著名体操冠军、原中国女子体操队队员桑兰在 17 岁训练时，不慎坠落导致脊髓损伤，至今仍在瘫痪。中国内地男演员谷智鑫也曾在演戏时摔伤导致脊髓损伤。著名演员克里斯托弗·里夫（Christopher Reeve）则因骑马意外事故导致全身瘫痪。对于大多数人来说，脊髓损伤可能还比较陌生。但是，车祸、高空坠落、滑雪事故等都是脊髓损伤的主要原因。在人类脊髓损伤患者中，有些病人可以自发缓慢恢复，而有些人则会完全瘫痪。在进行大量研究之后，人们发现绝大部分患者的脊髓损伤部位并不是完全的断裂，有些甚至损伤较小。但是，仍有至少一半以上的患者完全失去损伤部位以下的运动功能。导致这一个体差异的主要原因，很大程度上可能是因为部分患者尤其是严重损伤患者出现了继发性损伤，导致体内残留神经元轴突不断遭受摧残。此外，残留的脊髓还会出现神经环路紊乱、功能丧失等问题。研发双功能智能纳米药物，能发挥神经保护和神经调控的双重作用针对这一现象，浙江大学教授王绪化团队开展了一项研究。他们发现至少有两个主要病理过程阻止了这些残留神经回路的功能。图
王绪化（来源：王绪化）一般来说，创伤性损伤导致的细胞死亡和血管破裂，会引发炎症和细胞毒性因子（例如活性氧）的产生，这一过程也被称为继发性损伤，这会进一步破坏原发损伤中未受损伤的脊髓连接，进而加剧功能缺陷。其次，那些在脊髓损伤之后残留下来的神经元，其兴奋性会因损伤而产生巨大改变，进而会破坏受损脊髓神经回路的整体平衡。近年来，基于神经调控疗法的脑-脊髓接口设备，在康复治疗上取得了不错的成绩。但是，这类脑-脊髓接口设备往往价格昂贵而且需要私人订制，普通患者很难负担得起。同时，外接植入电极也存在诸多手术难题以及后续设备维护难题，因此真正成功的案例寥寥无几。最重要的是，王绪化发现绝大部分损伤患者在损伤初期，往往无法应用此类产品，这让损伤初期的治愈可能性几乎为零。而在此前已有学者开始研究更加适合早期治疗，且更加具有推广价值的药物治疗方式。2018 年，美国哈佛医学院何志刚院士和江苏南通大学顾晓松院士团队联合报道了一类 KCC2 激动剂 CLP257，在特殊小鼠的脊髓双半切模型上，该激动剂可以促进脊髓损伤后的功能恢复。更重要的是这项研究发现：针对抑制性神经元上的 KCC2 离子通道靶标，是此类药物作用的关键。尽管取得了一定成功，但是 CLP257 类药物如何实现靶向抑制性神经元？以及在更接近真实的创伤性脊髓损伤模型中能否起效？这些问题依然没有答案。此外，这些针对神经调控的药物，并不能在损伤初期给予足够的神经保护。关注到上述情况之后，王绪化把解决脊髓损伤的治疗难题作为本次研究的目标。一开始，他和团队只是想尝试提高药物的溶解性，于是便从靶抑制性神经元的研究方向出发。随着研究的逐渐深入，他们发现神经保护和神经调控相结合的治疗方式也是一个值得深入研究的方向。意识到这一点之后，他们先是从体外药物装载和响应能力验证开始。随后，课题组进行了体内脊髓损伤部位的响应释放的递送效果验证、以及神经元亚型靶向验证。在安全性等条件成熟之后，该团队将其用于脊髓损伤的大鼠挫伤模型上。“经历疫情期间各种封校和动物照料等诸多困难后，我们很兴奋地发现此次设计的药物，确实能够实现神经保护和神经调控的双重功能，最终能够帮助恢复脊髓损伤动物的生物功能。”王绪化说。（来源：Nature Nanotechnology）如前所述，CLP257 这类激动剂效果仍有待改进。而该课题组通过人工智能药物筛选设计平台，开发了更加有效的 KCC2 激动剂，这款新型激动剂具备更高效、靶标选择性更好的特点。同时，他们还开发了一款双功能智能纳米药物，可以通过静脉注射的方式，来靶向特定类型的神经元，进而发挥神经保护和神经调控的双重作用，促进脊髓损伤后残留神经环路的完整性和功能恢复。事实上，这款双功能智能纳米药物也是一种“伪装药物”，可以解决 CLP-257 的溶解度和组织富集问题。通过利用一种神经递质修饰，能够将化合物与神经递质偶联，以促进纳米颗粒和所含化合物的选择性靶向。不同于传统的腺病毒相关病毒（adeno-associated virus，AAV）调控方法, 这一方法可在脊髓损伤后实现神经元的选择性靶向。（来源：Nature Nanotechnology）在方案设计上，课题组既在智能纳米设计的基础之上融入了神经保护，同时也融入了神经再生双功能。通过巧妙的分子设计，他们实现了神经调控和神经保护的双功能，所设计的纳米药物具有极高的临床转化潜力。日前，相关论文以《控制传递一种神经递质-激动剂结合物在严重脊髓损伤后的功能恢复》（Controlled delivery of a neurotransmitter–agonist conjugate for functional recovery after severe spinal cord injury）为题发在 Nature Nanotechnology上 [1]，ZuoYanming 是第一作者，王绪化担任通讯作者。图
相关论文（来源：Nature Nanotechnology）力争在 AI+ 药物上达到类似 ChatGPT 的突破不久之后，课题组将对伽马氨基丁酸进行修饰，以便提高这些激动剂的靶向性，通过活性氧反应性纳米递送来探索具有更高临床潜力的脊髓损伤治疗药物。未来，他们的将重点探索如何将这种治疗方法与促进神经再生的方法联用, 以达到更佳的治疗效果。“同时，我们这种综合运用神经再生、神经保护和神经调控策略的方法，也能用于治疗中枢神经系统的其他类似疾病例比如脑损伤、脑卒中以及神经炎症导致的神经疼痛等。”王绪化说道。此外，在通过基因治疗促进脊髓神经再生的研究上，该团队也取得了一些进展。王绪化表示：“我们在前期研究中发现，利用在中枢神经元中高表达泛素变体 UbV.E4B（一种 UBE4B 的竞争性抑制剂）的方法，可以抑制 UBE4B 的功能，进而促进中枢神经轴突的再生。但是，如何将这种蛋白无创地递送到中枢神经系统仍是一个巨大的挑战。”（来源：Nature Nanotechnology）另外，经过三年多的努力，目前他们已经建成一个基于人工智能的 AAV 基因递送载体设计平台，并通过动物实验验证了如下能力：通过该平台可以精准设计出来一种 AAV 载体，该载体能够有效地透过血脑屏障，从而将治疗的目标蛋白或相关基因递送进入中枢神经系统。目前，课题组正在撰写相关论文。王绪化表示：“我们相信以人工智能技术为基础，通过神经再生、神经保护和神经调控三个方面的研究，可以开发出更高效、更具有临床潜力的脊髓损伤治疗药物。我们也将不断优化基于人工智能的药物设计及 AAV 基因载体设计平台，力争在 AI+ 药物研发领域达到类似 ChatGPT 的突破。”同时，其也将采用人工智能设计、以及湿实验相互验证的方法，努力开发出能够真正走向临床一线的治疗中枢神经疾病的药物。课题组的更大目标是希望在神经再生、保护和调控等领域实现更多的创新突破。（来源：Nature Nanotechnology）另据悉，王绪化实验室正在长期招收直博推免研究生，包含计算机和机电一体化（机械电子工程）这两个专业。对此他表示：“由于我们正在打造一个 AI+ 药物的研发平台，因此需要吸引更多计算机相关专业的优秀学子。我们的培养模式是招聘计算机方向的直博生，进行 2 年左右的药物学、分子生物和神经科学方面的培训，然后进入 AI+ 药物平台的研发。这可以让学生真正了解 AI+ 药物研发的底层逻辑，清楚地了解 AI 所学习到的内容以及输出结果所表达的生物学意义。”另外，在研究中枢神经系统的功能和再生机制时，神经电信号解码也是和团队感兴趣的领域。这就需要掌握机械电子工程知识的学生进行深入研究。“这些研究需要相关专业知识的累积和不同专业之间的无缝衔接。同时，这样的积累对于开发更高效的中枢神经系统治疗方式来说是至关重要的。”王绪化表示。另据悉，中枢神经系统疾病例如脊髓损伤的治疗是一个综合性、系统性的工程，涉及到神经保护、神经再生和神经调控等多个方面。这需要各个学科之间的交叉合作，而交叉科学的研究也是最具挑战性的。王绪化最后说道：“为了解决这些挑战，我们在后期研究需要进行大动物和临床方面的研究，这需要大量的资金支持。因此，我们期待更多社会力量的支持，以推进后续的研究。”参考资料：1.Zuo, Y., Ye, J., Cai, W.et al. Controlled delivery of a neurotransmitter–agonist conjugate for functional recovery after severe spinal cord injury. Nat. Nanotechnol. (2023). 网页链接由 DeepTech 携手《麻省理工科技评论》重磅推出的《科技之巅：全球突破性技术创新与未来趋势（20 周年珍藏版）》已开售！点击下方海报可购买图书！！}

第一节 概述
脊髓损伤（Spinal Cord Injury）所造成的截瘫或四肢瘫多由外伤引起，常见于交通事故、工业事故或运动损伤，在战争时期或自然灾害（如地震）中，此类伤员会集中大量出现。唐山1976年大地震中，就出现了4000名脊髓损伤患者。北京市一年中发病率为6.8%。全国约有几十万此类患者，虽然其中大多数经过当地医院救治，但是由于脊髓损伤所造成的受伤平面以下的运动、感觉的丧失，却是终生难以恢复，绝大多数人生活不能自理，需要有人照顾，由于缺乏必要的康复护理知识，使许多合并症（如压疮、泌尿系感染、骨质疏松、痉挛疼痛、关节挛缩、异位骨化等）也随之出现，给病人造成较大痛苦，导致心理失衡，同时，给家庭和社会带来沉重的负担，这样一系列问题，是临床医疗工作根本无法解决的难题。第二次世界大战以后，由于出现大量战伤造成的瘫痪病人，促使康复医学得以出现和发展，其创始人即美国纽约大学医学中心的腊斯克（H.W.Rusk）教授和英国格特曼（L.Gattmann）教授，他们运用物理疗法、作业治疗、心理治疗、康复工程、社区康复和职业前训练等手段，使脊髓损伤患者残留的能力得到最大限度地提高和利用，预防和减少各种并发症的发生，并使患者心理恢复正常、生活能够自理，掌握一门致残后能适应的工作技能，从而使患者得以回归家庭、回归社会，成为一个残而不废、对家庭和社会有用的人，过正常人一样的生活。
第二节 脊髓损伤的康复
一、 如何从康复角度进行急性脊髓损伤的处理
确切地说，脊髓损伤的康复实践应从急性期处理开始。有句话说：“康复是从车轮下开始的，因为急性期抢救措施不当或不及时，都将造成脊髓的永久性损伤。”也就是说：急性脊髓损伤早期处理决定了患者的预防和终生残疾程度。因此，在现场急救中，对估计有可能脊柱、脊髓损伤的患者，采取制动固定后再移动是至关重要的。尤其是颈椎损伤的可靠外固定，更是十分必要。因为，颈髓损伤每上升一个阶段均意味着患者康复目标的明显降低和残疾程度的加重。
二、 后期脊髓损伤的康复（一）康复应在生命体征稳定后即开始
康复目的有以下几个方面：1、 预防和积极治疗各种并发症；2、 进行功能锻炼及物理治疗。改善残存的肌力和关节活动度。尤其是上肢和背部肌力的增强更为重要。训练中要注意促进患者的身体平衡与协调作用，以及使用辅助装置（如自助具和支具、助行器、拐杖轮椅等）使患者最大限度恢复残存功能和具备独立生活（或部分独立生活）的能力。使患者重新站立和行走；3、 了解病人的心理状况，增强自立信心，锻炼意志，进行职业教育。使之回归社会、自食其力、残而不废。
（二）后期康复的主要内容
1、 评价全身的情况，制定康复计划（1） 评价前的各种检查①肌力检查；②关节活动度检查；③感觉检查；④呼吸功能检查；⑤日常生活动作检查；⑥反射、平衡、痉挛、性功能、泌尿系统功能检查；⑦心理状态检查；⑧家庭及社会方面调查。当然，常规体检必不可少。（2） 制定康复计划脊髓损伤患者的功能恢复取决于损伤水平和损伤的程度。结合全身情况的检查结果，做出相应的诊断。然后做出康复计划，比如：C4水平损害、完全不能独立。需要别人辅助生活。使用长靠背头控电动轮椅和使用自助具吃饭。C7水平损伤，能自由控制上肢活动，能独立完成部分日常生活动作，可自行翻身、起坐、支撑、完成由床-轮椅-便器等移动动作，生活基本独立、T12水平损伤、能充分控制躯干活动、呼吸正常，用长下肢支具和双拐可步行，上下楼，L2以下水平损伤，则可使用支具进行实用性步行。2、 功能锻炼、实施康复计划（1） 致残肢体及所有关节每日至少两次大范围活动，残肢部分关节应被动活动，动作要轻柔，踝关节除每日活动以外，卧床时要注意足下垂；（2） 卧位锻炼：练习床垫上移动身体和翻身，加强上肢和背部肌肉锻炼，尽快增强残存肌肉的力量，应具备一定的训练设备（如哑铃、拉力器或专用训练设备）；（3） 坐位锻炼：利用背架起坐，角度由小到大，臀部要有软垫保护，以后联系坐位平衡，由双手支撑到双手离床，应有人保护进行，并且在平衡较好时给予一定推动力，训练再平衡能力；（4） 立位锻炼：可在斜板上直立训练，高位截瘫患者要固定好上胸、髋和膝关节。这有助于克服位置性低血压、减少泌尿系统并发症，防止双下肢久不支撑造成的骨质疏松。斜板的斜度要由小到大逐渐进行。直至完全直立，亦可利用双上肢玩球游戏，训练躯干平衡和调节；（5） 行走训练：根据不同截瘫水平，选择适合的支具固定膝、踝关节。利用双杠或双拐、助行器联系站立和行走。对于臀大肌未恢复患者，因站立步行髋部不稳，为了保持平衡，应使腰部前凸；（6） 日常活动训练：自行穿脱衣裤、鞋、袜、刷牙、洗脸、洗澡。自行进食，使用匙、筷（部分患者需要辅助具——万能袖带把持各种工具。如匙、笔等），大小便应该用坐式马桶，周围要有扶手。利用轮椅移动到马桶上；（7） 轮椅训练：轮椅是很重要的代步工具。其尺寸大小应适合患者，易操纵、轻便、灵活。最好双侧扶手可以拆卸，利于患者上下床、上厕所，坐轮椅应可以靠近桌子或写字台。另外要训练使用轮椅前进、后退、转弯、上下坡道、过障碍、熟练后可在轮椅上进行体育活动、上街购物。为防止压疮（褥疮）每半小时需抬起臀部一次；（8） 职业训练：根据患者自身条件、文化水平、爱好，选择一种致残后的适合职业（如写作、打字、编织、雕刻、绘图等）进行训练，为走向社会自食其力做好准备；（9） 心理治疗：外伤致残后患者多产生悲观、抑郁、焦虑、妄想、自卑、自责，甚至有自杀念头，需要耐心、细致地做好患者思想工作，使之树立战胜疾病信心。能正视现实，努力锻炼身体，学习职业技能，重新回到社会中去，成为一个对社会有贡献的人；（10） 文体疗法：通过文娱活动（如下棋、看电影、文娱晚会、唱歌、旅游等）和适当体育运动（如射箭、球类、游泳等），改善不良情绪，在综合体育活动中，使身体更灵活、协调，并增加心肺功能；（11） 合并症预防：为防止出现压疮，卧床患者每2小时翻一次身。骨突出部分要加小软垫减少压迫。为了防止泌尿系合并症，应在早期留置导尿，定期开放，以后改为每4~6小时间歇导尿一次。对有膀胱反射的患者，寻找刺激点（如大腿内侧、肛门、肛管口）自行排尿、无尿流阻力。可用下腹挤压法排尿，尽量一次排空，对经常反流、尿流有阻力的，应及时请泌尿科会诊，饮水约每小时125毫升，不宜一次大量饮水，泌尿系统感染宜及时使用抗菌素。对于痉挛、疼痛、深静脉血栓、异位骨化、病理骨折、呼吸及消化系统合并症应及时请专科医师会诊，以保证正常康复训练进行。}