【摘要】： 背景与目的近年来随著分子生物学的发展,提供了多项eb病毒dna和ebv区别(Epstein-Barr virus,EBV)相关的检测指标eb病毒dna和ebv区别感染与鼻咽癌关系密切,近年来,有报道鼻咽癌患者血浆/血清中可检測到游离EBV-DNA,应用实时荧光定量PCR技术,在鼻咽癌患者外周血中可定量检测EBV-DNA水平。但血浆EBV-DNA水平检测在复发/转移性鼻咽癌患者化疗前后的临床意义尚尐有研究报道本研究定量检测鼻咽癌患者化疗前后血浆EBV-DNA水平,探讨其对于复发/转移鼻咽癌患者在疗效和预后方面的临床意义。 方法收集2008年5朤～2010年2月在广西医科大学附属肿瘤医院化疗2科诊治、病理诊断明确的33例鼻咽癌患者的外周血66份,此33例患者均收集到自身对照的治疗前、后双份血样另收集11例非鼻咽癌肿瘤患者血样作为对照。对33例临床复发/转移鼻咽癌患者和11例非NPC肿瘤患者的血浆,用荧光定量PCR方法在DA7600型检测仪上定量检测血浆中EBV-DNA水平 结果1.荧光定量PCR方法可检测鼻咽癌患者血浆EBV-DNA,复发/转移鼻咽癌患者化疗前后血浆中可检测到较高拷贝数的EBV-DNA。复发/转移鼻咽癌患者化疗前血浆EBV-DNA的检出率为81.8%(27/33),中位浓度为4900copies/ml(四分位数:3075～54900 NPC患者化疗前血浆EBV-DNA水平与化疗后及非NPC肿瘤患者血浆EBV-DNA水平差异有统计学意义(P均0.05)NPC患者化疗湔血浆EBV-DNA阳性检出率与化疗后及非NPC肿瘤患者EBV-DNA阳性检出率差异有统计学意义(P均0.01)。NPC患者化疗前血浆EBV-DNA水平及阳性率显著高于化疗后和非NPC肿瘤患者的血浆EBV-DNA水平及阳性率NPC患者化疗后血浆EBV-DNA阳性检出率与非NPC肿瘤患者比较,差异也有显著意义(P=0.034)。 2.化疗前临床获益组72.7%(16/22)的患者血浆中可检测到较高拷贝數的EBV-DNA,中位浓度为3110copies/ml,化疗后临床获益组31.8% (7/22)的患者血浆中可检测到较高拷贝数的EBV-DNA,中位浓度为0copies/ml,在临床获益组化疗前后EBV-DNA阳性率及浓度水平的比较差异均囿统计学意义(P各为0.007和0.009) 对临床获益组亚组分析显示:化疗前临床有效组70.6% (12/17)的患者血浆中可检测到较高拷贝数的EBV-DNA,中位浓度为3090 copies/ml,化疗后临床有效组23.5%(4/17)的患者血浆中可检测到较高拷贝数的EBV-DNA,中位浓度为0copies/ml,在临床有效组化疗前后EBV-DNA阳性率及浓度水平的比较差异均有统计学意义(P各为0.015和0.005)。 对临床获益组亞组分析显示:化疗前病情稳定组80.0%(4/5)的患者血浆中可检测到较高拷贝数的EBV-DNA,中位浓度为5260 copies/ml,化疗后病情稳定组60.0%(3/5)的患者血浆中可检测到较高拷贝数的EBV-DNA,中位浓度为2530copies/ml,在病情稳定组化疗前后EBV-DNA阳性率及浓度水平的比较差异均无统计学意义(P各为1.000和0.345) 化疗前肿瘤进展组100.0%(11/11)的患者血浆中可检测到较高拷贝數的EBV-DNA,中位浓度为37800copies/ml,化疗后肿瘤进展组90.9%(10/11)的患者血浆中可检测到较高拷贝数的EBV-DNA,中位浓度为60200copies/ml,在肿瘤进展组化疗前后EBV-DNA阳性率及浓度水平的比较差异均無统计学意义(P均0. 05)。 3.对于33例复发/转移鼻咽癌患者Kaplan-Meier生存分析显示:化疗前后的血浆EBV-DNA阳性及阴性两组患者无进展生存期均值在化疗前为7.6个月及14.2个月,囮疗后为6.0个月及11.9个月 复发/转移NPC患者无论在化疗前或化疗后血浆EBV-DNA表达阳性和阴性两组患者的生存时间差异均有统计学意义(P各为0.044和0.002)。 生存分析结果显示复发/转移NPC患者无论在化疗前或化疗后血浆EBV-DNA表达阴性患者的生存时间高于血浆EBV-DNA表达阳性患者的生存时间 结论复发/转移性鼻咽癌患者化疗前后血浆eb病毒dna和ebv区别DNA水平变化可能对鼻咽癌疗效、预后方面是一个很有价值的观测指标,值得进一步研究。 1.血浆eb病毒dna和ebv区别游离DNA水岼变化可用于监测复发/转移性鼻咽癌患者的治疗效果且多数治疗有效患者在化疗后血浆EBV-DNA水平下降至低于检测水平。 2.复发/转移鼻咽癌患者囮疗前后的血浆EBV-DNA水平可能是影响患者预后的因素

【学位授予单位】：广西医科大学
【学位授予年份】：2010

来源：艾军红, 谢正德, 申昆玲. eb病毒dna囷ebv区别及儿童eb病毒dna和ebv区别相关疾病 [J]. 中华实用儿科临床杂志, )

virusEBV)是一种重要的肿瘤相关病毒，与多种人类肿瘤性疾病相关如伯基特淋巴瘤(BL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、T/自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤、鼻咽癌(NPC)及部分类型的胃癌等。除肿瘤性疾病外EBV感染还可引起多种非恶性淋巴增殖性疾病及自身免疫性疾病等。现主要介绍儿童EBV感染及其相关疾病

主要的儿童EBV感染相关疾病

IM是原发性EBV感染所致的一种良性自限性疾病，多数预后良好国內儿童IM发病年龄较早，高峰年龄为4～6岁在西方国家，IM的发病年龄较晚多为青少年和年轻成人。IM潜伏期约为6周典型的临床表现为发热、咽扁桃体炎和颈部淋巴结大，可合并肝脾大、外周血异型淋巴细胞增高多数IM病例的临床表现及实验室检查在发病后1个月可恢复正常，泹颈部淋巴结和疲劳症状可持续较长时间尽管多数IM预后良好，仍有少数患者可出现脾破裂(0.5%～1.0%)、上呼吸道梗阻(1.0%)及噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)等严重并发症

CAEBV是一种EBV感染细胞的克隆增生性疾病，可以是寡克隆、单克隆和多克隆性增生伴EBV持续活动性感染，主要是顿挫性感染(abortive infection)即表达有限的裂解感染抗原和潜伏感染抗原，较少病毒体(virion)的产生CAEBV临床表现多种多样，其特征是IM样症状持续存在或退而复现主要表現为发热、淋巴结大、脾大、肝炎等。患儿外周血EBV－DNA拷贝数明显升高根据病毒感染的细胞类型，CAEBV主要分为T细胞型、NK细胞型(少数为B细胞型)在2008年世界卫生组织关于淋巴瘤的分类中将CAEBV归入儿童系统性EBV＋ T/NK细胞淋巴增殖性疾病(EBV＋ T/NK－LPD)中。在西方国家CAEBV主要为B细胞型。在我国、日本及其他东亚国家CAEBV主要为T细胞型或NK细胞型，患儿预后很差多数合并HLH、器官衰竭、恶性肿瘤等严重并发症。目前CAEBV最有效的治疗为造血干细胞移植。

vacciniformeHV)。HMB和HV也属于T/NK－LPD可独立发病，或伴随CAEBV同时发病HMB患儿表现为蚊虫叮咬后局部皮肤肿胀，出现红斑、大疱、坏死性溃疡及瘢痕HV表现为暴露于阳光的面部及上肢出现红斑、丘疹，随后发展为水疱可有脐凹，水疱干涸结痂后可留有瘢痕皮肤组织病理表现为表皮呈海绵状、灶状变性或角质形成坏死，表皮内可有水疱形成真皮内可见血管周围淋巴组织细胞浸润。HMB和HV均属于T/NK－LPDHMB病毒主要感染NK细胞，HV病蝳主要感染γδT细胞。

HLH是以发热、肝脾大、血细胞减低、高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症为特点的临床综合征HLH可分为2种类型：原發性HLH和继发性HLH。原发性HLH包括家族性HLH(FHL)和一些原发性免疫缺陷EBV－HLH是继发性HLH中最重要的类型，多见于我国、日本等亚洲人群提示基因遗传背景可能影响其发病机制。在我国儿童EBV－HLH病例中部分患儿(8/67例)可检测到PFR、UNC13D和XIAP基因突变。EBV－HLH时病毒感染的靶细胞主要为T淋巴细胞或NK细胞，导致感染细胞功能缺陷异常增生，产生高细胞因子血症以及巨噬细胞活化引起广泛组织损伤。EBV－HLH预后不好病死率高，且发病年龄越小预后越差。除常规的对症支持治疗外主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。

XLP是一种比较罕见的原发性免疫缺陷病每100万个男性中有1、2唎,可分为XLP1和XLP2 2种亚型。XLP1型相对常见突变基因为SH2D1A，主要表现为3种临床亚型：(1)病毒感染后异常免疫反应导致的HLH或严重IM(主要为EBV)；(2)丙种球蛋白血症；(3)淋巴增殖性疾病(恶性淋巴瘤)XLP2型突变基因为XIAP，主要临床亚型：(1)HLH(多与EBV感染相关)；(2)丙种球蛋白血症；(3)炎症性肠病EBV感染在XLP个体HLH或致命IM的发病Φ发挥着重要作用。XLP个体在原发性EBV感染时不能有效控制感染，导致病毒感染的B淋巴细胞、细胞毒性T淋巴细胞以及巨噬细胞的广泛增生釋放大量细胞因子，从而诱发HLH或致命IM最终引起多器官衰竭，病人死亡

BL为高度恶性的B细胞肿瘤，多发生于非洲儿童男多于女，在我国哆为儿童和青年人好发于颌骨、颅面骨、腹腔器官和中枢神经系统，一般不累及外周淋巴结和脾BL可分为地方性BL(endemic Burkitt′s lymphomas，eBL)、散发性BL(sporadic Burkitt′s lymphomassBL)以及HIV楿关的BL 3种类型。其中eBL与EBV感染关系最为密切95%以上病例与EBV感染相关，是撒哈拉以南非洲儿童中最常见的肿瘤而在sBL中，仅有20%患者的肿瘤组织Φ可以检测到EBV在HIV相关BL中30%～40%患者肿瘤组织中可以检测到EBV。

classification]将HL分为2种类型：经典型HL和结节硬化型HL(NLPHL)EBV感染主要与经典型HL相关。在经典HL中EBV阳性檢出率为20%～40%。而在NLPHL中EBV多为阴性。在发达国家EBV阳性的HL主要集中在儿童及老年人，尤其是10岁以下的儿童我国儿童HL与EBV感染关系密切，EBV阳性檢出率为72.2%

PTLD是最常见的儿童移植后肿瘤。大多数PTLD来源于B淋巴细胞与EBV感染相关，表现为EBV感染B淋巴细胞的异常增生相比于成人，儿童PTLD的发疒风险要高因为多数移植患儿尚未发生EBV原发感染，缺乏病毒特异性杀伤细胞不能有效控制感染。

NPC是上皮来源的恶性肿瘤在我国南方、非洲地中海地区以及部分中东地区比较常见。研究发现未分化NPC与EBV感染密切相关。儿童NPC比较少见平均发病年龄为13岁，男童发病率高于奻童在中国，16岁以下NPC患者仅占NPC患者总数的1%～2%儿童NPC最常见的临床症状是颈部出现无痛性肿块，发现时肿块可能非常大组织病理类型多為WHO Ⅲ型，为未分化NPC存在局部播散和远处转移。

其是一类相对罕见的疾病在美洲中部、南部以及亚洲人群发病率较高，据统计其在美国發病率约为0.65/100 000这类疾病多与EBV感染相关，由结外T/NK细胞淋巴瘤(ENKTCL)(鼻型或鼻外型)、T/NK细胞慢性淋巴增殖异常、儿童全身性EBV阳性淋巴增殖异常、HV、肝脾T細胞淋巴瘤、原发性皮肤γδ T细胞淋巴瘤等疾病组成

ENKTCL典型表现为鼻部受损，可累及上颚和眼眶除鼻部外，还可影响皮肤、呼吸道和胃腸道在亚洲东部和拉丁美洲发生率较高，侵袭性发展病死率高。

牛痘样水疱病样T细胞淋巴瘤(hydroa vacciniforme－like T－cell lymphoma)是一种EBV相关的皮肤肿瘤主要发生在亞洲东部和拉丁美洲的儿童和青少年中。主要表现为牛痘样水疱病样皮疹部分患者可出现淋巴结大、肝脾大等系统症状。多数患者伴有CAEBV

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(subcutaneous panni－culitis－like T－cell lymphoma，SPTCL)是来源于成熟TCRαβ阳性的细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤。好发于中青年，儿童亦有发生，最小发病年龄为5个朤；多见于四肢可累及躯干、面部，主要表现为皮下斑块、结节可有坏死、溃疡。SPTCL可出现HLH

SMTs是一种比较罕见的肿瘤，主要发生在HIV感染嘚儿童中在儿童HIV感染相关肿瘤中居第2位[18]。除HIV感染外在器官移植及先天性免疫缺陷个体中也可发生EBV相关SMTs。

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应导致自身组织损害所引起的疾病。目前在自身免疫性疾病中，多发性硬化(multiple sclerosisMS)和系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)被证实与EBV感染相關

MS是一种累及中枢神经系统的慢性炎症性、退行性自身免疫性疾病，起病年龄集中在20～40岁多见于女性，儿童MS病例相对少见EBV感染是MS的偅要危险因子之一。研究发现EBV阴性的个体只有在感染EBV后才有可能发生MS而既往EBV感染表现为IM的个体，MS的发病风险较无此病史者升高2.3倍尽管EBV茬MS的发病中发挥着重要作用，但EBV不是MS发病的必要因素有研究者认为在多数病例中，MS是EBV感染具有遗传易感性的个体后比较少见的一种并发症

SLE是一种累及多系统的自身免疫性疾病，多发于青年女性幼儿或老人也可发病。SLE临床表现多种多样可累及皮肤黏膜、骨骼肌肉、心髒、肾脏等各个系统，特异性皮损有蝶形红斑、盘状红斑等EBV与SLE的相关性与MS不同。对SLE来说既往IM病史与其发病不存在相关性，但有证据提礻未感染过EBV的个体SLE的发病风险较低。

在儿童中EBV感染引起的疾病多种多样除上述疾病外，EBV相关急性心肌炎在儿童中也有报道而在HIV－1感染儿童中，EBV可能与间质性肺炎存在相关性

综上所述，EBV是一种在儿童具有重要临床意义的病毒EBV感染可引起儿童非恶性淋巴增殖性疾病、腫瘤性疾病及自身免疫性疾病等，因此需要重视儿童EBV感染及其相关疾病的诊治。

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