细胞释放大量兴奋性氨基酸谷氨酸,导致兴奋性和抑制性氨基酸比例失调,尤其是突触间隙中谷氨酸浓度持续升高,造成患者认知功能衰退9
system,CNS)白质脱髓鞘病变为特点,遗传易感个体与环境因素相互作用的自身免疫性疾病,是中枢神经系统脱髓鞘疾病中最常见的疾病之一。目前,初步的研究表明益生菌在改善MS方面的潜在作用。然而,益生菌对MS的影响尚不清楚。因此,本研究的目的是通过系统性回顾临床前研究(动物模型试验)和随机对照试验的Meta分析来评估益生菌在治疗多发性硬化症的疗效。研究者通过检索PubMed、Web controlledtrials,RCTs)和22项临床前研究。基于接受益生菌治疗的173名MS患者的随机对照试验的Meta分析显示,补充益生菌对患者的心理健康具有显著的有益作用。此外,益生菌的摄入显著改善了患者的胰岛素抵抗以及炎症和氧化应激标记物水平。其中,临床前研究表明,服用益生菌可显著降低MS的发病率及延缓MS的进展(15项研究),并通过改变免疫和炎症标志物(20项研究)和肠道微生物组组成(4项研究) 改善相关运动障碍(3项研究)改善相关运动障碍(3项研究)。上述结果表明,口服益生菌干预对多发性硬化症的预防和治疗具有一定的有益作用。
译名:益生菌干预多发性硬化症的疗效: 临床前研究的系统性回顾和基于随机对照试验的Meta分析
通讯作者:于雷雷、田丰伟、刘卫
通讯作者单位:江南大学食品学院、食品科学与技术国家重点实验室
图3显示了纳入的临床试验中偏倚风险评估的总结分析,有2项研究被评估为低风险。在其中的一项研究中,益生菌干预组患者的病程(7.75±3.99年)高于对照组(5.66年±2.53年;P=0.014),因此随机序列的产生和分配隐藏域被归类为“some concerns”。对于临床前试验,所纳入的研究(93%)被评估为存在不明确的偏倚风险。同时,仅有30%和25%的动物研究被随机选择用于实验组或对照组和结果评估,这表明选择偏倚和检测偏倚的风险很高。而在另外的两项研究中,在治疗前和治疗后动物的数量都不清楚,尚不清楚存在偏倚的风险。
图4 研究益生菌与安慰剂对多发性硬化症患者心理健康影响的随机对照试验森林图。
图5 随机对照试验评估益生菌与安慰剂对多发性硬化症患者胰岛素敏感性的影响。
图6 研究益生菌与安慰剂对多发性硬化症患者炎症和氧化应激影响的随机对照试验森林图。
就目前的临床试验而言,该研究是首个表明接受益生菌干预或安慰剂补充剂患者的心理健康相关参数(EDSS,BDI,GSH和DASS评分)存在显著差异的Meta分析,而上述指标的变化是与MS疾病进展最相关的结局。针对患者生化标记物的影响,本研究验证了宿主代谢情况(胰岛素、HOMA-IR和QUICI)、炎症标记物(IL-6、hs-CRP和NO)和氧化应激相关生物标记物(血浆TAC、GSH和MDA)的改善。然而,从随机对照试验中获得的指标(EDSS评分、BDI评分、血浆NO、GSH)具有高度的异质性,说明上述证据的可信度极低。
MS患者通常患有不同程度的精神障碍,例如运动障碍,麻木,疲劳,头晕,抑郁和焦虑。该研究发现,使用益生菌干预可显著降低MS受试者的EDSS,BDI,GHQ和DASS评分。与本研究的结果相似,最近的一项Meta分析检验了29个RCT,结果发现,益生菌的摄入对抑郁症(d 0.03)显示出轻微但显著的积极改善作用。尽管目前MS的具体发病机制还不是很清楚,但是越来越多的研究表明,胰岛素抵抗,氧化应激和炎症反应可能在其进展过程中起重要作用。胰岛素抵抗在多发性硬化症患者中十分常见,并且已被证明与多发性硬化症患者的残疾相关。在这篇综述中,研究者发现益生菌的摄入可能通过降低HOMA-IR和增加胰岛素敏感性从而对多发性硬化产生有益的影响。胰岛素抵抗可能与MS中慢性炎症途径和氧化应激相关。在本研究中,研究者发现益生菌可以通过降低IL-6和hs-CRP水平以及增加NO水平来缓解全身炎症反应。同时,该研究发现益生菌的持续摄入可显著降低某些氧化性生物标志物(血浆TAC,GSH和MDA)的水平,这可能与MS患者发病机制有关。
大多数的临床前研究都支持益生菌干预的积极作用,包括延缓MS的发生和发展,使EAE的临床和组织学标志正常化,以及减轻相关运动障碍(表3)。从机理上讲,益生菌对多发性硬化的影响可能是通过改善免疫和抗炎反应以及肠道微生物的组成结构来实现的。此外,某些肠道菌群驱动的代谢物水平的升高也可能是益生菌的潜在机制之一。值得注意的是,在接受Vivomixx干预的TMEV小鼠中,研究发现小鼠血浆中丁酸和乙酸的水平增加。据报道,SCFAs产生菌的丰度降低可能是MS的特征之一。研究指出,高纤维饮食或补充SCFAs可以抑制炎症并改善EAE的严重程度。特别是,摄入丙酸(propionic acid,PA)3年可以显著降低每年的复发率,延缓疾病的进展,并改善了脑萎缩。此外,PA还可以一定程度上恢复MS患者体内Treg/TH17细胞比例,逆转了Treg细胞的线粒体功能和形态。越来越多的证据还表明,SCFAs可以通过免疫、内分泌、迷走神经和其他体液途径来直接或间接地影响肠-脑沟通、大脑功能和行为以及精神表现。此外,据报道,Bacteroidesfragilis产生的多糖A T调节亚群的迁移能力,激活体内CD39+ Foxp3+ T细胞和Treg功能,从而抑制相关神经炎症。因此,今后的研究应更多地关注益生菌对肠道微生物的整体结构和微生物相关代谢产物的影响,以阐明益生菌治疗MS的具体机制。
图7总结了益生菌改善MS的潜在作用机制。(1) 益生菌可以调节MS患者的菌群失调,增加SCFAs产生菌的丰度,同时降低抗炎相关菌种的丰度;(2)益生菌可提高体内SCFAs的水平,降低LPS的水平;(3) SCFAs通过上调紧密连接蛋白如ZO-1和claudin-8的表达,刺激粘蛋白分泌,从而减少LPS和病原体从肠腔进入体循环,维护肠道屏障稳态;(4)益生菌引起的LPS减少可以进一步减少通过ECs、DCs和MQs的不同TLR分泌的炎性细胞因子,从而影响T细胞的增殖和分化;(5)益生菌介导的免疫调节可能归因于某些共生细菌的产物。例如,在肠道中,B. T细胞。而激活的TGF-β可诱导抗炎的FOXP3+ Treg细胞的增殖和IL-10的产生,从而抑制炎性Th1和Th17细胞的活性。此外,益生菌还有助于改变肠系膜淋巴结和脾脏中CD4+ Th2细胞的稳态,并改变外周和中枢神经系统中效应T细胞亚群的平衡。同样,SCFAs还可降低DCs表面T细胞活化分子的表达,增加结肠Treg细胞的数量和功能,包括FOXP3、TGF-β和IL-10的表达。(6) 降低LPS和促炎性细胞因子,提高SCFAs的水平,增强血脑屏障的完整性;(7)益生菌通过诱导肠内分泌型L细胞分泌GLP-1、PYY等胃肠激素,改善胰岛素抵抗;(8)LPS、促炎细胞因子和单链脂肪酸也可以到达大脑,通过直接或间接作用于小胶质细胞和星形胶质细胞,以减少与神经炎症和脱髓鞘相关的炎症反应。
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