天津医科大学以第一单位在Cell发文，总医院刘强教授团队重大科学发现！骨髓免疫将成为多发性硬化治疗的新靶标，研究成果在科学杂志顶刊Cell发表。

多发性硬化（Multiple sclerosis, MS）是中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病和在全球引起青壮年残疾的最重要病因。T 淋巴细胞主导的自身免疫反应攻击髓鞘，累及视神经、脊髓、脑干、脑室周围白质等部位，导致视力异常、肢体运动障碍和共济失调等临床症状。MS的核心机制源于T 淋巴细胞失去自身免疫耐受。但是，其触发因素，部位，以及如何维系自身反应性和驱动疾病进展的机制，至今仍不清楚。因此，当前没有治愈MS的疗法，控制疾病进展的药物疗效也非常有限。

多发性硬化患者发病机制研究既往局限于来源于外周血和脑脊液的自身反应性T细胞。骨髓作为成人主要的造血器官，也是成人T细胞发育的中枢免疫器官，对启动和维持机体免疫应答具有核心作用。然而迄今还不知道，骨髓在自身免疫反应的起源与演变中具有哪些作用，对MS疾病进展又有什么影响？

课题组使用单细胞测序、谱系分析和流式细胞术，发现MS患者骨髓造血系统上游的造血干细胞（Hematopoietic stem cell, HSC）发生活化，进而向髓系偏倚，造成下游单核细胞和中性粒细胞明显增加。

为了评估髓系增生对自身反应性T细胞的作用，课题组使用TCR测序发现，MS患者骨髓内的T细胞克隆数量和多样性明显增加。

在最新这项研究中，为了探讨MS患者骨髓发生髓系增生的原因，课题组通过蛋白质组发现神经抗原特异性T细胞由趋化因子CXCL12引导下大量归巢至骨髓。Nano-string RNA测序显示，神经抗原特异性T细胞到达骨髓后高表达CCL5，引起髓系增生。为了解析异常髓系增生对中枢神经系统的作用，课题组使用谱系示踪技术描绘了MS小鼠模型骨髓新生细胞的命运图谱，发现骨髓新生的髓系细胞在骨髓和脑内扩增神经抗原特异性T细胞，加速脑和脊髓内脱髓鞘损伤。这些发现表明，骨髓异常髓系增生驱动多发性硬化进展（图1）。

图1.骨髓造血驱动多发性硬化(MS)进展的模式图。MS患者的自身免疫性T细胞在趋化因子CXCL12的引导下向骨髓聚集。自身免疫性T细胞在骨髓内高表达CCL5引起骨髓造血干细胞（HSCs）和下游髓系祖细胞（CMP，GMP）活化增殖，从而产生大量单核细胞和中性粒细胞。这些骨髓造血系统发生的异常髓系增生，驱动T细胞自身免疫反应和神经系统炎性损伤。作者供图。 

在这些新发现的基础上，课题组提出了“通过再平衡骨髓造血系统，回归免疫系统稳态，减轻神经系统炎症损伤”的新理论。近期，课题组主持开展了基于“骨髓免疫调节”理论新疗法的多中心临床研究（NIH临床试验登记号：NCT，NCT），践行了”临床问题-基础研究-临床转化“的医学研究范式，有可能开辟治疗MS和相关神经免疫疾病如视神经脊髓炎的新途径。

图2. 刘强近年在神经免疫领域的代表性研究成果。

刘强课题组基于神经炎症是多种重大脑疾病的共性机制，从基础到临床系统研究了免疫系统在脑卒中、多发性硬化和脑衰老等不同类型脑疾病中的病理作用，及其临床免疫干预手段（图2）。这些系列研究成果在脑疾病诊断治疗中，具有广阔的应用前景。 

天津医科大学,Cell,多发性硬化,天津医科大学总医院

2020年[神经病学]教案_中枢神经系统脱髓鞘疾病(可编辑)[神经病学]教案_中枢神经系统脱髓鞘疾病重庆医科大学第二临床学院教案09月授课题目:中枢神经系统脱髓鞘疾病授课教师:王健授课对象:级医学二系级七年制医学、儿科、检验学时:1学时目的要求:、概念和分类,了解多发性硬化的发病机理、病理,临床分型及预后、临床表现、诊断和鉴别诊断重点:多发性硬化的病变特点、临床表现及治疗难点:多发性硬化的自身免疫机制采用教具及电化器材:多媒体幻灯教学内容、方法及时间分配概述(时间1分钟)脱髓鞘疾病(demyelinativediseases)是一大类病因并不相同,临床表现各异,然而具有共同的病理特征的获得性疾病的统称。其特征性的病理改变是髓鞘脱失,而轴突、神经细胞则相对很少受累。基础知识(时间2分钟)结构:髓鞘是紧包裹在神经轴突外面的膜成分,中枢神经系统的髓鞘形成细胞是少突胶质细胞,在周围神经里则是许旺氏细胞。功能:绝缘、保护;促进钠离子的顺利通过,从而有利于神经冲动的快速传导。中枢神经系统脱髓鞘疾病的分类(时间2分钟)一、原发性髓鞘脱失疾病1、多发性硬化(MS)2、视神经脊髓炎(Devic病)3、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)4、急性出血性白质脑炎(AHL)5、同心圆性硬化(Balo病)6、谢耳德弥漫性硬化(Schilder病)二、髓鞘形成障碍(脑白质营养不良)1、异染性脑白质营养不良(MLD)2、球形细胞脑白质营养不良(Krabbk病)3、嗜苏丹脑白质营养不良(SLD)4、肾上腺脑白质营养不良(ALD)5、佩一梅氏病6、中枢神经系统海绵状变性7、亚历山大病8、柯喀内斯综合征三、继发性脱髓鞘疾病(缺血、缺氧、营养缺乏)1、病毒感染性??进行性多灶性白质脑病PML2、消耗性??桥脑中央髓鞘溶解症(CPM)3、缺氧性??脑室周围白质软化症(PVC)4、缺血性??皮层下动脉硬化性脑病Binswanger病5、中毒性??放射损伤性白质脑病多发性硬化(multiplesclerosis,MS)(时间共35分钟)MS是一种常见的以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫性疾病。临床特征为病灶部位的多发性和时间上的多发性。由于脑与脊髓内存在着多灶的脱髓鞘斑,临床表现常为分布广泛的神经系统功能缺失。一、病因(时间1分钟)二、发病机理(时间2分钟)T细胞介导的自身免疫性疾病1、免疫抑制功能丧失2、免疫平衡失调证据:CSF-IgG指数或24h合成率增高;CSF检出寡克隆IgG区带和神经髓鞘抗体三、病理(时间2分钟)中枢神经系统内存在多灶的脱髓鞘班,大小1~20mm,典型地分布在视N内、脑室周围、脊髓白质内,病灶位于脑室周围是MS特征性病理表现。脱髓鞘斑周边有程度不等的星形胶质细胞增生和肥大。轴突、神经细胞多不受累四、临床表现(时间10分钟)1、年龄:多在20~40之间,很少在10岁以下(3%)及50岁以上(5%)发病者,性别女略多于男性;2、急性、亚急性起病(1周内为急性1周至1月为亚急性;1个月以上为慢性),病前有感冒、疲劳、外伤、寒冷、精神紧张等诱因;3、病灶多发性(dissiminationinspace)不同部位的病变:大脑皮质下白质、小脑、脑干、脊髓和视神经等部位。不同的症状和体征不能用单一病灶来解释,称之为不同病灶。从某一局灶症状开始,随之先后或同时出现另一个或一组与前

2020年[神经病学]教案 中枢神经系统脱髓鞘疾病(可编辑) 来自淘豆网转载请标明出处.