本病为一进行性疾病，但不同类型的病人病程有所不同，即使同一类型病人其进展快慢亦有差异。肌萎缩侧索硬化症平均病程约3年左右，进展快的甚至起病后1年内即可死亡，进展慢的病程有时可达10年以上。成人型脊肌萎缩症一般发展较慢，病程常达10年以上。原发性侧索硬化症临床罕见，一般发展较为缓慢。死亡多因球麻痹，呼吸肌麻痹，合并肺部感染或全身衰竭所致。

　　运动神经元病是以损害脊髓前角，桥延脑颅神经运动核和锥体束为主的一组慢性进行性变性疾病。临床以上或(和)下运动神经元损害引起的瘫痪为主要表现，其中以上、下运动神经元合并受损者为最常见。运动神经元病与癌症、艾滋病齐名。只要患了这种病，先是肌肉萎缩，最后在病人有意识的情况下因无力呼吸而死。所以这种病人也叫“渐冻人”。

　　什么是运动神经元病

　　运动神经元病属神经内科疾病，是一组主要侵犯上、下两级运动神经元的慢性变性疾病。病变范围包括脊髓前角细胞、脑干运动神经元、大脑皮质锥体细胞以及皮质脊髓束、皮质延髓束。临床表现为下运动神经元损害所引起的肌萎缩、肢体无力和上运动神经元损害的体征。

　　本病病因至今不明，多于中年后起病，男性多于女性。起病隐袭，进展缓慢。患者常常伴有合并症。 虽经许多研究，提出过慢病毒感染、免疫功能异常、遗传因素、重金属中毒、营养代谢障碍以及环境等因素致病的假说，但均未被证实。

2运动神经元病如何鉴别

　　1.颈椎病：上肢或肩部疼痛，且呈阶节段性感觉障碍，无延髓麻痹表现，影像学检查以及胸锁乳突肌肌电图不受累及予以鉴别。

　　2.脊髓空洞症：本病的特征是节段性、分离性痛温觉缺失;依据节段性分离性感觉障碍、颈脊髓磁共振(MRI)可见空洞。

　　3.脊髓肿瘤和脑干肿瘤：不同程度的传导束型感觉障碍。腰穿示椎管阻塞，椎管造影、CT或磁共振(MRI)显示椎管内占位性病变。

　　4.重症肌无力：同样重症肌无力易影响延髓和肢体肌肉，但是重症肌无力有波动性等易疲劳现象，一般不难于鉴别。

　　5.多灶性运动神经病：临床上极似运动神经元病，主要鉴别是肌电图显示神经传导速度影响，尤其是发现的多灶性点状髓鞘病变。另外此组病人脑脊液中抗GMI抗体增高的阳性率更高。有时需长时间随访，才能做出鉴别。

3运动神经元病如何预防

　　1、生活调理。生活作息要有规律，适应季节以及自然环境的更换。运动神经元疾病，在日常生活中，要密切注意天气的变化，防止病情加重。出现感冒等感冒，要及时进行治疗，以避免发生运动神经元疾病，特别是在流感季节的扩散，远离公共场所。

　　2、体育锻炼。休息并不意味着卧床不动，适当的体育锻炼也是可以达到预防神经元病的效果，你可以做一些医疗体操，太极拳或保健气功等一系列的有氧运动，增强体质，提高免疫功能。

　　3、精神调摄。神经元病的特点是持续时间较长，一旦感冒或劳累后加重，就有可能引起神经元病的复发。在第一次治疗运动神经元病要有战胜疾病的信心，并积极配合医生治疗，定期检讨，并采取有效的预防措施。时刻保持乐观的生活态度，思想静态的休闲和少贪婪。

4运动神经元病可以治好吗

　　运动神经元病的治疗：

　　对运动神经元病的治疗包括病因治疗、对症治疗和各种非药物治疗。目前治疗的发展方向包括抗兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子、抗氧化和自由基清除、新一代钙离子通道阻滞药、抗凋亡、基因治疗及神经干细胞移植，但仍无有效治疗方法，目前以一般和对症支持为主。保证足够的营养.改善全身状况;肌肉痉挛可给予地西泮、氯唑沙宗、巴氯芬等治疗;防治肺部感染;呼吸困难时行气管切开;吞咽困难时予以胃管鼻饲;亦可用针灸、按摩、理疗及被动运动等改善肢体状况，防止关节固定和肢体挛缩。

　　1.抗兴奋性氨基酸毒性治疗

　　兴奋氨基酸毒性学说认为，肌萎缩侧索硬化患者高亲和谷氨酸转运障碍。

　　自由基学说基于在家族性ALS患者中分离出编码Cu/Zn超氧化物歧化酶1基因。推荐使用大剂量维生素，即每天加维生素E 800一1000mg，维生素C 500mg，维生素A 1000U和复合维生素B1片。乙酰半胱氨酸是一种自由基清除剂，是细胞内主要的抗氧离子系统谷胱甘肽的直接和间接的前体，治疗1年后脊髓首发症状MND病死率下降。

　　免疫治疗效果尚不肯定。大剂量环磷酰胺治疗并未改变ALS的病程，意味着在阻止ALS进展中抑制T细胞非依赖性B细胞反应并无益处。只有在ALS早期治疗才有效。

　　4.神经保护性治疗

　　营养凶子治疗是一种保护性治疗。临床应用中如使用2种或2种以上的神经营养因子可能会有显著的疗效。

　　5.干细胞移植治疗

　　研究发现，把神经干细胞直接移植到成年鼠脊髓损伤部位，可以明显减轻脊髓损伤所导致的神经功能缺损。但在治疗MND时是否有效，目前处于试验阶段。

　　6.溴隐亭治疗ALS应用溴隐亭治疗ALS，部分患者近期有一定疗效，只要增量缓慢一般不会有较严重不良反应，在对ALS这类目前尚不能有效阻滞其病情发展的情况下，可试用。

　　(1)构音障碍早期由语言康复医生指导非常重要。处理措施包括鼓励患者减慢讲话速度，局部使用冰块或巴氯芬因能帮助患者减轻舌肌痉挛，对修复软腭及抬高软腭也有帮助。

　　(2)流涎帮助措施包括颈部支持.头位矫正，口腔感染的治疗。抗胆碱能制剂阿托品或东莨菪碱局部皮肤涂擦有效，阿米替林可帮助患者改善睡眠、心境和流涎。

　　(3)吞咽困难应鼓励患者吃自己觉得轻松舒适的食品，避免刺激性食物造成的咳嗽和憋气。巴氯芬因减轻痉挛可帮助解决吞咽困难，有时剂量可达80～90 mg。必要时可下鼻饲胃管，避免经口呛咳引起的呼吸道感染。

　　首先摆正姿势，使患者处于放松的体位，药物可用肌松剂巴氯芬5g，3次/d，盐酸乙哌立松50mg/d，非激素类抗炎药及阿片制剂(病情晚期)。

　　大多数患者可表现绝望、愤怒、易激惹。后期绝大多数不仅对配偶、朋友，而且对医生也产生对立情绪。要及时使用抗抑郁药及抗焦虑药。常用阿米替林25～150mg/d，帕罗西汀20mg/d，氟西汀20mg/d，其副作用更小。

　　由于会阴肌肉无力，不恰当的饮食及使用抗胆碱能药和阿片制剂而易致便秘。处理包括增加食物纤维含量及水分摄入。

　　当患者出现呼吸困难时，呼吸支持可延长患者生命，家庭可用经口或鼻正压通气缓解症状较轻患者的高碳酸血症和低氧血症，晚期严重呼吸困难患者需依靠气管切开维持通气。

　　(8)鼓励患者进行肢体功能训练。

5运动神经元病有哪些表现

　　运动神经元病是一种慢性疾病，在临床上主要以损害患者的上、下运动神经元为主要表现，患者为了早发现早治疗，必须要了解运动神经元病的症状。

　　运动神经元病症状：运动神经元病首发症状75%的病人在四肢，而25%表现为球部症状。最早表现的症状为一个肢体的非对称性无力，或构音不清，上肢发病者多从肩部无力开始，有时在轻微的局部损伤后发现远端无力常较明显，表现为持物无力，大约35%的患者首先在上肢，大约40%的患者从脊髓腰段开始，这些病人由于单侧足下垂跛行或由于无力难以站立。疲劳不是特征性的早期所见但肌肉痛性痉挛是常见的，而且多在受累及的下肢近远端肌肉。肌肉跳动可能引起患者重视，而且有时肌肉跳动早于无力和肌肉萎缩几个月之久。随着病程的发展，几乎所有四肢起病的患者都出现球部症状，无力会进一步加重，而肌肉跳动会变得不明显。相反地，以球部症状发病者最后也出现四肢症状。

　　感觉症状通常为远端的感觉异常和麻木，大约出现在10%的患者，近50%的运动神经元病患者具有明显的疼痛症状。总之，运动神经元病若病变以上级运动神经元为主，称为原发性侧索硬化;若病变以下级运动神经元为主，称为进行性脊髓性肌萎缩;若上、下级运动神经元损害同时存在，则称为肌萎缩性侧索硬化症。若病变以延髓运动神经核变性为主者，则称为进行性延髓麻痹。临床特点是隐匿起病，进行性加重，主要表现为四肢远端肌萎缩、无力、肌张力高、肌束颤动、行动困难、延髓麻痹、构音障碍，进食呛咳、呼吸和吞咽障碍、反射亢进及病理特征阳性等不同组合。一般无感觉障碍。本病以中年人受累最多，大多在40-50岁之间，但也可以儿童期和70岁以后发病。男性多于女性2-3倍，有部分患者有阳性家族史，通常为常染色体显性遗传。

2021未来科学大奖周科学峰会【生命科学】RNA 生物学，未来医疗新方向专题，美国加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学系教授付向东教授作了专题分享《神经再生：一个异常颠簸的发现之旅》。付向东教授是一位长期从事RNA基础生物学研究的科研工作者，大约十年前他遇到了一个意想不到的观察结果，即敲降一个称为 PTB 的 RNA 结合蛋白能够将多种类型的细胞转化为神经元。这揭示了一种新的将非神经元细胞转分化为神经元 “减法”策略。他们最近在大脑中进一步探索了这种策略，证明敲降PTB确实能够产生新的多巴胺能神经元，并有效地逆转了帕金森疾病。虽然他们的发现一路上都受到了挑战和质疑，但他们把这些挑战和质疑看作推动科学向前发展的驱动力。

美国加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学系教授

提到RNA生物学，目前国内的科研非常热火，但是我记得十几年前它几乎是个没有人问津的领域。但是在国外，从70年代初开始，特别是在近几十年，RNA生物学一直是生物学研究的主流。好在国内近十多年来陆续有科学家认识到RNA的重要性，进入到这个领域，推动了国内RNA研究的发展，取得了可喜的进步。

图一中列的是一系列RNA研究重大发现的里程碑。在分子生物学的研究中，最初RNA被认为只是一个信使作用，是从DNA到蛋白质中的一个过客。可是通过多年的深入研究，RNA的功能逐渐被发现，现在看来完全不是那么简单。从1975年大卫·巴尔的摩和霍德华·特明发现RNA可以逆转，已表达的遗传物质反过来变为遗传物质。到后来RNA被发现可以作为有催化活性的大分子，接着又发现RNA所有基因都是由分段基因组成的，而不是一个完整的链条，完整的信息必须通过剪接完成。最近又发现RNA的干扰，为医学研究开创了大片的新天地。RNP是RNA和蛋白结合的复合物的缩写，它对癌症和衰老有很大的重要的作用。核糖体作为RNA跟蛋白质组成的机器，它真正起催化作用的是RNA。我觉得很值得一提的是施一公教授解析的剪接体，揭示了这个几乎是大分子里面最复杂，动态性最高的分子机器，但是它的催化机制其实都是RNA来完成的。大家知道去年的诺贝尔化学奖颁发给做基因编辑的CRISPR系统，我想在不远的将来，也许诺贝尔奖就有可能是再一次颁给RNP机器。所以我觉得RNA的研究真是如火如荼，希望年轻的在座的观众投入到RNA的研究来。

RNA与神经退行性疾病

现在我们的讨论从RNA过渡到神经退行性疾病。首先我们来了解什么是神经退行性疾病。神经退行性疾病是由神经元死亡引起，随着年龄增加而出现的一系列疾病，例如阿尔茨海默症（AD）、帕金森病（PD），亨廷顿舞蹈症（HD）、肌萎缩性侧索硬化症 （ALS）， 等。它们是非常富有挑战性的疾病，其病因目前尚不明确也无法治愈，严重威胁着人类健康与日常生活。这类疾病跟衰老几乎是手拉手的过程，是人类共同面临的问题。这个挑战的复杂性有多大？到目前为止，全球有数以千万计的人受到此类疾病的困扰，却没有什么有效的方法可以延缓或治愈。除了有限的成功以外，比如通过反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, ASO）治疗骨髓性肌肉萎缩症在2016年取得了成功，大多数曾经被寄予很大希望的治疗神经退行性疾病的药物一个接一个相继宣告失败。即使一些药物得到了FDA的批准，但是实际上存在很大的争议，因为效果实在有限。剩下的几个新药，今年在大规模临床实验中相继失败了。当人类进入老龄化的社会，面临的巨大挑战就是怎样来应对这些老年退行性疾病的问题。

这里首先要提到肌肉萎缩症的攻克就是得益于RNA研究的进展。从理论基础开始，肌肉萎缩症的病因是在SMN1基因上发现的功能缺失突变而导致。有意思的是，人类有一个备用基因SMN2，它跟SMN1一模一样，除了在第七个外显子上有一个点突变。这个点突变造成了外显的剪切效率只有20%左右，导致只有约20%左右的RNA能翻译成正常蛋白。虽然20%的蛋白足以提供大部分细胞所需要的功能，但在运动神经元里面就远远不足以维持其功能，从而造成肌肉萎缩疾病。这个方面的攻克，得益于中国科学家华益民和我在冷泉港的师兄Adrian Krainer的研究，利用小RNA分子来干扰这一过程，大大提高了外显子的剪切效率，导致疾病的缓解，拯救了很多人的生命，这是一个里程碑的工作。

肌肉萎缩症相对来说还是简单的，从发病机理到功能修复的科学问题比较清楚明了，但对于大脑的损伤即神经退行性疾病就更具有非常大的挑战性。除了经典的做法以外，一个新的思路就是想办法，能不能升级我们的大脑？用新生的神经元来代替失去的细胞。这里不光是挑战性的问题，而且是颠覆对神经系统认知的问题，从传统的观念来说，神经是不可再生的。但问题的是神经究竟可不可以由别的细胞转变而来，神经的回路到底能不能重建。实际上我们是误打误撞进入这个领域的，或者是用中国一句话，无知则无畏。我们是神经领域的新兵，才可能敢于打破常规，解放思想，做一些大家认为不可能的工作，从而得到意想不到的结果。在这里和大家分享一下我们这方面的工作心路历程。

在小鼠帕金森病模型中，原位转化神经元逆转，通过敲降PTBP1基因， 我们在大脑黑质区产生了新的多巴胺神经元，从而使得小鼠恢复大脑功能。这是去年六月份我们在Nature上发表的工作，后面我会详细讲到。这个工作发表以后，造成了很大反响和轰动，轰动的同时也遭到了一系列的质疑。包括最近 Cell 上的一篇文章就说新生神经元由什么细胞转变而来尚不太清楚。也有人做敲除PTBP1基因，证明这个基因并不起作用。在 Science 的博客上有人说，不能冒进，也许看到的都是假的东西。包括中文圈子里面专门组织了一个科研吐槽大会，讲新生的神经元是不是上帝之手创造的，意思就是说这是不是一个编造的东西。科学有意思的地方也在这里，一个重大的发现，总会有人觉得有道理，有人提出质疑，科学正是在这种不断的争论当中得以前进。所以今天想利用这个机会，跟大家分享我们这个发现的心路历程。我们原来不是做神经的，只是科研的需要，我们在研究的过程中一个偶然的发现，诱导我们进入这个全新的领域。所以我不认为我是一个神经科学家，至少现在来说不是，我们还有很多东西要学。

其他类型细胞为神经元细胞

这个故事从哪里开始呢？就从薛愿超开始，他是我在武大的博士生，后来在美国我的实验室做博后，现在是北京生物物理所一个非常成功的研究员。在读博期间，我们的一个研究课题是研究PTBP1在RNA剪切调控中的作用，这是一个非常基础的生物学问题。出乎意料的是，我们发现当把这个基因敲降以后，HeLa细胞都变得有点像神经元了，并有部分神经因子基因表达。后来我们将实验扩大到其它细胞系，发现所有的实验细胞中只要缺少PTBP1后都可以变成神经元，这是一个非常意想不到的发现。

我们是做分子生物学的，经过一系列的实验，我们把其中的机理弄得很清楚了，这里大概跟大家讲讲。在神经元的发生过程中有一个叫REST复合物。这个复合物控制了很多神经元特有的基因的表达，包括一系列的小RNA（microRNA）的表达，其中最重要的之一是miR-124。而miR-124反过来又可调控REST相关成分基因的表达，于是形成一个反馈的环路。在正常的非神经元细胞里面，REST高，miR-124低，形成稳定的负反馈环路。miR-124偶尔上升也不能起作用，因为刚好PTBP1起到一个刹车的作用。在神经发生的时候或者通过人为敲降以后，PTBP1表达量会下降，于是刹车没有了，一点点miR-124的变化可以导致REST组成成分下降，REST下降又会进一步诱导miR-124 的表达，于是整个机器就启动了。有意思的是，这个环路就像一个电瓶，发动机由电瓶启动以后，剩下的就是自己转了，最后导致了一系列神经基因的表达，从非神经细胞转变成神经细胞。当我们检查细胞中关键基因的表达时，发现在PTBPI敲降情况下，所有已知的用于将非神经细胞转变成神经细胞的转录因子，都被诱导出来了。所以一个PTBPI敲降可引导一连串的连锁反应，导致细胞的命运从非神经细胞转化成神经细胞。 

他们很快重复了我们的工作，并且发现这些类神经元的细胞中没有成熟神经元标记基因MAP2的表达，因此得到的结论是转化的神经元不是成熟的神经元。              

我们意识到他们的实验是人的成纤维细胞，我们发表的实验是在小鼠的成纤维细胞中进行的，二者可能有着根本的区别。              

经过一系列的努力，我们发现一个另一个由nPTB调控的环路，在这个环路中，PTB下降以后，nPTB被诱导表达， 从而抑制BRNA2的表达。BRNA2是成熟神经元功能所需要的转录因子，其中一个重要的靶点是另外一个小RNA，miR-9，这个小RNA同时也可以调控nPTB的表达。从非成熟神经元变成神经元的过程中，BRNA2的升高会诱导miR-9产生，miR-9进一步降低nPTB的表达，从而不能抑制BRNA2，导致其表达得更高。慢慢循环起来以后，一系列跟神经元功能有关的基因就诱导了。由此可见，要产生有功能的神经元，就必须严格按顺序来激活两个基因调控的通路。这些机理解释了我们与Gage实验室结果不同的机理，也回答了别人质疑，

为什么把PTBPI敲除掉以后没有成熟神经元？这是因为PTBPI敲除后诱导了PTBP2，而PTBP2上来以后就不下去了，因此抑制BRNA2环路，从而抑制一系列跟神经元功能有关的基因的表达，所以说敲除和敲降是完全不同的两个生物学概念。           

长话短说，图三显示，他发现第二个通路在神经元和非神经细胞几乎是一样的，但在第一个通路在两者之间有本质上的区别。              

我们进一步探讨看看这种转化能不能在大脑里面实现，实验结果表明确实能够做到，我们在帕金森小鼠模型中进行了一系列的实验。    

图四右是一个野生型老鼠，在左脑和右脑里面可看到与帕金森有关的多巴胺神经元末梢和胞体。通过化学的办法，把多巴胺神经元去除以后，这个老鼠就会产生跟帕金森有关的症状。通过神经再生，可以把多巴胺神经元恢复1/3，多巴胺恢复了60%左右（图四左）。     

采用Cre转录方法将YFP 先表达在神经胶质细胞中，然后采用与我们相似的方法用AAV病毒导体将shPTBP1导入神经胶质细胞以达到敲降PTBP1的效果，然后观察是否有新的YFP追踪的神经细胞产生，图五是他们的实验数据。           

有意思的是，这个结果重复了我们的结果：有shPTBP1就有更多的神经元产生。红颜色是表达mCherry的细胞，同时也表达内源的神经元的标记物。可是这些神经元不表达YFP，表明这些神经元不是由Aldh1l1标记的星形胶质细胞而来。但仔细看这个实验设计发现， 任何mCherry标记的细胞就应该有Cre的表达，因而就应该表达YFP才对，可是在很多细胞里面就是没有YFP（由红色的mCherry但没有绿色的YFP）。不光是PTBP1敲降细胞里面，在对照里面同样有很多这样的细胞。这就提示我们，有可能存在不同的神经胶质细胞，表达的Aldh1驱动的Cre蛋白水平不一样，从外源进入的mCherry DNA很容易表达，但是内源在染色质上的YFP就比较困难。后天的神经科学讨论会上，我会跟大家专门讲具体的机制。更为重要的是，意识到可能存在不同的神经胶质细胞给我们今后的工作指明了方向。

我们通过跟北京大学的周专和康新江教授合作，将电极插到大脑的黑质区，这是多巴胺神经元产生的地方，另一个电极插在纹状体，来记录电刺激产生多巴胺的释放。              

在动物实验中，两组表现出帕金森症状的老鼠，一组做手术，手术后大家可以看到，由于老鼠大脑一侧受损，它会不停地顺时针旋转。

“多少人期盼干细胞移植或基因治疗能快一点，再快一点，我们真的有时候觉得生不如死的感觉，我们需要你们这些科学家、科技工作者给我们一线希望，给我们一个研究计划都可以，我们太需要这个了。 ”

大家想想，当你看到患者这样的来信，你会觉得，作为一个科学家，你所做的工作不是为了发几篇文章，而是有一种社会的责任，一种使命感。              

我今天所讲的这个故事是给大家一个提示，从事基础科研，就应该捕捉现象，然后深入研究下去，突破一个个关键问题。      

回过头来，现代神经生物学的创始人，19世纪西班牙的科学家 Santiago Ramón y Cajal 通过显微镜下的观察，对大脑的微观结构有着开创性的研究，他手绘的神经元首次为人们展现出神经细胞的样子，在教科书中沿用至今。              

回头看看生物学许多的重大发现都是经过开始的不经意，后来的重重质疑，再后来的层层剥茧中创造出来的。    

杨雅萍 河北省中医院 副主任医师 回答时间： 10:30

运动神经元病是以损害脊髓前角，桥延脑颅神经运动核和锥体束为主的一组慢性进行性变性疾病。临床以上或(和)下运动神经元损害引起的瘫痪为主要表现，其中以上、下运动神经元合并受损者为最常见。本病病因至今不明。虽经许多研究，提出过慢病毒感染、免疫功能异常、遗传因素、重金属中毒、营养代谢障碍以及环境等因素致病的假说，但均未被证实。因病因不明，尚无有效疗法。