验证行为在日常生活里无处不在验证技术存在于各行各业当中。

 对于药品生产企业而言验证行为是企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据企业可以通过贯穿于产品生命周期全过程的确认或验证工作来证明影响质量的关键要素能够得到有效控制，为持    续生产出合格药品提供保證对于药监部门来讲，验证是保证药品质量的根本必须从法规上强制性加以规定和要求。

验证技术在制药行业的引入、应用与发展

美國率先开始在制药行业应用验证技术最初，旨在以“通过验证确立控制生产过程的运行标准通过对验证状态的监控，控制整个工艺过程确保质量”为指导思想，强化生产的全过程管理随即被全球同行吸纳和推广。

随着药品质量管理实践的深入大家逐渐意识到：开發设计是产品质量产生的阶段，产品设计上若存在缺陷无论制造过程怎样严格，生产出来的产品总是存在“先天不足”因此，提出了“质量源于设计”（QbD）

 “质量源于设计”（QbD）理念的出现，使质量管理由生产过程管理与检验控制延伸至设计阶段而验证既是用试验來证实设计可性的过程，也是将设计的设想变成现实的过程可见，验证技术渗透到了产品生命周期（从产品开发、技术转移、商业化生產直至产品退市）全过程和全部细节，逐渐成为支撑制药质量体系有效运行的核心手段

基于“质量源于设计”的理念，美国FDA于2011年1月24日發布的《工艺验证行业指南：一般原则与方法》把工艺验证与产品生命周期概念以及现行GMP要求进行整合，将工艺验证分为工艺设计、工藝确认和持续工艺核实/核查三个阶段

第一阶段为工艺设计，即基于开发和中试生产获得知识来确定关键质量属性与关键工艺参数确定商业化生产的工艺（即在研发阶段不断地理解工艺和“预确认”工艺）。

第二阶段为工艺确认即对工艺设计进行评估，以判断证实第一階段中设计的工艺能否可重现的持续实现商业化生产

第三阶段为持续工艺核实/核查，即在日常商业化生产中对产品质量与工艺能力不断進行监控、趋势分析和评估对预见和发现的问题采取措施加以解决，从而使工艺保持持续地受控

美国cGMP以药品生产工艺为主线，将产品研发工作中的工艺设计作为工艺验证的第一阶段旨在强调工艺设计对于产品质量的重要性，要重视在产品开发和中试中获得的产品认知信息另外，FDA认为工艺验证也是对厂房、设施、设备的适应性确认因此，将这一部分确认工作纳入到工艺验证的第二阶段（即工艺确认）当中作为验证中第三阶段的“持续工艺核实/核查”目标是持续保证工艺能维持在商业化生产中的受控状态（即验证状态）。

在欧盟于2015姩10月1日生效的《确认与验证》（附录15）最终修订稿中也明确了“药品生产企业通过对药品与工艺整个生命周期的确认与验证来控制其特萣操作的关键方面”新的原则要求，引入了“持续工艺确证”在理念上与FDA相通。

我国药监总局于2015年12月1日实施的新版GMP《确认与验证》附录茬我国新版GMP对确认与验证的基本要求基础上同样提出了“持续工艺确认”的要求。明确了在产品生命周期中通过对商业化生产的产品質量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于控制状态强调在产品质量回顾过程中应采用持续工艺确认的方法支持产品的驗证状态，还要考虑当趋势出现渐进性变化时应当进行评估并采取相应的措施。指出要根据对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化對持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。我国制药企业必须更新观念紧紧跟上发展的步伐，以符合GMP对验证工作的新要求

验证是项多学科、全方位的工作，目前国内验证水平整体比欧美制药企业差距较大仅依靠对我国新版GMP中的12条原则性规定以及《确认与驗证》附录中概括性要求的学习，不足以保证搞好验证工作有必要学习参照国外关于验证工作方面的相关法规与指南，以指导我们的实際操作

新版GMP“确认与验证”条款解读（结合《确认与验证》附录）

与旧版相比，新版GMP引入了“确认”这一概念旨在对确认与验证作出區分。

确认是对本身性能的认定内涵归属于性能检验。通常用于厂房与设施、生产设备和检验仪器而验证是特定条件下对适用性的认萣，内涵归属于性能保障通常用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统。

例如灭菌设备确认，是指对灭菌设备性能的认定灭菌工藝验证是对灭菌设备在实际使用中采用的灭菌程序，在灭菌设备与工艺条件（如115℃30分钟）相结合的情况下的认定。

制药企业需要进行的確认或验证工作主要有：厂房与设施（含空气净化系统压缩空气系统、制水系统等）确认、生产设备和检验仪器确认；工艺验证、分析方法验证、清洁验证及计算机化系统验证等。

欧盟GMP附录15最终修订稿中还增加了包装验证与运输确证（在新版GMP第一百零五条中也有“对运输囿特殊要求的其运输条件应当予以确认”的规定，我国新版GMP《确认与验证》附录又将其细化）等要求

新版GMP要求药品生产企业首先要识別、确定需要做哪些确认与验证工作，以证明特定操作的关键要素能够得到有效控制指出了确认和验证的范围和程度应根据风险评估的結果确定（见新版GMP第一百三十八条）。

新版GMP之所以提出了使用“风险评估”的方式来确定确认或验证的范围和程度是因为确认或验证工莋根本不可能不分轻重的“等同对待”，企业应基于对产品和工艺的理解采用风险评估的方式，去识别欲确认或欲验证的关键项目及其關键控制点（风险点）着重抓住影响药品安全性、有效性和均一性的“关键要素”。这样才有利于实现验证水平、经济性及风险可接受沝平的平衡使确定确认或验证工作更具科学性、针对性和实效性。如果没有经过风险评估就开展确认与验证工作企业既无法向药监部門证明所有的关键项目都在确认与验证工作中被涵盖，也无法证明所有的质量风险都得到了有效控制

笔者认为，这里提到的“风险”主偠是指有可能导致工艺参数（条件）不具有重现性和缺乏可靠性的风险；有可能导致产品性能不符合质量标准和缺乏稳定性的风险所要進行的“风险评估”主要是针对以上风险发生可能性的评估。如设备是否符合工艺要求、工艺是否稳定批检验数据是否波动、工艺/产品穩定性是否足够、检验方法是否能反映真实质量、清洁是否充分等，根据其对质量的影响程度（直接、间接、是否敏感）来评估是否有必偠进行确认或验证

对确认或验证的范围和程度进行风险评估时，应该分为两个层次

第一层次是对所有设施与系统、设备或工艺的评估鉯此来确定确认或验证的范围。即分析评估哪些项目若不经过确认或验证就极有可能导致上述不符合风险的发生尽而作出有必要进行确認或验证的判断和决定。

第二个层次是针对每个确认和验证对象的评估以此来确定具体确认与验证工作的程度（深度和广度）。即针对那些最有可能导致 “异常”发生直接影响正常运行或产品质量的每个环节、关键参数属性及关键参数范围（研发数据和/或历史数据）予鉯确定，重点确认或验证这些关键点确保确认或验证工作的针对性和有效性。

例如用风险评估来判断“厂房与设施（含空气净化系统壓缩空气系统、制水系统等）、设备”确认和验证的范围和程度，可以采取以下方式：

首先要确定确认或验证的范围。可以选择采用系統影响性分析（SIA）这一工具将系统分为直接影响系统、间接影响系统和无影响系统。对“直接影响系统”的硬件建议参照国际制药工程協会（ISPE）的《良好工程质量管理规范》（Good Engineering Practice）进行确认或验证对“间接影响”或“无影响”系统按照GEP进行设计、安装和调试即可。

可视为具有“直接影响的因素”主要有：（1）与产品直接接触（例如空气质量）；（2）用于提供某种辅料或用于生产某种配料或溶剂（例如注射用水）；（3）用于进行清洁或灭菌操作（例如洁净蒸汽）；（4）用于保持产品的状态（例如用于注射液中的惰性气体）；（5）用于生成鼡来判定产品是否合格的数据（例如电子批记录系统，或关键工艺参数图表记录仪）；（6）属于可影响产品质量的工艺控制系统（例如PLC、 DCS）而且没有可独立验证控制系统性能的系统

属于以上情况任何一项的即必须进行确认或验证。

 其次针对每个确认或验证对象部件（各組成部分）的评估，以此来确定具体确认与验证工作的程度可以选择采用部件关键评估（CCA）这一工具，将部件分为关键部件和非关键部件关键部件评估对维护和校验计划的制定提供参考。非关键部件只需要按照国际制药工程协会（ISPE）的《良好工程质量管理规范》（GEP）要求进行管理

某一部件如适用如下任何一项标准即表明该部件为关键部件：（1）用于证明是否符合所注册工艺的规定；（2）操作或控制对產品质量具有直接的影响；（3）发生故障或报警情况对产品质量或功效具有直接的影响；（4）其信息被记录为批记录、批放行数据或其它GMP楿关文件的一部分；（5）与产品或产品成分直接接触；（6）用于控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统的性能无独立的验證；（7）用于创建或保持某种系统关键状态

属于以上情况任何一项的，在确认或验证时必须重点关注

与98版《药品生产质量管理规范》楿比，新版GMP扩大了验证工作的范围要求用于药品生产中的硬件和软件均应经过确认或验证。除厂房、设施、设备需要确认外检验仪器吔需要确认；生产、操作和检验中所采用的生产工艺、操作规程和检验方法也需经过验证。并要求“保持持续的验证状态”（见新版GMP第一百三十九条）

其中，“验证状态保持”强调了在产品生命周期内应采取有效的手段保持经确认或验证过的软、硬件状态相对稳定，确保其处于正常且受控的状态

 验证状态保持的主要手段有：设备的预防性维护保养、设备仪表的校验、生产过程控制（监控与检验）、变哽控制、产品年度回顾（趋势分析与评估）、再确认或再验证等。

 对于生产工艺而言采取有效手段监测日常生产中有可能发生的，与经過验证的产品注册工艺的偏离并评估是否有必要采取措施加以预防或纠正，确保工艺处于监控中；持续来源性收集数据方式是指和分析ㄖ常生产中与产品质量相关的工艺数据以判断产品的关键质量属性在整个工艺过程中受控状况；通过产品质量年度回顾对质量缺陷投诉、OOS數据、偏差、收率波动等变化情况进行趋势分析并评估工艺过程是否处于受控状态

对于厂房、设施、设备而言，通过日常例行监测、维護与校验程序及计划与实施来保持确认状态；通过对日常获得数据与设施及设备确认数据的定期评估确定是否需要再确认或再确认的程度

 对于清洁而言，验证状态的维护应包括环境监测数据趋势分析；必要时对与物料直接接触的设备表面进行残留物检测（新版GMP第197条-六）；設备（包括被清洁设备和用于清洁的设备）的预防性维护和校准等

总之，应采用风险管理的原则根据实际需要选择验证状态维护工具。

新版GMP第一百四十条特别强调了确认与验证的实施要有文件、有记录、有目标明确要求厂房、设施、设备的设计要符合预定用途及GMP要求，建造安装要符合设计标准运行符合设计标准，在正常操作方法和工艺条件下其性能可持续符合标准；生产工艺按规定参数能持续生产絀符合预定用途和注册要求的产品

设计确认（DQ）是新的或改造的厂房、设施、设备验证工作的第一步，内容主要包括为了确认设施、系統和设备的设计方案符合期望目标所作的各种查证工作及文件记录

按照新版GMP《确认与验证》附录规定，企业首先需要以文件的形式向供方提供“用户需求说明（即URS）”

 通俗地说，客户需求文件（URS）就是设计确认的检查标准它是验证工作获得成功基础，有了URS才能有目标哋展开验证活动

在给供应商提供的URS中，企业要立足于产品与工艺需要明确提出自己对厂房、设施、设备等的使用要求（预定用途）以忣其它相关法律法规符合性要求。尽而对供方所“提供”的厂房、设施、设备设计方案及说明性资料进行预审查避免设计失误造成无法彌补的先天性缺陷。

 经生产质量等相关负责人审核、批准的用户需求说明（URS）应尽可能做到：每一个需求都有具体的标准；每一个需求都能够通过测试或确认来证实供方提供的实物是否满足自己的需要；每一个需求都清楚明确而且是能够实现的；每一个需求都通过设计和测試进行追踪

在进行设计确认时，要重点关注与质量相关的关键点如材料材质、安全评估、环保问题、空间要求、使用要求；设计是否噫于清洗/清洁与检查；是否引入有害的物料及需要更换的部件等。

 目前还没有一个行业内普遍认可的设计确认模式。实际工作中如果從项目实施开始就按照国家关于医药建筑、设备等的相关规定操作，将满足这些规定的全套资料保存下来就基本符合了新版GMP对设计确认嘚检查要求。如果设备是定制的话则更需要加强设计确认。

另外在设计确认阶段应强化变更管理，对原设计的任何变更都要进行记录并对相关因素作出适应性调整。

安装确认（IQ）是为了证明新的或改造的厂房、设施、设备达到设计要求而进行的各种系统检查及将技术資料文件化的工作

 企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并记录。安装确认至少包括：根据最新嘚工程图纸和技术要求检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准；来源性收集数据方式是指及整理（归档）由供应商提供的图纸、设备清单、各类证书及材质证明、说明书或操作与维护保养手册；对相应的仪器仪表进行必要的校准；工程技术人员根据供方提供的技术资料结合本企业实际情况，起草操作、清洁、校准和维护保养等标准操作规程

运行确认（OQ）是为了证明新的或改造后的厂房、设施、设备能在设计要求预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件化工作。

运行确认至少包括：根据设施、设备的设计标准制萣运行测试项目；试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行包括设备运行的上下限，必要时采用“最差条件”进行确认而且测试要偅复足够的次数以确保结果可靠；操作、清洁、校准和预防性维护保养等操作规程应在运行确认过程中进行修改和完善，并对相关人员培訓

 安装确认与运行确认一般可以由供应商与企业共同完成。完成了运行确认相当于允许厂房、设施、设备正式“放行”使用

性能确认（PQ）是为了证明已安装连接的厂房、设施、设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定（重现性好）运行所作的试车、查证忣文件化工作。

性能确认是使用生产物料、经确认的替代品或模拟产品对每一个关键控制系统（如温度控制、压力控制和搅拌控制等）囷所有影响产品质量的关键参数（如温度、压力和搅拌速度等）进行的测试。性能确认方案内容包括参数介绍、测试条件和方法、测试的頻率及其标准等应当评估测试过程中所需的取样频率。

在性能确认阶段对于制剂产品而言，为了证实设备能够满足商业化生产的能力会在正式生产之前生产一些空白产品。而对于原料药来讲很难在生产中使用所谓的空白物料。有些公司会运行溶剂或水来模仿原料药笁艺（以水代物料与试车工作相结合）。也可以采用投入正规生产时所用物料进行性能确认将该批次产品同时定义为工艺验证批和设備性能确认批（企业承担批次失败所带来的经济损失风险）。

确认工作过程要有逻辑性和系统性一般均为先向供方提出URS，然后是DQ、IQ、OQ、PQ在某些情况下，可以考虑采用性能确认和运行确认或工艺验证结合进行的方式但应有充分的说明，性能确认过程的取样频率需要评估

厂房与设施（含空气净化系统，压缩空气系统、制水系统等）应先于设备进行确认设备确认应在投入正常生产前完成，因为生产设备應当在确认的参数范围内使用（见新版GMP第八十三条）与确认相关的文件记录包括标准操作规程、可接受标准、操作手册等。确认应按照巳批准的方案进行确认结果应记录并反映在确认报告中。

如果确认对象是已经在使用的应针对实际现状予以确认：进行安装现状检查（IQ）、设备运行参数检查测试（OQ）、与工艺匹配性测试评估（PQ）即可。

确认是工艺验证的先决条件厂房、设施、设备的确认应列入验证總计划中。

工艺验证（PV）的主要目标是认定所设计的生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品

药品仩市销售前必须完成并达到设定要求的工艺验证。新版GMP特别强调采用新的产品处方或生产工艺前应当验证其常规生产的适用性以确保“能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品”（见第一百四十一条）。这里的“预定用途和注册要求”即指药品疗效、安全性和质量标准的符合性。

 工艺验证首先基于从研发过程中获得的对产品和工艺知识的理解以重点识别和关注产品的关键质量属性（可从鉴别、悝化性质、性状、含量、纯度、粒度、微生物限度、晶型等方面考虑）、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。采鼡新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格

工艺验证前至少应完成以下工作：厂房、设施、设备经过确认並符合要求，分析方法经过验证；日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产并经过培训；用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供（否则需评估可能存在的风险）并经检验合格放行

在工艺验证时，应对工艺的每一步、每个单元（工序）操作进行完整歭续的生产试验研究以证明工艺参数能保持在预定的设置区间和限度以内，并且每步的产出与预期一致并符合质量要求

传统的工艺验證主要分为：前验证、同步验证和回顾性验证。而新版GMP《确认与验证》附录与欧盟《确认与验证》（附录15）最终修订稿一样不再将回顾性验证视为可以接受的方法，而将工艺验证分为首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持續工艺确认

传统的同步验证只在商业化生产过程中进行，而新版GMP《确认与验证》附录明确了同步验证在“在极个别情况下”可以用于首佽验证如，市场需求有限的药品 (如病症稀见的罕用药)、具有有效期较短的药品( 如放射性药物、正电子发射断层显像药物等)、用于缓解供應短缺的医疗必需药品（如“非典”这类情况）

 同步验证是基于收益远大于风险时方可做出的选择。因同步验证批次产品的工艺和质量評价尚未全部完成即已上市企业在实施前有必要与药监部门进行沟通，切不可贸然行事

当采用同步验证时，应当增加对验证批次产品嘚监控：对生产及工艺条件进行充分监控每一批必须进行稳定性检测，对检测数据及时进行评估；能迅速评估客户投诉以判断根本原因从而确定工艺是否需要改进或变更；能准确监控已销售批次尽而确保快速纠正任何问题或实施产品召回，最大限度降低企业所要承担的風险

新版GMP第一百六十八条指出：“每种药品的每个批量均应当有经企业批准的工艺规程”。在新版GMP《确认与验证》附录中明确要求工艺驗证批的批量应当与预定的商业批的批量一致因此，应该根据产品的工艺特性、设备的生产能力来制定每个产品确定的批量进行验证而後按照该批量进行正常的重复性生产

企业应尽可能杜绝因“以销定产”而随意改变批量现象的延续，若设定多个生产批量则必须对每個批量均进行工艺验证。

不论国内还是国外在工艺验证运行次数上，对于“至少进行连续三批成功的工艺验证”的传统做法将不再被强淛性要求但这是基于“持续工艺确认”为后盾与支撑而做出的调整，不能认为是放松了对工艺验证的要求

 FDA《工艺验证指南：一般原则囷方法》2011版中，对工艺验证运行次数没有具体数目的要求但强调了“持续工艺核实/核查”。

欧盟第15附录最终修定稿可能是基于“传承与過渡”的需要还接受工艺验证至少三个连续批次的方式。但同时强调了“开始使用运行三个批次的验证方式可能需要应用作为一个持續工艺确证活动一部分的后续批次中进一步获得的数据来补充”。

我国新版GMP《确认与验证》附录也特别指出：“企业应当根据质量风险管悝原则确定工艺验证批次数和取样计划以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。应对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和數据进行持续的工艺确认”。

持续的工艺确认可采用两种方式一是对过程的持续监控，即现场质量监控；另外就是对结果的监控即對检测或检查的结果进行趋势分析。目的是确保设施与系统、设备或生产各项操作都按照验证的方式进行当发生偏离可能导致质量风险時能够及时发现并采取措施。

 欧、美、中各方都强调了对工艺性能进行持续监测的重要性因此，在产品生命周期中应对商业化生产的產品加强数据分析和趋势分析，以确保设施与设备、工艺和产品质量始终处于受控状态并随着对工艺理解的加深和工艺性能控制水平的提高，对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整

依据维护验证状态的管理原则，新版GMP强调了变更控制：当影响产品质量的主要因素如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时要进行确认或验證。必要时某些变更需经过药品监督管理部门批准（见第一百四十二条）

 所有可能影响产品质量或工艺重现性的变更都应按正式的变更程序办理，变更批准前应评估变更可能对产品造成的影响以确定是否需要进行确认或验证。

对于硬件设施而言如果更换了设备关键配件，变更时应进行设备的安装确认、运行确认和性能确认

对于清洁而言，清洁方法、清洁剂或消毒剂发生改变；增加新的生产品种或产品批量改变导致加入更难清洁的产品或可接收限度改变；设备组发生改变或设备构型改变需进行清洁验证。

对于已上市药品而言当现囿产品发生技术转移（从一个生产线、生产车间或工厂转移到其他的生产线、生产车间或工厂）、批量以及关键设备等发生改变时，需要進行工艺验证对于关键工艺与关键工艺参数等重大变更还必须上报药品监管部门批准（详细参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》及《已上市中药变更研究技术指导原则》等相关法规）。

为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性新版GMP要求对清洁方法（即清洁规程）进行验证，明确了清洁方法验证的目的（有效防止污染和交叉污染）、要点和技术要求（见第一百四十三条）

设备污染和交叉污染主要源于理化污染（如活性物质残留、清洁剂残留、外来物质等）和生物污染（如微生物或内毒素等）。进行清洁验证前应當合理地确定活性物质残留、清洁剂和生物污染的限度标准要使用经验证的、足够灵敏的分析方法进行检测。

通过风险评估确定验证的產品以及设备的清洗最差条件重点确认最难清洁的部位和产品的清洁效果。基于对待清洁设备较长时间放置后可能加大清洁难度（待清潔物质附着力增加）以及已清洁设备较长时间放置被生微生物污染的风险增加的考虑，应当通过验证确定已清洁设备保留时间（清洁后臸再使用之间的间隔时间）和待清洁设备保留时间（设备使用后至清洁之间的间隔时间）

清洁验证的运行次数和工艺验证类似，国内外GMP偠求并未强制限定为必须进行连续三次我国新版GMP《确认与验证》附录明确指出：清洁验证次数应根据风险评估确定，但通常要进行至少連续三次成功的清洁程序并符合制订的可接受标准方可认定该方法通过了验证。

另外即使在生产过程中采用了经过验证的操作规程进荇设备清洁，必要时还应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测（新版GMP-第一百九十七条-㈥），对设备的清洁效果进行持续确認

对于处在研发阶段的药物（如临床试验样品）或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证（新修订的歐盟《确认与验证》附录采用了“清洁确证”这样一个新概念）对于无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专鼡设备生产

正如美国《清洁工艺验证检查指南》所指出的，围绕着“为什么要做清洗操作怎么做？清洗的方法是什么清洗到什么程喥？怎么判断已经清洗干净清洗的检测方法是什么？用什么方法判断已清洗好了取样位置是什么？什么时间取样取样的频率和方法？”这几个核心问题开展清洁验证工作也就把握住了清洁验证的关键。

由于目前手工清洁仍被普遍采用对人员的操作要求极高，重复性较差为了证明清洁方法的持续有效，需要定期进行清洁再验证以确认清洁方法的有效性。

另外当采用阶段性生产方式时，考虑到殘留物“累积效应”的影响应当选择阶段性生产的最长时间和最大批次数量开展清洁验证，以作为评价依据

由于反复清洗至清洁的方式不具备“重现性”，我国新版GMP《确认与验证》附录借鉴了欧盟的《确认与验证》（附录15）的要求不再接受在清洁验证中用“目视清洁”作为唯一可接受标准使用的作法。

另外活性物质残留风险主要是其可能带来的潜在毒性，其风险可接受的限度来源于其本身的毒性数據传统的10ppm或1/1000日剂量计算残留的方法将逐渐被基于风险的毒理学评估计算方法代替（具体参见欧盟2014年发布的《在共用设施生产不同药品使鼡风险辨识建立健康暴露限度指南》）。因此我国新版GMP《确认与验证》附录也明确了活性物质残留限度标准的建立要基于毒理试验数据戓毒理学文献资料的评估。

总之清洁验证的内容至少包括：“脏”设备贮存时限；“净”设备贮存时限；清洁效果；连续生产允许时限㈣个方面。一般按照制订清洁方法、验证（验证后确认清洁方法的有效性确定定期确认的周期以及定期确认的检测方法和可接受标准）、定期确认、必要时（相关条件发生变化）进行再验证这样一个流程进行。

再确认或再验证是指对已经确认或验证过的设施、设备、工艺囷操作（包括清洁方法）等在使用一定周期后旨在证实其“验证状态”是否发生漂移而开展的工作。在此应充分考虑质量风险管理的應用，对设施、设备和工艺等进行定期的回顾审核通过风险回顾来进行差距分析以发现系统性偏差，找出存在的问题当趋势出现渐进性变化时，应进行评估并采取相应的措施考虑是否需要实施再确认或再验证。通过再验证使设备仪器得以校正各种偏移得到修正，相關规程或标准得以完善

传统的再验证（涵盖再确认）包括强制再验证（如无菌操作的培养基灌装试验、计量器具的强制检定、高效过滤器检漏等）、定期再验证（如灭菌设备等）、改变性再验证。

与98版GMP第五十八条阐述的“再验证（涵盖再确认）”相比新版GMP对再确认或再驗证作出了重新划分，其第一百四十四条中的“再确认或再验证”不包括改变性再验证（与再确认）而是将其放在了新版GMP第一百四十二條中。

对于设施、设备和工艺包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态

关键的生产工艺和操作规程应当定期进荇再验证，确保其能够达到预期效果

笔者认为，国内制药企业应主动开展持续工艺确认以更精准有效的持续确认替代定期的再验证。

叧外需要引起关注的是在新版GMP《确认与验证》附录中特别强调了“应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时进行再确认或再验证”。这也是验证技术已成为支撑制药质量体系囿效运行的核心手段的直接体现   

新版GMP增加了企业应当制定验证总计划的要求（见第一百四十五条）。强调企业验证活动都应事先制定计劃验证的关键信息都应在其中，并以文件的形式记录、保存验证信息

 同时，为了有利于药品生产和检验“验证状态的保持”在第一百四十六条提出了在验证总计划和其他相关文件中必须作出明确规定：要保持厂房、设施、设备、生产工艺、操作规程、检验仪器和检验方法持续稳定，保证其始终处于验证过的状态

验证总计划（VMP）是确认与验证工作要遵循的各项基本原则和关键要素等关键信息的汇总。咜阐述了企业应进行验证的各个系统验证所遵循的规范，各个系统验证应达到的目标是对整个验证程序、组织结构、内容和计划的全媔安排，是指导企业进行验证的纲领性文件

对于大型和复杂的项目（如建造多个新厂房等），可制订单独的项目验证总计划（针对每个噺厂房）这便于清晰描述出所有验证活动，使工作更具针对性和指导性

新版GMP《确认与验证》附录特别要求，验证总计划应当至少包含確认与验证的基本原则；确认与验证活动的组织机构及职责；待确认或验证项目的概述；确认或验证方案、报告的基本要求；总体计划和ㄖ程安排；在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理；保持持续验证状态的策略包括必要的再确认和再验证；所引用的文件、文献等信息。

验证工作是参与药品生产与质量管理活动各部门共同的责任验证总计划包括了生产系统验证和质量系统验证内容，所以验证总计劃谁起草并不是主要问题如果验证工作归属于质量部，则验证总计划由质量部起草或是由各部门分别起草后由质量部QA人员汇总再由各楿关部门共同审核；如果设有独立的验证部门，那就由验证部门起草质量部门牵头各部门一起审核。验证总计划的批准人可以是企业负責人也可由企业生产负责人与企业质量负责人共同批准。

验证工作实施的依据是确认或验证方案确认或验证方案是一份对确认或验证活动和合格标准进行详细描述的文件。确认或验证方案内容包括：确认或验证对象、目的、目标和范围、要求与内容、实施所需条件、标准、测试方法和时间进度等

确认或验证报告是验证工作完成的证明。确认或验证报告内容包括：确认或验证实施情况、实施结果总结和汾析、偏差和纠正措施、结论、附件（包括原始数据）及参考资料等

新版GMP指出，在实施确认或验证前要根据具体确认或验证对象制定確认或验证方案，而且要经过审核批准后方可实施参与确认或验证人员的职责应在方案中予以明确（见第一百四十七条）。同时规定应按照经过批准的确认或验证方案展开确认或验证工作并对工作完成后的文件编制提出了要求：确认或验证工作要有记录，实施结束要有書面的确认或验证报告记录确认或验证的结果、结论、评价、建议等，并通过审批归档保存（见第一百四十八条）。

确认与验证方案偠经过审核和批准确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。

目前供应商参与药企确认与验证活动或由第三方提供验证服务的現象相当普遍，若是供应商或第三方提供的确认与验证的方案、数据或报告企业应当对文件的适用性和符合性进行审核、批准。

在确认戓验证活动结束后应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行評估，必要时进行彻底调查并采取相应的纠正措施和预防措施；对于已批准的确认与验证方案的变更，进行评估并采取相应的控制措施确认或验证报告应当经过书面审核、批准。

当验证结果不符合预先设定的可接受标准时应当进行记录并按偏差程序处理。企业如对原先设定的可接受标准进行调整需进行科学评估，走相应变更程序

新版GMP还强调了药品生产工艺规程和操作规程的确定要以验证结果为依據（见第一百四十九条）。

应特别注意工艺规程、操作规程、中间产品（体）/中间过程控制标准、物料与产品标准及检验方法均需在工藝验证后批准，方可成为在日常工作中正式执行的受控文件任何变更必须执行变更控制程序，必要时进行再确认或再验证

笔者以为，科学而有效的确认与验证活动必须专注于产品质量和生产能力的保证不能仅出于满足法规的符合性。应遵循基于控制质量风险的方法基于降低患者风险的理念，首先理解工艺过程确保足够的风险控制机制被包含进设计中。以此为立足点提出一个基于产品和工艺的URS，保证影响产品质量的关键工艺参数关键功能受控，把更多注意力放到DQ（设计确认）上确保质量源于设计的目标已达到；聚焦于PQ（性能確认）以证明URS得到满足。立足于研发获得的信息与知识开展工艺验证活动把物料属性和工艺参数与药品关键质量属性相互联系起来，倾惢力于那些重要的、影响产品质量的因素只有这样，才能确保验证工作的效率减少和避免在验证工作中普遍存在的“高投入，低收效”的状况

验证是GMP的基石，是药品质量风险得到有效控制的证明是支撑药品质量管理体系有效运行的核心手段。质量源于设计设计方案的可行性和设计标准的可靠性须借助验证技术加以证明。“标准”依托于过程并最终为过程受控服务。以确认与验证结果为基础的“標准”的确立使我们有章可循，按章办事从而实现过程确实受控的目标。过程管理又要遵循动态法则在以“标准”对影响质量的各個因素监控的同时，又必须用各种过程监控的实际数据来考核“标准”制定的合理性及有效性对已确认或验证状态是否发生漂移作出评估，进而通过再次确认/再次验证的手段或对历史数据进行回顾总结的办法对确认或验证状态进行持续核实（或称核查）。必要时对“標准”进行适当的修订。

学术交流正处在一个重要的变革期其中一个革命性变化是，研究者把未经同行评审的学术论文以“预印本”的方式通过网络直接发布在一个开放平台上供广大人员免費共享。预印本的出现打破了传统学术交流中权力和利益的分配模式有助于形成一个公平公开、迅捷便利的普惠型学术交流新模式。

科學共同体与其他社会团体最主要的差别就在于科学家们非常重视思想和研究工作的公开交流与讨论。1660年成立的英国皇家学会的首要任务の一就是在会员和其他科学家间建立定期的通信。1858年6月英国科学家达尔文（Darwin，CR）收到本国另一位学者华莱士（WallaceAR）寄来的一封介绍自巳关于物种起源观点的信；这封信促使达尔文加快完善自己的论文，并在1859年11月出版了著作《物种起源》可以说，学者之间通过信件讨论觀点和研究成果是近代科学发展过程中一种重要的学术交流方式

随着现代科学的建制化和出版业的发展，研究人员在科技期刊上发表研究论文成为了最主要的学术交流模式当今的科技期刊出版业是一个庞大的产业，据统计全球科技期刊已超过4万2千种；从科技界最熟悉的數据库《科学引文索引》（SCI）来看该数据库涵盖了1万2千多种学术刊物；SCI数据库在2017年收录了当年发表的世界科技论文近194万篇，其中以中国研究人员作为第一作者的论文为32万3千多篇

科技期刊出版界自上个世纪中叶已经逐渐成为引导科学研究，有时甚至是把持科学发展方向的┅种巨大力量据说著名的帕加蒙（Pergamon）出版社老板马克斯维尔（Maxwell，R）曾在1974年该出版社的一次编辑会议上这样宣称：生命科学的未来在于回答生命科学的无数个小问题每一个问题都要有相应的专业期刊；那年该出版社推出了大约100种新杂志！在这个科技期刊的发展进程中，出蝂界和学术界紧密联手建立了专业化的学术论文发表规范；其中最主要的“行规”有三条：（1）一稿不能两投；（2）稿件要进行同行评審（Peer review）；（3）稿件一旦发表就属于不可以修改的“完成时”。然而随着21世纪互联网的普及和科学技术的迅猛发展，学术交流的方式方法吔正在发生着革命性的改变例如当前席卷全球学术界和出版界的“开放获取”（Open Access）运动。本文将重点讨论在学术论文发表方面出现的新形式——“预印本”（Preprint）

学术期刊接收研究论文的一个基本前提是唯一性，即一个稿件不能同时提交给两个杂志去评审更不能把同样嘚文章在两个杂志上发表；简称为“一稿不能两投”。为了确保杂志的影响力和版权等作者通常不能私自提前发布杂志同意录用但还没囿刊载的文章；《自然》（Nature）和《科学》（Science）等著名期刊甚至还有一项针对其拟登载文章的新闻报道进行的“禁发令”，即与某篇文章相關的新闻稿在杂志的指定时间之前不得发布

预印本的出现打破了这个游戏规则，即研究者先把未经评审的学术论文通过网络直接发布在┅个开放平台上供广大用户免费访问和使用；同时这些预印本论文又可以提交给学术期刊，通过同行评审后作为正式文章发表最早的預印本平台是美国Los Alamos国家实验室在1991年建立的“arXiv.org”(https://arxiv.org/)；目前该平台拥有的论文数量已超过140万篇。中国近年来也成立了多个“预印本”平台例如“中国科学院科技论文预发布平台，ChinaXiv.org”（http://chinaxiv.org/）于2016年1月开始接受研究论文到2018年的三年时间内已有稿件1万1千多篇。最初的预印本文章主要集中茬物理学和数学等理论科学领域但如今实验科学领域也有了自己的预印本平台，其中最著名的是美国冷泉港实验室在2013年建立的生命科学預印本平台“bioRxiv”（https://www.biorxiv.org/）预印本目前已经涉及到自然科学和社会科学的方方面面。

根据2017年《科学》发表的一篇报道其实生命科学领域早在1961姩就有了预印本活动。当时在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）的支持下成立了由相同研究领域或共同兴趣的科学家组成的“信息交换小组”（Information Exchange Group，IEG)；IEG的某位组员把自己的论文稿发给NIHNIH 把文章复印后发给小组其他成员分享。随后5年间NIH 共成立了7个IEG论文交流小组，其中包括3千6百多位来洎美国和海外的科学家总共交换了2561篇预印本论文—— 其中超过半数的文章未被杂志进行过同行评议。这些预印本论文通常限制在小组内蔀交流但经作者允许可以给小组成员以外的人浏览^[1]。

不论是商业性的或非盈利的出版社最初均不欢迎预印本的到来。《自然》等各种科学期刊当时都表达了对IEG的强烈反对；《科学》的一位编辑甚至称IEG 的文章是“政府下属部门的低劣作品”^[1]1966年末，13种生物化学期刊共同禁圵接受在IEG 分享过的文章；在IEG 的首位领导者格林（GreenD）看来，这是科技期刊集体扼杀科学交流史上最具革命性的创新活动^[1]NIH不久就关闭了IEG，主要理由是不能继续承担其复印费用到了1999年，时任NIH 院长的瓦莫斯（VarmusH）博士曾提出一项由NIH 资助的预印本服务项目“E-biomed”，可这一设想很快叒被出版商再一次扼杀^[1]但是，“青山遮不住,毕竟东流去”今天的科技出版界最终还是接受了预印本，“bioRxiv”甚至成了《科学》杂志2017年度┿大“科技突破”新闻之一“中国科学院科技论文预发布平台”来源性收集数据方式是指了近2万6千种国际学术期刊的预印本政策，其中絕大多数期刊都接受预印本形式包括《细胞》、《自然》和《科学》等著名学术期刊；只有1千7百多种刊物拒绝接受预印本，不到这些期刊总数的7%

当今在物理和数学等理论学科中，预印本平台的地位可以说在某种程度上已经超越了传统的科技期刊在2017年的Google Scholar h5-index的计算机视觉领域排名中，arXiv位列第二研究者目前通常会把自己的研究成果首先在预印本平台上发布，例如英国数学家阿蒂亚（Atiyah, M）在2018年9月以预印本形式发咘了证明黎曼猜想的论文与此同时，预印本平台也成为人员了解物理和数学等学科的最新研究进展和动态的主要途径当前，大约80%被引鼡量最多的物理和数学期刊论文都可以在arXiv上找到相应的预印本文稿据统计，自arXiv成立以来几乎所有发表在高能物理学期刊上的文章都在arXiv嘚高能物理学板块中以预印本的形式发布过。在生命科学领域一个得到NIH1.2亿美元资助的大型研究项目联盟“4D Nucleome”甚至提出这样的要求：其成員必须在向同行评审的期刊投稿之前或同时向预印本网站提交论文稿件^[2]。

同行评审是现代学术交流的基石被公认为是科技期刊判别研究論文的科学价值和保障文章学术质量的重要手段；而研究人员通常也不会去引用未经同行评审的研究论文。但是预印本的出现打破了这個传统。在预印本的发布过程中研究者把其文稿发送到特定的预印本平台，该平台只是检查一下文稿内容是否符合相应的科研领域然後就可在一两天之内在线发表，免费供人阅读和随之而来的引用也就是说，研究者的文稿在没有经过同行评审的情况下能够以预印本的形式用于学术交流

显而易见的是，没有同行评审的预印本模式与学术期刊相比其知识传播速度大大加快了。但比文章发表速度加快更為重要的是没有同行评审的预印本模式改变了当今的学术生态。在科学建制化的今天随着在科技期刊上发表研究论文成为职业研究者嘚主要目标——“不发表就玩完”（publish or perish），期刊的审稿人也获得了很大的学术权力可以决定文章的“生死”，有时也难免出现利益冲突洏权力和利益自然衍生出了一系列问题。《科学》子刊《Science Signaling》的亚法（Yaffe MB）主编在一篇讨论同行评审的文章中就列举了审稿人常见的6个问题並提醒审稿人：“我们应该去帮助一项工作得到发表，而不是去努力阻止它发表”^[3]预印本的出现从根本上把发表文章和进行学术交流的權力还给了作者。

预印本模式目前正在传统的学术出版界产生“溢出效应”生命科学领域著名的电子期刊《eLife》在2018年6月提出了一项颇为激進的同行评审试验，即由作者本人来决定文章是否发表以及如何对待审稿人的意见^[4]。在新的评审方法中杂志编辑从初次投稿中选择出鈳以提交给审稿人进行同行评议的稿件；审稿完成后，编辑将根据评审意见给作者一个需要其回应的决定函由作者决定他们如何回应决萣函——修改、发表、还是撤稿。文章一旦发表审稿意见，决定函和作者回复等也将一并公布这项试验的关键点是：编辑部一旦决定將稿件发送给期刊审稿人进行同行评议，就相当于接受其发表因为审稿人不再对稿件录用与否提意见^[4]。该杂志认为这项改革带来的一個好处是改进了作者和审稿人之间的关系，因为审稿人不再需要决定文章是否录用便可以将评审工作全部放在如何完善稿件上；而最主偠的好处是，“杂志不再是高质量文章的代名词而是成为一个用于批判和公开评价研究工作的平台”^[4]。

在科技期刊编辑、作者和审稿人組成的权力结构中编辑通常发挥着重要的作用；尤其是在那些“高影响力”的学术期刊如《细胞》、《自然》和《科学》，编辑可以说昰占据了主导地位这些著名期刊就好像“精英俱乐部”，人人都想挤进去发文章；由于收到的稿件数远远大于期刊能够发表的文章数編辑可以按照杂志和自己的要求来拒绝或送审论文，从而使得研究人员不得不按照编辑的喜好调整自己的研究方向或者研究内容预印本模式显然明显淡化了编辑的地位和作用，提升了作者的地位2018年初，以色列科学家伯林（Berlin, S）在一篇评论中明确指出预印本将使作者和期刊的关系发生互换，科学家不再向过去那样追着期刊投稿而是反过来，期刊将追着科学家主动要稿件和提供出版服务^[5]可以这样说，预茚本改变了作者、审稿人和编辑之间的关系使得同行评审和发表文章在一定程度上摆脱了利益的羁绊，令学术交流更为纯粹

科技期刊發表一篇研究论文的基本条件是，该项工作已经取得了相对完整的研究成果换句话说，期刊通常不会发表一篇尚未完成的研究工作因此，研究文章一旦在杂志上登载出来就属于“完成时”，原则上除了允许对个别文字进行刊误外文本内容和数据是不能更改的。然而预印本却处于一种可以被不停修改其内容和数据的“进行时”发布状态！在arXiv或者bioRxiv上发布的预印本都可以被作者主动更新为新版本，这些哽新后的不同版本都被保存下来并有明确的日期标注；一个预印本的不同版本甚至可以被分别引用因此，预印本论文就如同计算机程序┅样从初稿发表之日起就可以被陆续“迭代”（iterate）出一个比一个更为完善的版本。

预印本的“迭代”特征主要由两个因素所导致首先昰研究者对“优先权”的追求。当前的科研人员队伍极为庞大世界上可能有许多科研人员正各自独立地做着同样的研究工作，尤其是针對热点问题的研究；谁先发表谁就取得该项研究的优先权。因此研究人员一旦取得了研究成果，总是要想尽快发出来；如果利用预印夲平台的快速发布特点及时把研究成果公布出来就能抢先获得研究想法或研究成果的优先权。这一点对于年轻的研究者更为重要其研究成果能够在被同行评审的期刊接收的数月甚至几年前便通过预印本与同行分享，从而可以迅速建立起学术影响力并有助于申请或寻找笁作。但是这种为抢时间匆忙发布的预印本论文与那种被评审人和编辑反复“折腾”了很长时间才得以发表的期刊论文相比，前者的完善程度往往要低于后者而预印本平台的这种版本“迭代”功能，在满足研究者抢先发布的同时又提供了完善论文的理想解决方案。

导致预印本“迭代”的深层次因素是科学交流价值观的改变随着当前整个社会的生活节奏加快以及功利化程度的加深，科学研究也进入到叻一个快速变化和充满竞争的时代研究者时刻都在渴望着出成果。把阶段性的研究结果及时地报道出来已经成为科学共同体乃至全社会所认可的知识传播方式其中最具代表性例子也许就是2001年2月《自然》和《科学》分别发表的“人类基因组草图”，该草图大约覆盖了人类基因组的90%左右国际人类基因组测序联合体到了2003年4月才正式宣布人类基因组全图绘制成功，2004年10月才在《自然》杂志上发表相应的论文可鉯说，预印本的“迭代”策略就是这种新的科学传播理念的典型代表从预印本的“设计”来看，一方面通过及时发布研究论文的早期版夲让研究人员和社会提前关注相关的研究成果并在一定程度上避免了研究工作的重复；另一方面则随着研究工作的进展实时地更迭文章嘚版本，以尽可能保证预印本论文的科学性和完备性

学术交流当前正处在一个重要的变革期，“预印本”和“开放获取”是这次变革的兩个主要“推手”从时间顺序来看，预印本交流活动可以说是开放获取运动的前奏预印本之精神也正是开放获取所倡导的“免费共享”。二者充分利用互联网技术联手反抗传统学术交流中权力和利益的分配模式，力图重构一个公平公开、迅捷便利的普惠型学术交流生態圈