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精选 甲氨蝶呤在皮肤科的临床应用及注意事项

来源：皮肤科学通报 作者：颜克香，复旦大学附属华山医院皮肤科 ?甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，通过抑制二氢叶 酸还原酶抑制 DNA 合成，具有抗增殖作用，大剂量 甲氨蝶呤主要用于急性淋巴细胞白血病等肿瘤的治 疗，低剂量甲氨蝶呤具有抗炎和免疫抑制作用，广泛 用于多种自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的治 疗。本文将从甲氨蝶呤的药代动力学，作用机制，在 皮肤病中的应用，及用药过程中的注意事项进行 总结。 ?1 甲氨蝶呤的药代动力学 ?甲氨蝶呤口服后在近端空肠吸收入血，0. 75 ～ 2 h达到峰浓度( Cmax ) ，在还原型叶酸载体蛋白( reduced folate carrier，ＲFC) 作用下以被动转运方式进 入红细胞、白细胞、肝细胞和滑膜细胞，通过多聚谷 氨酸合成酶( folypolyglutamate synthase，FPGS) 形成 多聚谷氨酸甲氨蝶呤( 基因多态性影响［1］，如 FPGS rs 通过 降低酶催化活性，减少长链 MTX-PGs 的水平［2］。此 外，ＲFC-1 基因多态性会影响甲氨蝶呤的血药浓 度，80AA 基因型患者血浆叶酸和甲氨蝶呤水平，及 红细胞内多聚谷氨酸甲氨蝶呤水平显著高于 80AG 和 GG 基因型患者［3］，同时甲氨蝶呤的肝毒性也更 高( AA 10. 8% vs． AG 5. 3% vs． GG 2. 3% ) ［4］。叶 酸代谢通路相关基因多态性与甲氨蝶呤疗效的相关 性存在争议［5-7］，很多研究发现叶酸代谢和转运相 关基因多态性与甲氨蝶呤的毒副作用相关［8-10］。因 此，细胞内 MTX-PGs 水平受 ＲFC-1、FPGS 和 GGT 调 控。此外，年龄、给药剂量和红细胞内叶酸水平也影 响红细胞内 MTX-PGs 水平，年龄越大，给药剂量越 高，红细胞内叶酸水平越高，红细胞内 MTX-PGs 水 平越高［11］。 但甲氨蝶呤口服给药剂量过大时会影响甲氨蝶 呤吸收，若甲氨蝶呤剂量 ＞ 25 mg /周，胃肠道 ＲFC 转运蛋白达到饱和，生物利用度降低，因此需要使用 更大剂量时，采用36 h 共3 次给药的方式( 每8 h 给 药 1 次) ，可提高生物利用度，降低副作用［12］。当口 服剂量 ＞ 15 mg 疗效不佳时，改用皮下或肌肉注射， 可提高疗效。 甲氨蝶呤在体内主要以 MTX-PGs 形式贮存在 肝脏和红细胞，另有部分通过胃肠道细菌代谢。其 中，少量甲氨蝶呤在肝脏通过肝醛氧化酶的代谢作 用，形成非活性代谢物 7-羟基甲氨蝶呤，与甲氨蝶 呤共同竞争 ＲFC，因此肝脏代谢能力越强，甲氨蝶 呤的药物反应越差。大部分甲氨蝶呤经肾代谢， 60% ～ 90% 以原形排出，15% 通过胆汁中排泄。肾 小球滤过或肾小管分泌功能下降会增加甲氨蝶呤的 毒性。甲氨蝶呤的肝肠循环可增加患者肾功能的受 损。质子泵抑制剂可能会导致增加急性甲氨蝶呤中 毒的风险。因此，肾功能受损或同时使用可降低肾 排泄率药物的患者应尽量避免使用甲氨蝶呤，若必 须使用时，需减少剂量以减轻毒副作用。 ?2 甲氨蝶呤的作用机制 ?甲氨蝶呤为叶酸类似物，与叶酸竞争二氢叶酸 还原酶( 活性，从而增加细胞外腺苷水平［13］。我 们的研究发现甲氨蝶呤通过上调调节性 T 细胞 ［16］ 基因多态性相关，携带 TNIP1 rs TT 基因型和 ANXA6 rs CC 基因型患者疗效更好。甲氨蝶呤治疗银屑病关 节炎的疗效与 DHFＲ 基因多态性相关，携带 MTHFＲ 677TT 基因型的银屑病关节炎患者出现甲氨蝶呤相 ?3 甲氨蝶呤在皮肤病中的应用 ?3.1 银屑病?尽管甲氨蝶呤是治疗银屑病关节炎的首选; 但 我们的研究发现不伴关节炎的寻常型银屑病患者用 ATI 阳性患者的疗效［22］。49% 的银 屑病患者在阿达木单抗治疗过程产生抗阿达木单抗 抗体( anti-adlimumab antibodies，AAA) ，且 90% 以 上患者在治疗 24 周前产生，如果 AAA 抗体存在，缩 短给药间隔是没有用的［23］。产生低滴度 AAA 抗体 患者联合甲氨蝶呤的使用率高于产生高滴度 AAA 患者［24］。戈利木单抗( golimumab) 和甲氨蝶呤的联 合应用，可降低戈利木单抗的免疫原型和免疫原型 介导的单抗清除［25］。甲氨蝶呤可降低 TNF-α 抑制 剂的免疫原型［26］。因此，甲氨蝶呤和 TNF-α 抑制剂 的联合应用，可降低抗药物抗体( anti-arug antibody， ADA) 的产生，增加单抗血药浓度和药物疗效，延长 TNF-α 抑制剂的药物留存率。 ?3.2?特应性皮炎?特应性皮炎是一种慢性炎症性疾病，甲氨蝶呤 被指南推荐为治疗中重度特应性皮炎的二线药 物［27］。一项多中心的甲氨蝶呤和环孢素治疗重度 儿童特应性皮炎的研究发现，7. 5 mg /周甲氨蝶呤和 2. 5 mg /( kg·d) 环孢素治疗 12 周，对 SCOＲAD 评 分的改善两者间差异无统计学意义［28］。中重度成 人特应性皮炎患者在接受每周剂量递增的甲氨蝶呤 治疗方案，起始剂量 10 mg /周，递增 2. 5 mg /周，直 到疗效满意，治疗 12 周疾病活动度较基线改善 52% ，且显著提高了患者生活质量，降低了体表受累 面积，改善了睡眠，和降低了瘙痒评分［29］。甲氨蝶 呤治疗可使特应性皮炎儿童长久获益，使特应性皮 炎的住院率下降 50% ，甲氨蝶呤停用 2 年后，1 /3 患 者保持皮损清除状态，1 /3 患者为轻度到中度特应 性皮炎，仅 16% 患者需要重新开始甲氨蝶呤治 疗［30］。甲氨蝶呤的平均药物存活时间( 23 个月) 比 环孢素( 8 个月) 更长。从基线到 6 个月，93% 用甲 氨蝶呤治疗的患者仍然用甲氨蝶呤治疗，而用环孢 素治疗的患者只有 63% 患者持续用环孢素治疗［31］。?达必妥单抗( 6. 5% ) 治疗特应性皮炎出现结膜炎的风 险高于甲氨蝶呤( 3. 3% ) ［32］。对达必妥单抗治疗抵 抗的特应性皮炎患者可联合甲氨蝶呤治疗［33］。 ?3. 3 荨麻疹?甲氨蝶呤具有免疫调节和抗炎效应，能减少功 能性自身抗体的产生，是指南推荐治疗慢性特发性 荨麻疹的三线药物。30% 慢性特发性荨麻疹患者有 针对 IgE 或 IgE 高亲和力受体( FcεＲα) 的自身抗 体。一项回顾性研究评估了甲氨蝶呤对 8 例难治性?慢性荨麻疹的疗效，甲氨蝶呤治疗前的平均病程 12 个月，甲氨蝶呤治疗的平均时间是 4. 5 个月，平均剂 量 15 mg /周。8 例患者中有 7 例得到完全缓解，7 例患者中有 5 例停用甲氨蝶呤和强的松后，随访 1 ～ 10 个月处于疾病无复发状态［34］。甲氨蝶呤联 合 H1 抗组胺药可使 8. 6% 的患者在治疗 18 周后， 荨麻疹能完全缓解，30 d 内没有荨麻疹皮损，而安 慰剂加 H1 抗组胺药没有完全缓解病例［35］。?奥马珠单抗治疗慢性特发性荨麻疹时会逐渐失 效，有时增加给药剂量也不能完全控制病情，联合甲 氨蝶呤( 皮下注射 25 mg) 治疗，可以提高疗效，减少奥 马珠单抗的使用剂量，从而降低不良反应的发生［36］。 ?3. 4 大疱性疾病?天疱疮是一组由表皮松解引起的自身免疫性慢 性大疱性皮肤病，甲氨蝶呤与糖皮质激素联合使用 作为其一线治疗方案，其可在治疗中抑制针对自身抗原的异常免疫反应，协助系统性糖皮质激素以尽 可能低的累积量达到疾病缓解［37］。甲氨蝶呤的推 荐剂量为 10 ～ 20 mg /周，在一项评估甲氨蝶呤对寻 常型天疱疮的回顾性研究中，患者被给予 15 mg /周 的甲氨蝶呤，84% 的患者在治疗 6 个月后病情好转， 76. 6% 的患者在治疗中可以减少使用泼尼松的剂 量［38］。另一项针对甲氨蝶呤在大疱性皮肤病中的 研究也证明 83% 的患者对甲氨蝶呤联合糖皮质激 素治疗有效［39］。因此，甲氨蝶呤可在临床上协助天 疱疮的治疗。 大疱性类天疱疮( bullous pemphigoid，BP) 是一 种好发于老年人的自身免疫性表皮下大疱病，糖皮 质激素是治疗大疱性类天疱疮的首选治疗。但由于 BP 患者多为高龄，为预防糖皮质激素的不良反应， 可联合甲氨蝶呤进行治疗。Gurcan 等［39］分析的关 于甲氨蝶呤联合系统性类固醇治疗 BP 研究中， 94% 的患者表现出临床改善。Du-Thanh 等［40］先使 用短期超高效局部类固醇和低剂量甲氨蝶呤使 BP 患者获得完全临床缓解，再单独使用低剂量甲氨蝶 呤进行维持治疗取得了良好疗效。甲氨蝶呤治疗 BP 患者的多为低剂量 2. 5 ～ 15 mg /周，是治疗 BP 的一种较为理想的辅助疗法［41］。 甲氨蝶呤对大疱性类天疱疮的疗效优于天疱 疮，13% 天疱疮和 4% 类天疱疮患者对甲氨蝶呤治 疗无效。甲氨蝶呤治疗天疱疮和大疱性类天疱疮的 致死率分别为 3. 7% 和 2. 5%［39］。 ?3.5 皮肤结节病?结节病是一种全身炎症性疾病，以肉芽肿性炎 症为特征，其皮肤表现为皮肤结节病( cutaneous sarcoidosis，CS) ［42］。甲氨蝶呤是治疗结节病的二线治 疗，疗效弱于英夫利昔单抗，仅有 20% 的患者在用 甲氨蝶呤治疗 1 年后会出现恶化，出现肝毒性( 1. 6% 患者 ALT 增高3 倍) 或血液系统副作用( 0. 16%患者白 细胞降低) 的比例非常少［43］。甲氨蝶呤治疗结节病的 感染率( 6. 8%) 低于硫唑嘌呤组( 12%) ［44］。 ?3.6 斑秃?甲氨蝶呤是重症斑秃或难治性斑秃的较好选 择，高剂量脉冲式的糖皮质激素治疗在促进毛发再 生方面是有效的，但中断治疗后会复发，长期糖皮质 激素治疗有较多并发症。甲氨蝶呤联合糖皮质激素 治疗斑秃达到完全缓解或 50% 以上缓解的比例优 于甲氨蝶呤单用( OＲ = 2. 在降低疾病活动指数的同时，可减少糖皮质激素的 使用剂量［46］。甲氨蝶呤对系统性红斑狼疮患者皮 肤和关节的改善与氯喹相当，但甲氨蝶呤组出现胃 肠道副作用( 53. 8% vs． 16. 7% ) 和肝毒性( 15. 4% vs． 0) 的比例显著高于氯喹组［47］。 ?3.8 皮肌炎?皮肌炎( dermatomyositis，DM) 是一种累及皮肤 和横纹肌的结缔组织病。一项多中心随机研究评估 了强的松单用，强的松联合甲氨蝶呤或环孢素治疗 新发的幼年皮肌炎的疗效和安全性，共有 22 个国家 的 54 个中心参与，结果发现强的松联合甲氨蝶呤 ( 72% ) 或环孢素( 70% ) 治疗有效率显著高于强的 松( 51% ) 单用，但强的松联合环孢素出现的副作用 更多，从安全和更低激素使用的角度更推荐强的松 联合甲氨蝶呤治疗幼年皮肌炎［48］。糖皮质激素联 合甲氨蝶呤治疗多发性肌炎和皮肌炎的 5 年和 10 年的生存率比联合硫唑嘌呤更高［49］。甲氨蝶呤可 显著改善皮肌炎患者的皮损，且甲氨蝶呤有效组患 者皮损中浸润的淋巴细胞更多［50］。 ?3.9?硬皮病?硬皮病是一种以皮肤局部或广泛病变和内脏进 行性硬化为特征的慢性结缔组织病。糖皮质激素联 合甲氨蝶呤是治疗儿童局限性硬皮病的一线治疗， 可使皮肤硬化部分缓解和毛发再生［51］。绝大多数 儿童线状硬皮病用甲氨蝶呤治疗可获得完全和长久 缓解，仅 16% 患者对甲氨蝶呤治疗无效［52］。在系 统性硬皮病中，甲氨蝶呤也是专家共识的最常用于 治疗皮肤损害和关节损害的药物［53］。 4 甲氨蝶呤用药过程中的注意事项 ?4.1 用药监测?建议进行完善的临床和体格检查，以排除容易引起甲氨蝶呤毒副作用的危险因素。检查项目包 括: 服或皮下注射，可以增加生物利用度，减轻胃肠道不 良反应。 4. 3 甲氨蝶呤的不良反应及处理对策?低剂量使用甲氨蝶呤相对比较安全，最常见的 不良反应包括: 胃肠道反应( 恶心、乏力) 、脱发( 可 逆性，停药后头发可再生长) 、肝酶升高、骨髓抑制、?消化性溃疡等，偶尔可出现发热、寒战、抑郁、感染 等，较少出现肾毒性、肝纤维化和肝硬化，较罕见出 现肺纤维化、间质性肺炎、肺泡炎。通常不良反应取 决与甲氨蝶呤的剂量和用法，如果出现不良反应，需 要减量或停药，同时补充叶酸。 甲氨蝶呤可增加丙氨酸转氨酶( alanine aminotransferase，ALT) 、天冬氨酸转氨酶( aspartate aminotransferase，AST) 水平，增加白蛋白水平，降低球蛋白 水平，提高 A/G 比值，推荐通过检测 ALT、AST 和 TBIL 水平来评估肝功能受损情况，24% 患者在使用 甲氨蝶呤过程中会出现肝功能异常，其中 ALT 异常 的概率为 20% 。甲氨蝶呤诱导的肝损害与甲氨蝶 呤的累计剂量，单次给药剂量及用药频率相关。甲 氨蝶呤加量过程中如出现肝酶 ALT 异常，1. 5 ～ 2 倍 以内时建议维持前一周治疗剂量，2 周后复查肝酶， 持续升高到 2 ～ 3 倍，建议减量 2. 5 mg /周，2 周复查 肝酶; 当 ALT 增加超过 3 倍，需停用甲氨蝶呤，2 ～ 6 周后复查。初次使用甲氨蝶呤的患者，前 3 个月必 需密切监测肝功能，各项指标正常患者，可每个月检 查 1 次，有异常时，每 2 周检查 1 次。3 个月后需大 剂量( ＞15 mg /周) 维持时，推荐 1 ～ 2 个月复查肝功 能; 低剂量维持( ＜ 10 mg /周) 时，推荐 2 ～ 3 个月复 查肝功能。 目前尚未找到特异性监测肝纤维化的血清学标 记，评估肝纤维化的金标准是肝活检，但肝穿刺属有 创性手术，有出血风险，会增加肝病的发生率和死亡 率。P3NP 是目前公认的阴性预测肝纤维化的血清 学指标( 敏感性 74% ，特异性 77% ) ［54］，但 P3NP 的 增加受很多因素的影响，比如: 年龄、病程、肝脏基础 疾病、关节炎等［55］。8% 的银屑病患者在用甲氨蝶 呤前就有 P3NP 的增加，7% 的患者使用甲氨蝶呤后 出现 P3NP 增加，甲氨蝶呤诱导的肝纤维化比较罕 见。2 型糖尿病、肥胖患者出现肝纤维化的概率增 加，甲氨蝶呤诱导的肝毒性与潜在的代谢综合症，非 酒精性脂肪肝和非酒精性胆汁淤积相关。推荐在治 疗前和治疗第 3 个月查 P3NP，如出现升高，1 个月 内复查，连续 3 次升高，需要做肝弹性纤维扫描 ( fibroscan) ，如异常，需要做肝活检。3 个月后可以 每 3 ～ 6 个月复查一次。 甲氨蝶呤可减低红细胞( ＲBC) 的数量，增加红 细胞的平均体积( MCV) ，降低血红蛋白( HGB) 的含 量，降低白细胞和中性粒细胞的数量，增加单核细胞 的比例，但对血小板( PLT) 没有影响，因此，血小板 降低的患者可以在定期检测血常规的基础上谨慎使 用甲氨蝶呤。19% 患者在使用甲氨蝶呤的过程中可 能出现血常规异常，但主要是单核细胞比例的增加 ( 14% ) ，其它指标异常的概率低于 3% 。因此，低剂 量使用甲氨蝶呤发生骨髓抑制的概率较低。甲氨蝶 呤引起的骨髓抑制与大剂量使用及患者个体易感性 相关。低剂量( ＜ 15 mg /周) 使用甲氨蝶呤的过程 中，前 3 个月推荐每个月复查 1 次血常规，如有异 常，每 2 周复查 1 次，3 个月后每 2 ～ 3 个月复查 1 次。 ?甲氨蝶呤对血尿素氮、尿酸及肌酐水平无明显 影响，但肾功能不全时，甲氨蝶呤的毒性增加，因为 甲氨蝶呤主要以原型形式通过肾脏排泄，甲氨蝶呤 及其代谢产物 7-羟基甲氨蝶呤在肾小管的酸性环 境中更容易结晶沉积，引起肾小管损伤导致尿路梗 阻及肾功能不全，患者可出现血尿、蛋白尿、少尿、尿 毒症、肾功能衰竭等。临床上可增加亚叶酸钙的剂 量缓解甲氨蝶呤的毒性，通过适当的补液或降尿酸 治疗，联合血液透析清除毒素。 ?参考文献略。