护士执业考试全真模拟试题（4）专业知识

　　一、以下每一道题下面有A、B、C、D、E五个备选答案。请从中选择一个最佳答案，并在答题卡上将相应题号的相应字母所属的方框涂黑。

　　1.某慢性肾功能衰竭病人，有厌食、恶心、口臭、失眠。皮肤瘙痒，以下护理计划中哪项内容正确

　　A.给予低热量饮食

　　B.每日口腔护理1次

　　C.勤用温水擦洗皮肤

　　E.晚间睡前不宜饮水

　　2.控制烧伤感染的关键措施是

　　A.及时足量快速输液

　　D.早期大剂量抗生素

　　E.保持室内适宜温、湿度

　　3.患儿，4岁，8月15日突然出现发热，惊厥，经询问有不洁饮食史，该患儿可能是

　　A.急性上呼吸道感染

　　C.急性细菌性痢疾

　　E.急性肾小球肾炎

　　4.张女士，患高血压15年，昨天与人争吵后突然倒地昏迷。查体有一侧上下肢瘫痪、口斜眼歪。应考虑为

　　E.蛛网膜下腔出血

　　5.患儿，生后7天，出现全身强直性痉挛，牙关紧闭、苦笑面容。该患儿属于

　　A.新生儿颅内出血

　　6.进展期胃癌最早的表现是

　　7.肿瘤放疗易损伤皮肤，护理时应

　　A.保持皮肤干燥，清洁

　　8.对肾盂肾炎病人，减少炎症对膀胱刺激的主要措施是

　　9.引起小儿疱疹性口腔炎病原体为

　　10.门静脉高压症患者，术后康复期护理中哪项不妥

　　A.保证足够的休息，避免劳累和较重的体力劳动

　　D.避免粗糙，过热，刺激性强的食物

　　E.定期高压氧治疗

　　11.截瘫病人足部用支架是因为

　　12.有关特发性血小板减少性紫癜的护理，哪项不妥

　　A.眼底出血者警惕颅内出血

　　B.避免粗硬食物，以免粘膜损伤

　　C.女性病人应避孕

　　D.血小板50×109/L以下，不要进行强体力活动

　　E.告知病人本病预后较差

　　13.肺炎球菌肺炎病人最具特征的症状是

　　14.葡萄胎病人清宫术后最佳的避孕方法是

　　15.甲亢病人术前准备最重要的是

　　A.测定基础代谢率

　　D.抗甲状腺药物和碘剂的应用

　　E.预防各种并发症

　　16.类风湿关节炎缓解期间，指导病人活动的目的是

　　B.保持关节功能位

　　17.李先生，22岁，既往体健。大量饮酒后突然出现上腹剧痛，频繁呕吐，面色苍白，疑为急性胰腺炎。病人最适宜的饮食为

　　18.下肢静脉曲张术后早期活动是为了防止

　　B.深静脉血栓形成

　　19.患者，王某。持续高热一周，怀疑为败血症，予以作血培养，其目的是

　　20.某女性青年反复皮肤瘀点，并有鼻腔出血、月经过多，近来出现贫血、脾大，错误的'护理措施是

　　C.尽量减少肌内注射

　　D.高蛋白、高维生素饮食

　　E.轻剥鼻痂、涂石蜡油

　　21.广泛子宫切除和盆腔淋巴清除术后留置尿管的时间为

　　22.为泌尿道感染患儿留取尿培养标本时下列哪项操作是正确的

　　A.为避免污染应下导尿管取尿

　　B.清洗会阴后放置留尿器取尿

　　C.用乙醇消毒会阴部后取尿

　　D.30分钟内未留到尿液应重新消毒会阴

　　E.尿标本应在4小时内送检

　　23.患儿6个月，系未成熟儿，人工喂养。面色苍白，Hb80g/L，该患儿贫血属于

　　24.卵泡发育的最早时期是在

　　25.初产妇，28岁，孕足月分娩，会阴侧切娩出一女婴，产后第二天，会阴伤口有水肿，查伤口无分泌物，局部无压痛，此产妇会阴护理哪项正确

　　A.为防烫伤，会阴伤口不可使用烤灯

　　B.每隔4小时用新洁尔灭棉球擦洗会阴1次

　　C.95％酒精纱布湿敷会阴

　　D.指导病人向会阴侧切方向卧位

　　26.男，40岁，阑尾穿孔腹膜炎手术后第七天，体温39℃，伤口无红肿，大便次数增多，混有黏液，伴有里急后重，应考虑并发

　　27.缺铁性贫血根本治愈的措施是

　　28.输血引起严重细菌污染反应，处理过程中错误的是

　　A.定时测生命体征

　　B.高热者给予物理降温

　　C.立即减慢输血速度

　　D.留置导尿，记录出入量

　　29.异位妊娠常发生的部位是

　　30.恶性肿瘤TNM分期法中M表示

　　31.25岁妇女，婚后3个月，停经40+天，轻度腰酸，下腹部疼痛，点滴阴道出血半天。检查外阴阴道正常，子宫孕40天大小，软、宫口未开，双侧附件正常，妊娠试验阳性，诊断可能性最大为

　　32.某患者男性21岁，饱餐后打球，突然全腹持续性疼痛，阵发性加剧，向腰背部放射、呕吐，应考虑为

　　E.肠系膜动脉栓塞

　　33.急性胆管炎的Charcot三联征是

　　A.黄疸、休克、昏迷

　　B.黄疸、休克、呕吐

　　C.黄疸、寒战高热、腹痛

　　D.呕吐、寒战高热、腹痛

　　E.黄疸、腹痛、昏迷

　　34.绞窄性疝和嵌顿性疝最主要的区别是

　　B.腹痛、恶心、呕吐

　　D.疝内容物不能回纳

　　E.疝内容物有无血液循环障碍

　　35.心力衰竭患儿应用强心苷时下列哪项护理措施不妥

　　A.配药时必须用1ml注射器准确抽吸药物

　　B.每次注射前测患儿心率（脉搏）1分钟

　　C.不与其他药物混合注射

　　D.多补充含钾食物

　　E.可同时静脉补钙

　　36.肝硬化腹水患者，每日进水量宜限制

　　37.与急性肾炎发病有关的细菌是

　　A.金黄色葡萄球菌

　　38.适合典型心绞痛特点的是

　　A.老年人疼痛部位明显

　　B.疼痛一般无明显诱因

　　C.休息后疼痛缓解困难

　　D.疼痛持续一般在1～5min

　　39.胎儿娩出后首先处理的是

　　40.某糖尿病病人于某日餐前突然感到饥饿难忍、全身无力、心慌、出虚汗，继而神志恍惚，护士应立即采取哪项措施

　　A.静脉取血测血糖

　　B.协助病人饮糖水

　　41.糖尿病病人控制饮食的主要目的是

　　A.减少热量、防止肥胖

　　C.防止水、电解质紊乱

　　E.预防各种并发症

　　42.绒毛膜癌最常见的转移部位是

　　43.妊娠合并心脏病的孕妇在妊娠期易发生心衰的时间是

　　44.患儿准备入光疗箱时，以下哪项做法是错误的

　　B.剪短指甲防止抓破皮肤

　　C.可有皮肤上涂油膏以保持皮肤

　　D.患儿入光疗箱前需进行皮肤清洁

　　E.佩带眼罩、尿布以保护敏感器官

　　45.哮喘发作的典型表现为

　　A.进行性呼吸困难

　　B.发作性呼气性呼吸困难

　　C.劳力性呼吸困难

　　D.阵发性加剧的呼吸困难

　　E.吸气性呼吸困难

　　46.胃肠减压管拔除的最可靠指征是

　　E.引流出液体量少

　　47.能阻止组胺与H2受体结合，使胃酸分泌减少的药物是

　　48.肝-颈静脉回流征阳性提示

　　49.心力衰竭病人的饮食，下列不妥的是

　　50.对癫痫病人进行健康教育计划的内容，哪项错误

　　A.开车要有人陪同

　　B.适当参加脑力活动

　　C.禁用神经兴奋剂

　　E.需长期正规用药

　　51.原发性高血压最常见的死亡原因是

　　52.婴幼儿易患呼吸道及胃肠道感染是因为缺乏

　　53.营养不良皮下肪消减的最后部位是

　　54.新生儿，日龄3天，出现皮肤黄染，但精神、食欲正常，血清胆红素170μmol/L，其黄疸可能为

　　C.新生儿胆道闭锁

　　E.新生儿生理性黄疸

　　55.甲状腺手术后突然导致呼吸困难和窒息的最常原因是

　　A.切口内出血形成血肿

　　B.双侧喉返神经损伤

　　56.胆总管术后T形管护理哪项不妥

　　A.观察记录胆汁的性质及量

　　C.更换引流瓶要注意无菌操作

　　D.T形管一般留置2周

　　E.T管造影通畅即可拔管

　　57.正常小儿前囟闭合的月龄是

　　58.患者男性，50岁。肝硬化并发上消化道出血，在使用双气囊三腔管压迫止血期间，突然出现躁动、紫绀、呼吸困难，此时应立即

　　C.应用呼吸兴奋剂

　　E.放去气囊内气体

　　59.已穿无菌手术衣，戴无菌手套，手术前双手应置于

　　60.女，18岁。伴瘦弱，脊椎后凸畸形，腹股沟区有肿物，行肿物穿刺抽出灰白色脓液，考虑

　　61.缺铁性贫血病人口服铁剂护理欠妥的是

　　D.液体制剂用吸管吸服

　　62.经腹子宫全切除术术前准备，下述哪项是不必要的

　　C.术前3天进无渣饮食

　　D.术前3天，每日阴道灌洗一次

　　E.术日晨留置导尿

　　63.预防全麻病人发生误吸的主要措施是

　　64.缩短第一次血液透析时间可以预防

　　65.患儿，2岁半，生后3个月出现青紫，哭闹、活动后，青紫明显加重，该患儿生长发育落后，喜蹲踞，有杵状指，心前区有明显杂音，患儿可能为

　　66.经皮肤粘膜沾染毒物者，首先应

　　C.脱去污衣，冷水冲洗

　　67.治疗腹股沟疝最常用的方法是

　　B.疝囊高位结扎术

　　68.男，30岁，近两月来腰部有隐痛，钝痛。今天上午7时突然阵发性刀割样疼痛。病人辗转不安，呻吟呼痛，面色苍白，镜下血尿，考虑

　　69.风湿性心瓣膜病并发心律失常最多见

　　E.第三度房室传导阻滞

　　70.黄先生，冠心病病人，日常活动即心悸气急。应指导其

　　C.活动照常，增加午休

　　D.起床稍事活动，增加间歇休息

　　E.限制活动，多卧床休息

　　71.不符合脑震荡的表现是

　　A.意识障碍不超过30min

　　B.神经系统检查无异常

　　E.脑脊液检查无异常

　　72.患者，肠梗阻2日，阵发性腹痛，频繁出现呕吐。体验：唇干，眼窝凹陷，皮肤弹性差，腹略胀，肠鸣音亢进，该患者目前首先的护理诊断是

　　73.大咯血病人不宜

　　74.女，56岁，患颈痛8天后，突然又出现寒战高烧，10天后于臀部发现波动明显肿块，应考虑并发为

　　二、以下提供若干个案例，每个案例下设若干个考题。请根据各考题题干所提供的信息，在每题下面的A、B、C、D、E五个备选答案中选择一个最佳答案，并在答题卡上将相应题号的相应字母所属的方框涂黑。

　　陆女士，50岁，无意中发现左乳房无痛性肿块。体检见左侧乳房外上象限触及直径3cm之肿块，质硬，表面不光滑、边界不清，活动度小，局部皮肤凹陷，区域淋巴结不肿大，诊断左乳癌，拟行根治性手术。

　　（75~77共用题干）

　　75.该病人的术前备皮范围，错误的是A.上至锁骨上窝

　　E.包括患侧上臂和腋下

　　76.乳癌淋巴转移的最常见部位是A.腋窝

　　77.出现皮肤凹陷提示癌肿侵犯A.大乳管

　　患者女性，25岁，因甲状腺功能亢进入院。经术前准备后，在硬膜外麻醉下行甲状腺次全切除术，术后返回病房。

　　（78~80共用题干）

　　78.手术后，床边准备的急救物品中，哪一项最重要A.气管插管

　　79.术后护理哪项不妥A.取半卧位

　　B.注意观察生命体征变化

　　C.继续服用复方碘化钾

　　D.保持呼吸道通畅

　　E.引流72h后拔除

　　80.如病人甲状旁腺损伤护理措施中哪项不正确A.大量进食瘦肉、蛋黄、乳品

　　B.口服葡萄糖酸钙

　　C.每周测定血钙或尿钙

　　D.发作时静脉注射钙

　　女士，47岁，患风湿性心脏病二尖瓣狭窄6年余，近日上呼吸道感染后出现心力衰竭表现，即乏力，稍事活动就心慌、憋气，伴有食欲不振，肝区胀痛，双下肢轻度水肿，双肺底湿

新药评审 & 特殊资格认定

2018年3月28日，EMA开始受理Cabometyx用于治疗晚期肝细胞癌的申请

2018年3月28日，甘精胰岛素的生物仿制药Semglee在欧盟和澳大利亚获批

2018年3月7日，韩国科学技术院发现新结构的MAP4K2/ACK-1激酶抑制剂

2018年3月20日，辉瑞公司发表新颖结构的PRMT5抑制剂PF-

2018年3月21日，FLT3抑制剂ON-150030或成为治疗急性髓系白血病的新药

2018年3月22日，选择性雌激素受体降解剂LSZ-102具备良好的口服生物利用度和临床安全性

2018年3月23日，化合物AZD-0364在非小细胞肺癌的临床前模型中显示有效

2018年3月26日，新颖的大环alpha-羟基苯乙酰胺类Mcl-1抑制剂在动物体内对骨髓瘤显示有效

2018年3月29日，腺苷甲基转移酶METTL3被证实与肝细胞癌变相关

2018年3月29日，AZD-8186临床初期的药代动力学数据被披露

2018年3月20日，基因泰克发表Tecentriq用于非小细胞肺癌治疗的临床III期试验IMpower131的研究数据

2018年3月27日，葛兰素史克发现新型Toll样受体7/8激动剂

2018年3月7日，武田制药在日本提交relugolix治疗子宫纤维化的上市申请

2018年3月14日，盐野义公司的Xofluza在日本上市销售

2018年3月19日，吉利德发现新型HBV病毒复制抑制剂

2018年3月23日，罗氏发现新结构的TLR7激动剂和HBsAg分泌抑制剂

2018年3月29日，葛兰素史克发表了新结构的病毒3C和3CL蛋白酶抑制剂

2018年3月2日，诺华发现新的SPPL2a抑制剂或可用作免疫调节剂

2018年3月1日，DRP1抑制剂mdivi-1在心脏骤停模型中显示良好效果

2018年3月8日，Bempedoic acid治疗动脉粥样硬化性心血管疾病达到首要临床终点

2018年3月15日，新颖的腺苷酸环化酶5抑制剂有望用于治疗心肌梗死

1、新药评审 & 特殊资格认定

FDA批准了TaiMed Biologics（台湾中裕新药）的生物药Trogarzo（ibalizumab-uiyk）与其他抗逆转录病毒疗法（ARTs）联用治疗现有抗逆转录疗法无法起效的多药耐药性HIV-1感染者。Trogarzo通过优先审评获批，还同时获得了FDA颁发的突破性疗法认定、孤儿药资格和快速通道资格。Thera Trogarzo是一种由CD4介导的病毒侵入抑制剂，它能够与宿主细胞的CD4+T受体结合从而阻止HIV入侵。临床试验数据显示，Trogarzo与其他ARTs联用能够显著的降低患者体内的病毒水平并提高CD4+T细胞水平。在一项III期临床试验中，Trogarzo单药在首次用药7天内即可显著降低患者血液中的病毒水平，继续与其他ART 联用，可在24周内稳定的控制病毒水平，且安全性和耐受性良好。超过80%的受试者达到了首要临床终点：保持患者原有的ARTs治疗方案前提下，联合Trogarzo用药 2000mg的7天后，患者病毒水平相比基准值至少下降了70%。43%的受试者治疗24周后病毒水平下降至不能检出。受试者的CD4+T细胞数量平均升高至44个/mm3，对比基准值显著性上升。该疗法最主要的副作用（≥5%）为腹泻（8%）、头晕（8%）、恶心（5%）和皮疹（5%），与其他ARTs 联用并未发现不良的药物-药物相互作用和交叉耐药性。药明生物（WuXi

西雅图遗传学公司（Seattle 疗法的临床有效性（ClinicalTrials.gov编号NCT）。同时，该项临床试验的数据也促使FDA对Adcetris用于治疗成人系统性间变性大细胞淋巴瘤适应症的审评转变为加速审评。（Seattle Genetics公司新闻稿；FDA 新闻稿）。

RNA＜50拷贝/毫升）且无病毒学失败病史、同时对任何非核苷类逆转录酶或整合酶抑制剂无已知或可疑的耐药突变的HIV-1成人感染者。该药已于2017年11月获得FDA批准（详见汤森路透药物快讯2017年11月22日），该药的获批基于了两项名为SWORD-1和SWORD-2的为期48周的临床III期试验（ClinicalTrials.gov编号NCT和NCT）以及一项关键的生物等效性研究（Janssen

2018年3月28日，EMA开始受理Cabometyx用于治疗晚期肝细胞癌的申请

EMA已受理口服靶向抗癌药Cabometyx（卡博替尼，cabozantinib）用于经治的晚期肝细胞癌的新适应症申请。此次提交申请是基于一项名为CELESTIAL的全球性有对照的III期临床研究。该研究达到了主要终点总生存期（OS）。数据表明， cabozantinib对比安慰剂能够显著的延长既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者的总生存期（ClinicalTrials.gov编号NCT）。去年10月，CELESTIAL研究的独立数据审核委员会建议该研究由于有效性提前停止，并在计划的第二次中期分析时对该试验进行核查。在提交该上市申请后，Exelixis收获了一笔来自Ipsen 的1000万美元的里程碑付款。该药在美国用于该适应症的申请已经在本月早些时候提交至FDA。（Ipsen公司新闻稿；Exelixis公司新闻稿）。

2018年3月28日，甘精胰岛素的生物仿制药Semglee在欧盟和澳大利亚获批

美国美兰（Mylan）与印度百康（Biocon）近日联合宣布，双方共同开发的甘精胰岛素生物仿制药Semglee（100单位/毫升，3毫升）注射笔已经被欧盟批准用于糖尿病的治疗。同时，澳大利亚官方Therapeutic Goods Administration（TGA）也已经批准该申请。美兰计划今年晚些时候在澳大利亚上市该药，并期望下半年开始在欧盟各个成员国销售。Semglee的上市申请也已经被提交至加拿大和美国，并正在计划在其他新兴市场上市。（Mylan公司新闻稿）。

Biotherapeutics日前报道了一类通过基于结构的药物设计而发现的小分子肝脏X受体（LXR）的选择性激动剂，以及一个临床候选化合物INV-25，并推测化合物对LXR的激动作用可用来治疗癌症。在体外实验中，INV-25已被证明可以诱导载脂蛋白E、胆固醇逆转运/流出和肿瘤细胞凋亡，并抑制肿瘤细胞的侵袭、迁移和血管生成。对B16-F10-C57/BL6肿瘤小鼠模型给予INV-25每日一次14天， 在7天后即可显著抑制B16-F10黑色素瘤的生长，抑制率达70%，对照组阳性化合物GW-3965的抑制率为46%。14天后，INV-25和GW-3965给药的小鼠存活率分别为58.3%和33%，未给药的对照组存活率为45%。INV-25和GW-3965的肿瘤细胞增殖抑制率分别82%和66%。INV-25在14天的慢性给药治疗中，在动物身上没有观察到任何副作用。研究人员表示INV-25在治疗黑素瘤和其他癌症方面具有潜力。（Herbin,

Therapeutics近日发表了一个细胞周期素依赖性激酶CDK4/6抑制剂trilaciclib盐酸盐的临床IIa期研究结果，在被确诊为小细胞肺癌扩展期的患者中，它对比安慰剂能够降低化疗诱导的骨髓抑制及其临床相关后果（ClinicalTrials.gov编号NCT）。试验随机选取了77名首次治疗的患者，以1:1的比例进行治疗。其中75名患者接受了trilaciclib或安慰剂治疗，在每次依托泊苷标准治疗和卡铂化疗前给予静脉注射。Trilaciclib在几个预先定义的参数中表现了具有统计学意义的优势，包括：4级中性粒细胞减少症，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用，以及化疗剂量的减少和延迟。对比安慰剂组，trilaciclib在降低3级贫血，红细胞输血和3级血小板减少方面也显示出良好的趋势，且从未出现过4级贫血或血小板减少的副作用。在总缓解率方面，trilaciclib以 66.7%优于安慰剂的62.2%；缓解时长trilaciclib以5.7 个月优于安慰剂的4.3个月；无进展生存期trilaciclib以6.2个月优于安慰剂的5.0个月。总生存期数据尚未统计。Trilaciclib的耐受性良好，未出现3/4级的治疗相关不良反应。该公司计划今年与美国和欧洲的监管机构分享这些数据（G1 Therapeutics公司新闻稿）。

2018年3月7日，韩国科学技术院发现新结构的MAP4K2/ACK-1激酶抑制剂

G12D突变的小鼠Ba/F3细胞和携带NRAS Q61L突变的人类急性髓系白血病细胞OCI-AML3的抑制活性GI50 均低于0.5 mcM，且对携带野生型NRAS的组织细胞淋巴瘤U-937细胞具有选择性（GI50≥5 mcM）。（详见专利WO ）。

图为专利WO 中的代表化合物

2018年3月20日，辉瑞公司发表新颖结构的PRMT5抑制剂PF-

辉瑞公司在美国化学会年会上发表了一个蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂PF-0685580的体内外研究数据。PRMT5被认为是蛋白质残基发生对称二甲基化的主要原因，在肿瘤生成中起着重要的作用。以先导化合物PF-（IC50 = 0.243 mcM）为起点，对其碱基进行优化得到了活性化合物PF-（IC50 = D=1.88）被确定为候选化合物，它具备最优的选择性和良好的ADME特性，并兼具更平衡的脑透过性、清除性和渗透性。该化合物在小鼠，大鼠和狗体内均具有良好的口服暴露量。其对肿瘤细胞Z-138的抗增殖活性和调控活性IC50分别为1 nM和0.6 nM。在肿瘤细胞Z-138异种移植小鼠模型中，PF-在口服剂量为每日一次0.03, 0.1, 0.3和3

Centaurus BioPharma公司近日发表保护了一系列新结构的凋亡调控因子Bcl-2的抑制剂，有望用于治疗与Bcl-2相关的凋亡通路失调相关的疾病，如癌症和自身免疫性疾病。其中代表化合物在荧光极化的受体竞争结合测试中显示对Bcl-2的抑制活性为IC50 = 1.76 nM，对Bcl-XL的活性稍弱，为IC50 = 49.4 nM。在CellTiter-Blue测试中，化合物可以强效的抑制人大B细胞淋巴瘤DoHH-2细胞和双表型B型单核细胞白血病MV-4-11细胞（IC50分别为9.3和14 nM）而对急性淋巴细胞白血病MOLT-4细胞的抑制活性较弱（IC50 >1000 nM）（详见WO ）。

2018年3月21日，FLT3抑制剂ON-150030或成为治疗急性髓系白血病的新药

受体型酪氨酸蛋白激酶被证实是急性髓系白血病（AML）的突变分子之一。AML是一种恶性白血病，是由造血干细胞分化的减少导致的异常细胞增殖以及恶性肿瘤。来自Onconona Therapeutics和西奈山Icahn医学院的研究人员发表了一个激酶抑制剂ON-150030的研究数据，它可抑制野生型FLT3（IC50 < 1.00 nM）和D835Y突变的FLT3。时间和温度参数的分析表明这种抑制是不可逆的。研究人员认为这种嘧啶化合物可以克服D835Y突变导致的耐药性，它可能是一种能够与FLT3活性形式结合的I型抑制剂。除了FLT3，ON-150030还对酪氨酸蛋白激酶Fgr、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src和酪氨酸蛋白激酶Lyn有抑制活性，IC50分别为2.47，2.65和3.59

2018年3月22日，选择性雌激素受体降解剂LSZ-102具备良好的口服生物利用度和临床安全性

诺华公司的研究人员发表了寻找选择性雌激素受体降解剂（SERDs）的相关工作，目的是为内分泌治疗抵抗的雌激素受体（ER）阳性肿瘤提供新的药物疗法。他们找到了候选化合物了LSZ-102，该化合物能够抑制人类乳腺癌MCF-7癌细胞中ER-alpha介导的转录（IC50 = 6nm），且可以诱导雌激素受体的降解（IC50 = 0.2 nM），并对肿瘤细胞表现出了抗增殖活性（IC50 = 1.7 nM）。日剂量20 mg/kg 的LSZ-102在ER阳性的MCF-7肿瘤异种移植小鼠体内表现出抗肿瘤活性。药代动力学数据表明，化合物在小鼠和大鼠（均为静脉注射1 mg/kg，口服3 mg/kg）与狗（静脉注射0.3 mg/kg，口服10 mg/kg）体内的半衰期分别为0.7，1.4和4.1小时，生物利用度分别为8%，33%和12%。肝S9 代谢实验预测化合物具有较低的肠道代谢率，大鼠灌肠实验证实约有40%的化合物在肠道内被代谢。在临床I期实验中，口服剂量为200到900 mg每天一次的

OP-1074是一个口服的强效雌激素受体拮抗剂，有望成为治疗ER阳性乳腺癌的候选药物。目前Olema Pharmaceuticals公司持有该化合物的专利，该化合物的发现是由芝加哥大学的研究人员从一类带有不同侧链的苯并吡喃类抗雌激素化合物中筛选得到的。在最初的筛选中，化合物OP-1074、OP-1156和OP-1154均在子宫增重测试中表现出抗雌激素活性。进一步的生物化学和X射线晶体衍射证实化合物OP-1074的R构型甲基吡咯烷结构可以干扰雌激素受体的11号和12号螺旋结构并结合在12号螺旋的配体结合区域从而发挥雌激素受体的完全拮抗活性。而S构型的异构体仅表现出部分拮抗活性。OP-1074不具备刺激API活性，也不会刺激子宫内膜。在乳腺癌细胞中，化合物降低了ER-alpha转录活性，上述三个化合物对ER-alpha具有相似的配体亲和力。OP-1074正在进行临床前研究，数据证实化合物具有强效的口服作用，且与已批准上市的选择性雌激素受体下调剂（SERD）fulvestrant相比，每日两次口服OP-1074能够在对他莫昔芬抵抗的SkBr3肿瘤异种移植小鼠体内更大程度上降低肿瘤体积，该动物模型中OP-1074和fulvestrant的抗肿瘤活性分别为IC50为8

2018年3月23日，化合物AZD-0364在非小细胞肺癌的临床前模型中显示有效

阿斯利康的研究人员近日发表了一个强效且具有选择性的口服ERK-1和ERK-2抑制剂AZD-0364的临床前研究数据。该化合物由一个高亲脂性的活性母核经过基于结构的多参数设计和优化而来。在325种激酶的平板筛选中，它仅对其中的18个具有抑制活性，显示除了较好的选择性，它对ERK-2的抑制活性为IC50=0.0007 mcM。在体外测试中，化合物在大鼠、狗和人体的清除率分别为10.2 x 10(6)，3.5 x 10(6)和< 1 x 10(6) mcL/min/cells。在体内试验中，该化合物在不同种属中均显示了良好的口服药代动力学性质， 在大鼠、狗和人体的生物利用度分别为26%，53%和100%。预计的人体用药剂量为90到250 mcg，每日两次。在Calu6细胞的异种移植模型中，AZD-0364可以直接与目标蛋白phospho-p90RSK作用，在口服15 mg/kg的剂量下抑制93%的细胞增殖。日剂量50 mg/kg可使肿瘤缩小49%且未观察到动物体重减轻。在A549非小细胞肺癌异种移植模型中，口服日剂量25 mg/kg的AZD-0364与日剂量25 mg/kg的MEK1/2抑制剂selumetinib每日一次联合使用也可观察到肿瘤组织的减小。阿斯利康计划在2018年下半年提交该候选药物的IND申请。（Simpson, I. et al.

2018年3月26日，新颖的大环alpha-羟基苯乙酰胺类Mcl-1抑制剂在动物体内对骨髓瘤显示有效

骨髓白血病细胞分化诱导蛋白Mcl-1是Bcl-2蛋白家族的一员，它参与调控细胞凋亡和细胞存活。Mcl-1在许多恶性肿瘤中都有过表达，已经成为治疗癌症的潜在靶点。安进公司的科学家近日通过基于结构的药物设计发现了一系列新颖的大环alpha-羟基苯乙酰胺类Mcl-1抑制剂。早期的结构优化从改变I期临床化合物AMG-176的磺酰胺基团开始并通过酰胺键构建出了大环内脂结构。其中一个含有3-羧基-3-羟基丙酰胺片段的先导化合物在HTRF测试和OPM-2细胞测试中的活性分别为IC50=0.5和58 nM。该化合物在pH 6.8具备良好的水溶性，但在低pH条件下稳定性不足且生物利用度很低（大鼠生物利用度为0%）。进一步将乙酸进行酰胺化并对甲氧基进行了改造后得到了化合物I。该化合物可以抑制Mcl-1/BcK的相互作用，Ki （Mcl-1）值为0.06 nM，IC50（OPM-2）为19 nM。化合物I在模拟胃液和模拟肠液中具备24小时以上的稳定性，并在体内试验中表现出可接受的药代动力学性质（大鼠35%，小鼠20%，狗26%）。在OPM-2 Luc骨髓瘤的异种移植模型中显示了明确了剂量依赖活性，在口服给药11天后，30 mg/kg的肿瘤抑制率为34%，60 mg/kg的肿瘤抑制率为44%。（Brown, S.P. et al. 255th Am ChemSoc (ACS)

蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11（SHP-2; PTP2）是一个由PTPN11基因编码的支架蛋白，对其进行抑制后导致多个下游生长因子信号和效应变化或可用于治疗某些类型的癌症。Revolution Medicines公司发现了一类高强度和选择性的SHP-2变构抑制剂，且具有合适的药代动力学性质。通过一系列的X-射线晶体结构与构效关系研究表明，化合物具备抑制SHP-2磷酸酶和MAPK/ERK信号的能力。其中代表化合物RMC-4550能够与SHP-2磷酸酶产生共价抑制（IC50 = 1.55 nM），在PC-9细胞中下调pERK的水平（IC50 = 39 nM）。该化合物具备良好的ADMET性质，在小鼠和大鼠的肝微粒体中有很好的稳定性（1小时稳定性分别为88%和69%），小鼠的血浆蛋白结合率较弱（92%），小鼠和大鼠的生物利用度分别为52%和76%。在食管癌KSYE-520异种移植模型中，口服剂量为每日一次3，10和30 mg/kg的RMC-4550可显示出浓度依赖和剂量依赖的抗肿瘤活性。化合物可在KRAS G12C突变的NCI-H358异种移植模型中抑制肿瘤生长。由于该化合物良好的临床前类药性质，它可作为潜在的用于研究SHP-2抑制剂作用机制的工具，也有望用于治疗某些与特定基因相关的癌症。该化合物目前正在IND申报前的研究阶段，计划将于2018年中期进入临床研究。（Aay, N. et al. 255th Am ChemSoc (ACS) Natl Meet (March 18-22,

2018年3月29日，腺苷甲基转移酶METTL3被证实与肝细胞癌变相关

俄亥俄州立大学日前揭示了N6-腺苷甲基转移酶催化亚基（METTL3）可作为肝细胞癌（HCC）潜在的生物标志物和治疗靶标。对癌症基因组阿特拉斯肝细胞数据库中的基因表达数据分析表明，肝细胞癌中的METTL3和METTL4的mRNA相比于非肿瘤肝（NNL）细胞都有明显的上调。METTL3或METTL4突变的肝细胞癌患者的无病生存期明显缩短。对130个HCC和91个NNL组织的WB检测证实METTL3的表达在HCC患者组织内明显上调，组织芯片测试显示METTL3核染色在HCC中为74/130（57%），NNL中仅为1/91（1.1%），肝腺瘤（HA）中仅为1/12（8.3%）。METTL3核染色的强度与HCC分化的减弱呈显著的相关性。综上所述，METTL3有望作为HCC的潜在靶标和HCC，NNL与HA的生物标志物。（Ussakli,

2018年3月29日，AZD-8186临床初期的药代动力学数据被披露

阿斯利康公司的化合物AZD-8186是一个强效且具有选择性的PI3Kbeta抑制剂且具有PI3Kdelta抑制活性，目前正在临床研究阶段。近日阿斯利康披露了该化合物在临床I期试验中的初步数据（ClinicalTrials.gov编号NCT）。68位AZD-8186（30-360 mg，每日两次）单药疗法的癌症受试者的血清样品被用来分析AZD-8186原型药和活性代谢产物M1的药代动力学性质。对该药的安全性和耐受性评价也进行了临床分析。AZD-8186及其代谢产物M1的药代动力学特征被描述为两室模型。AZD-8186在中央和外周的分布容积、总体清除率和隔室间清除率估计值分别为47 L，447 L，31.7 L/h和19.4 L/h，其代谢产物M1为24.5

2018年3月20日，基因泰克发表Tecentriq用于非小细胞肺癌治疗的临床III期试验IMpower131的研究数据

罗氏旗下的基因泰克公司近日报道了名为IMpower131的临床III期研究数据。数据表明Tecentriq （atezolizumab）联合化疗（卡铂和白蛋白结合型紫杉醇）治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的方案达到了无进展生存期的首要临床终点，并证实联合疗法相对于化疗能够更有效的降低疾病恶化和死亡风险（ClinicalTrials.gov编号NCT）。联合疗法的安全性评价证实其安全性与各自单独组分的水平一致，没有发现额外的安全性问题。在本次中期分析中，没有观察到有统计学意义的总生存期获益，该研究将按照计划继续进行。根据IMpower131的统计分析计划，必须在B组（atezolizumab联合卡铂和白蛋白结合型紫杉醇）的总生存期在统计学上显著优于C组（卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇）后，才会统计A组（atezolizumab联合卡铂和紫杉醇）和C组的无进展生存期和总生存期。基因泰克计划与全球医药监管当局分享IMpower131的结果，并等待更成熟的总生存期数据。（基因泰克公司新闻稿）。

Polaris Pharmaceuticals公司发现了一类新颖的PD-1/PD-L1作用抑制剂作为免疫检查点抑制剂，有望用于治疗癌症。代表化合物在基于ELISA的测试中能够抑制生物素标记的PD-L1与表面固定化的PD-1的结合（IC50 = 0. mcM）。（详见专利WO ）。

图为WO 中的代表化合物

IFM Therapeutics公司近日发表了一系列新颖的环化二核苷酸类似物作为干扰素基因刺激蛋白激动剂（STING；TMEM173），有望用于治疗癌症。通过基于NF-κB的分泌型胚胎碱性磷酸酶报告基因筛选，证实代表化合物在急性单核细胞白血病THP1-Dual细胞中可以激活STING信号通路（IC50 = 22.2 mM）。（详见WO ）。

2018年3月27日，葛兰素史克发现新型Toll样受体7/8激动剂

葛兰素史克公司发现了一类新型的咪唑并喹啉类化合物作为Toll样受体7/8（TLR7，TLR8）激动剂，这类化合物可诱导细胞因子的生产，有望作为疫苗佐剂应用于治疗或预防癌症和感染性疾病。通过基于NF-κB的分泌型胚胎碱性磷酸酶报告基因筛选，代表化合物在HEK-293报告细胞中对TLR7和TLR8受体表现出激动活性（ED50分别为1.06-7.0和0.10-0.8

图为WO 的代表化合物

Aurigene Discovery Technologies公司发表了一类小分子类肽类化合物作为T细胞活化的免疫球蛋白抑制V型结构域（VISTA）拮抗剂，这类免疫检查点抑制剂有望用于治疗癌症以及细菌、真菌和病毒感染。通过ELISA检测，代表化合物在外周血单核细胞中能够在免疫检查点蛋白VISTA被抑制的情况下恢复IFN-gamma的释放（100 nM，恢复83%）。在CT26转移癌异种移植的Balb/c雄性小鼠体内，对比安慰剂，每日口服一次30 mg/kg的化合物14天后能够显著的抑制42%的肿瘤细胞增殖（详见WO ）。

图为WO 的代表化合物

礼来公司将GPR40受体看作是治疗2型糖尿病的靶标，GPR40在胰腺β细胞中高度表达且能诱导葡萄糖依赖的胰岛素分泌。先导化合物的优化目标是降低清除率并提高吸收效率，从而得到了一类含有三氮唑并吡啶的羧酸类化合物。其中，化合物LY-3104607对人GPR40的亲和力Ki为15 nM。在1%的小牛血清介导的β-arrestin招募测试中的EC50为108 nM，钙流测试的EC50为11 nM。该化合物在DMSO/水溶液和水中均具有良好的溶解性。大鼠和犬的药代动力学的吸收模型表明，化合物具备高渗透性，预计的最高可吸收剂量为空腹状态593 mg，进食状态919 mg，临床可吸收剂量预计为350mg。化合物对CYP3A4，2D6和2C9的抑制活性均大于60 mcM，表明具备较低的药物相互作用风险，且具备人微粒体和肝细胞的较低清除率。在狗和大鼠模型中，化合物表现出低清除率和低分布容积，快速的口服吸收速度和高生物利用度（分别为83%和93%，空腹状态）。预测的人体清除率为1 L/h，累积率约为50%，适合于每日给药一次。在慢性大鼠模型中，LY-3104607可以诱导大鼠胰岛素的分泌并实现血糖控制。化合物无hERG通道活性。在胰岛素抵抗大鼠的口服糖耐试验中，LY-3104607能够实现血糖浓度有效、持久和剂量依赖性的降低。LY-3104607将作为临床候选药物继续开发。（Hamdouchi, C. et al. J Med Chem ): 934）。化合物已被专利WO 保护。

2018年3月7日，武田制药在日本提交relugolix治疗子宫纤维化的上市申请

武田制药为促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂relugolix （TAK-385）提交了上市申请，用于治疗子宫纤维化。该项申请基于一系列在日本进行的临床III期研究结果（TAK-385/CCT-002和3008，ClinicalTrials.gov编号NCT和NCT）。其中，CCT-002研究对比了Relugolix与leuprorelin（亮丙瑞林）治疗月经过多的子宫纤维化的安全性和有效性，3008研究对比了上述两个药物治疗与子宫纤维化有关的疼痛症状的安全性和有效性。上述研究证实了relugolix的安全性和有效性。Relugolix通过抑制GnRH受体抑制促黄体激素和促卵泡激素的分泌。该产品每日口服一次，用于改善月经过多和疼痛症状，这是子宫纤维化的主要症状。（武田公司新闻稿）。

nM。化合物在狗体内具备良好的系统暴露量和生物利用度。化合物在小鼠感染模型中进行了抗HBV感染的药效测试。结果显示，每日两次剂量为50和100 mg/kg的HEC-72702可以剂量依赖的减少血清中HBV的DNA数量，在用药4天后，病毒数量和DNA数量均下降了两个数量级。初步的体外安全性实验和14天动物毒理实验将进一步研究。（Ren, Q. et al. J Med Chem 2018,

2018年3月14日，盐野义公司的Xofluza在日本上市销售

盐野义公司用于治疗A型与B型流感的新药Xofluza（baloxavirmarvoxil，10 mg/20 mg片剂）已在日本上市销售。Xofluza是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，该药阻止流感病毒复制的机理与现有药物不同。Xofluza在2015年通过日本Sakigake程序得到了加速审评资格，在上个月正式获得了生产和上市许可。（盐野义公司新闻稿）。

MC）招募了68位HCV感染的受试者接受了一项grazoprevir/elbasvir联合疗法的单臂多中心开放标签的III期临床研究（ClinicalTrials.gov编号NCT）。最终由63人接受了这项治疗，其中53人达到了首要临床终点（12周持续病毒学应答，SVR12）。其中HCV与HIV的共同感染者中，97%患者的HIV病毒量低于50 IU/mL，其中10人为重复感染者。在53人中，52人（98%）达到了SVR12标准，仅有1人出现了复发，但对比该患者的基准值，没有额外发现NS5a/NS3。其中一名患者发生了一种经系统证实的新感染。SVR12是由所有13个基线病毒载量> 10x10 (6)

2018年3月19日，吉利德发现新型HBV病毒复制抑制剂

吉利德科学公司日前发现了一类新型的HBV病毒复制抑制剂，有望用于治疗HBV感染。通过测试细胞上清液的DNA数量，发现代表化合物能够抑制人肝细胞HepG2细胞（NTCP过表达）中的HBV 的DNA复制，化合物在肝细胞中的半衰期为5.2h（浓度1 mM）（详见专利WO ）。

图为专利WO 中的代表化合物

nM。化合物在禁食状态模拟肠液中具备肠道稳定性（91.31%，5小时）。给予狗每日一次口服10 mg/kg化合物的24小时后，在外周血单核细胞中可检测到替诺福韦二磷酸酯的浓度达到了23.23 mcM。（详见WO ）。

图为WO 中代表化合物的结构

2018年3月23日，罗氏发现新结构的TLR7激动剂和HBsAg分泌抑制剂

罗氏公司合成了一类新颖的磺酰亚胺基嘌呤酮类似物的前药，作为TLR7激动剂和HBsAg分泌抑制剂，有望用于治疗HBV感染。代表性的前药化合物在HEK293-Blue细胞中对人源TLR7仅有较低的激动活性（EC50 = 32.1 mcM），而活性化合物具有强效的激动活性（EC50 = 0.071 mcM）。在病毒感染的C57BL/6小鼠体内，隔日一次口服1，3和10 3301 nM*h）。前药可在人的肝微粒体代谢转化为活性化合物。前药显示出比活性化合物（1 mcg/mL）更好的水溶性（250 mcg/mL）。该化合物的结晶形态用单晶X射线衍射法进行了表征。（详见专利WO ）。

图为WO 的代表化合物

2018年3月29日，葛兰素史克发表了新结构的病毒3C和3CL蛋白酶抑制剂

葛兰素史克公司发表了一类寡肽类化合物作为病毒3C和3CL蛋白酶抑制剂有望用于治疗病毒感染、呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、纤维化、慢性哮喘、急性哮喘、肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化和自身免疫性疾病。在酶水平筛选中，代表化合物能够在人鼻病毒株中抑制3C蛋白酶的活性（EC50在50到100 7.1；在人肺部成纤维细胞MRC-5中，化合物对中东呼吸综合症（MERS）冠状病毒的抑制活性为pIC50 = 6.66。（详见WO ）。

图为WO 代表化合物结构

2018年3月2日，诺华发现新的SPPL2a抑制剂或可用作免疫调节剂

最近的研究发现蛋白酶信号肽肽酶-2a（SPPL2a）在抗原呈递细胞（如树突状细胞或B细胞）的功能和发展中起着重要的作用。此外，SPPL2a与presenilin有关，presenilin是gamma-分泌酶的催化亚基，多年来一直是制药公司关注的或可用于治疗阿尔茨海默症和癌症的小分子抑制剂靶点。来自诺华的科学家报道了SPPLA2a靶标的首个口服小分子抑制剂SPL-707，它含有一个环丙烷结构，改善了原有化合物的脂溶性问题，使该化合物具有更好的药效。在大鼠和小鼠体内，SPL-707相比于其他化合物表现出较低的清除率和较高的口服生物利用度。每日两次10 mg/kg的剂量可以使药物浓度有效维持，1小时的Cmax为805 nM，7小时的Cmax为421 nM。该化合物在大鼠体内的药代动力学性质良好，清除率为5 mL/min/kg，生物利用度为94%。在大鼠和小鼠体内，化合物对SPPL2a的抑制活性分别为0.18 mcM 和0.056 mcM（人源酶活为0.16 mcM）。小鼠口服30 mg/kg的SPL-707后，观察到化合物能够抑制CD74与p8的作用，在小鼠脾细胞溶解产物中发现该复合物的聚集减少。给予剂量为30，10，3和1 mg/kg的SPL-707经16小时后，血浆中的药物浓度分别为136.5，11.8，0.8和0 nM。上述结果表明，SPL-707是一种有效的选择性SPPL2a抑制剂，具有良好的药代动力学性质，是治疗由抗原呈递过程驱动的自身免疫性疾病的一种潜在手段。（Velcicky, J. et al. J Med Chem ): 865）。

百事美施贵宝公司的科学家在2018美国化学会年会上发表了1-磷酸鞘氨醇受体1（S1P1）抑制剂的开发过程。这些化合物对治疗与S1P1信号失调相关的自身免疫性疾病有潜在的作用，如慢性多发性硬化症，并可以避免由S1P1完全激动所带来的肺和心血管的安全风险。数据展示了从S1P1部分激动剂苗头化合物BMS-986104开始向临床候选化合物优化的过程。苗头化合物在血液中被磷酸化，从而转化为其活性代谢物BMS-986104-P。活性化合物在T细胞转移性结肠炎模型中表现出疗效，并以临床前模型中的安全性为基础进入了临床研究。然而，临床结果却与疾病模型结果不完全相关。为了继续开发更合适的候选药物，科学家开发了该化合物的类似物，并对它们在人诱导的多能干细胞（hiPSCs）中产生的心肌细胞影响进行了筛选。将BMS-986104的己基侧链替换为2-甲氧基苯基，得到了化合物BMS-986166。该化合物对S1P1的激动活性为0.008 nM且对心肌细胞的搏动没有影响，化合物在小鼠血液中的磷酸化效率高于BMS-986104。在大鼠和猴子体内，BMS-986166的半衰期分别为38和46小时，且均可经过磷酸化变为活性化合物（磷酸化活性化合物与原化合物的比例分别为5.2和1.0）。在健康成人的临床I期研究中（ClinicalTrials.gov编号NCT），剂量为每日一次0.25，0.75和1.5

2018年3月1日，DRP1抑制剂mdivi-1在心脏骤停模型中显示良好效果

加州大学发现的发动蛋白相关蛋白1（DRP1；DNM1L）抑制剂在大鼠心脏骤停模型中显示了良好效果。科学家们评估了DRP1对雄性SD大鼠经历8分钟窒息后的心脏骤停的影响。在心脏骤停前10分钟对动物注射1.2 mg/kg的化合物mdivi-1。心脏骤停与线粒体Drp1易位诱导的线粒体自噬和线粒体的分裂有关。Mdivi-1能够抑制线粒体的自噬，且不影响线粒体的生物发生。这种疗法与心肺复苏过程中冠状动脉灌注增加和自发循环恢复后血液动力学的改善有关，从而增加了存活时间并改善了神经系统的缺陷。（Li, Y. 47th Crit Care Congr (Feb 25-28, San Antonio)

2018年3月8日，Bempedoic acid治疗动脉粥样硬化性心血管疾病达到首要临床终点

mg/day）的临床III期试验的结果。这项12周的全球性的随机双盲有安慰剂对照的多中心关键临床研究共招募了269名患者，他们均为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高胆固醇血症未经ezetimibe和他汀类药物充分治疗的ASCVD高风险患者（ClinicalTrials.gov编号NCT）。在12周时间内，Bempedoic

2018年3月15日，新颖的腺苷酸环化酶5抑制剂有望用于治疗心肌梗死

Vasade Biosciences公司开发了一个新颖的腺苷酸环化酶5（AC5）抑制剂C-90，用于治疗冠状动脉再灌注（CAR）后的心肌梗死（MI）。AC5由ADCY5基因编码，具有提供心脏保护和延长寿命的功能。野生型小鼠在冠状动脉闭塞30分钟后进行24小时的冠状动脉再灌注，此后小鼠被给予剂量为0.01，0.03，0.06和0.6 mg/kg的C-90或空白安慰剂。研究观察到C-90在野生型小鼠中减少了腺苷酸环化酶和cAMP的活性，但这并没有发生在Adcy5基因敲除的小鼠中，表明化合物对AC5的抑制具有选择性。C-90能够在CAR发生后起到心脏保护作用。0.06 mg/kg的C-90减少了32%的MI范围，0.6

原标题：2018年3月药物快讯—帮助您及时把握药物研发动态

*声明：本文由入驻新浪医药新闻作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药新闻立场。

文章来源：中华胃肠外科杂志, )

局部进展期胃癌（LAGC）应进行以手术为主的综合治疗。规范化的淋巴结清扫，是胃癌根治术的关键。随着国内外相关系列临床研究的证实，将D2根治术作为LAGC的标准术式已达成全球共识。合理的淋巴结清扫，对改善患者的预后和减少手术的并发症，具有重要的临床意义。而选择性地进行扩大淋巴结清扫，也可使部分患者获益。但是，对于合理的D2淋巴结清扫范围，目前仍然存在争议。为了指导我国LAGC淋巴结清扫的规范实施，中国抗癌协会胃癌专业委员会组织国内胃癌治疗领域的专家，对LAGC淋巴结清扫的关键内容进行多次讨论，并对争议问题进行投票，共同制定了《局部进展期胃癌规范化淋巴结清扫范围中国专家共识（2022版）》。希望本共识能为广大临床医师提供参考，进而提高我国LAGC的诊疗水平。

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率在所有恶性肿瘤中均高居前列[1]。由于我国胃癌筛查体系不完善，绝大多数患者就诊时已为进展期[2]。目前，局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）的治疗原则仍是以手术为主的综合治疗。经过多年的临床研究和总结，对于局部进展期胃癌患者进行D2淋巴结清扫已达成全球共识[3]。但对于D2根治术清扫范围，仍然存在较大争议，已经出台的各大胃癌诊治指南对此也并未达成一致[4]。合理的淋巴结清扫对改善患者的预后及减少手术的并发症，具有重要的临床意义。另外，对于D2淋巴结清扫范围以外转移风险较高的淋巴结，是否需要选择性进行D2+淋巴结清扫，也是目前胃癌外科研究的热点。

为了指导我国LAGC淋巴结清扫的规范实施，确保手术的标准化和同质化，进而提高我国LAGC的疗效，中国抗癌协会胃癌专业委员会组织国内胃癌治疗领域的专家，结合国内外指南和相关研究，对LAGC根治术淋巴结清扫的关键内容进行多次讨论，并对争议问题进行投票，共同制定了《局部进展期胃癌规范化淋巴结清扫范围中国专家共识》，旨在为LAGC合理的淋巴结清扫提供指导。

本共识采用国际通用的Delphi程序进行制定，对目前争议较多的内容进行充分讨论和投票，最终由专家审阅定稿，直至达成共识。投票等级如下：A.完全赞成；B.部分赞成，但有一定保留；C.赞成，但有较大保留；D.不赞成，但有一定保留；E.完全不赞成。推荐等级则根据投票结果分为4个等级：A级指标（强烈推荐），即A得票比例≥80%；B级指标（推荐），即A+B得票比例≥80%；C级指标（建议），即A+B+C得票比例≥80%；D级指标（不推荐），未达C级指标则为不推荐。

2010年以前，胃癌淋巴结分期系统主要有两种，一种为国际抗癌联盟/美国癌症联合会（UICC/AJCC）分期，主要以淋巴结转移数目为依据[5]；另一种为日本胃癌学会（Japanese Gastric Cancer Association，JGCA）分期系统，主要以淋巴结转移的解剖部位为依据[6]。而在2010年出版的第14版《日本胃癌处理规约》中，则废除了之前以解剖学部位为基础的淋巴结分期方法，转而采用了淋巴结转移数目的方法，从而实现了两大分期系统的统一，为在世界范围内胃癌疗效的评价提供了权威的标准，对促进胃癌临床研究具有里程碑的意义[7,8]。

虽然转移淋巴结的解剖部位不再包含于目前的分期系统中，但淋巴结的解剖学分组对制定胃癌根治术的手术标准及手术方案的选择，仍有重要的意义。目前，临床使用的胃癌淋巴结分组是按照2017年JGCA制定的《胃癌处理规约》（第15版）来进行划分的[9]。见表1。

二、LAGC淋巴结清扫的范围

中国临床肿瘤学会（CSCO）《胃癌诊疗指南2021》中规定的D2淋巴结清扫范围：远端胃切除时，D2淋巴结清扫范围为No.1、No.3、No.4sb、No.4d、No.5、No.6、No.7、No.8a、No.9、No.11p和No.12a（1A类推荐）；D2基础上选择性清扫No.14v（2A类推荐）；肿瘤累及十二指肠时，在D2基础上清扫No.13（2B类推荐）；近端胃切除时，D2淋巴结清扫范围为No.1、No.2、No.3、No.4sa、No.4sb和No.7（1A类推荐），No.8a、No.9、No.10和No.11（1B类推荐），D2基础上选择性清扫No.10（2A类推荐）；全胃切除时，D2淋巴结清扫的范围为No.1~

（一）LAGC行远端胃切除时淋巴结清扫范围

1．胰头后淋巴结（No.13）清扫：

第15版日本《胃癌处理规约》规定，当肿瘤侵犯十二指肠时，如果发生No.13淋巴结转移，应该视为区域淋巴结[9]；第6版日本《胃癌治疗指南》推荐，胃癌伴十二指肠浸润时行D2+No.13淋巴结清扫。文献报道，局部进展期胃下部癌No.13淋巴结转移率在2.5%~22.8%[13,14,15]；而当侵犯十二指肠时，其转移率可达到26.7%[16]。华西医院数据显示，胃癌的No.13淋巴结转移率达22.8%，Ⅰ、Ⅱ期患者进行No.13淋巴结清扫不影响生存，而对于Ⅲ期患者，进行No.13淋巴结清扫可改善其预后，因此建议，对于侵犯十二指肠的Ⅲ期胃癌可考虑进行D2+No.13淋巴结清扫[15]。由于No.13淋巴结位置特殊，手术操作难度大，而且当肿瘤累犯十二指肠时，R0切除率较低，因此对于LAGC累犯十二指肠的患者，可考虑新辅助治疗后行D2+No.13淋巴结清扫。

共识推荐：LAGC远端胃大部切除时，不推荐常规进行No.13淋巴结清扫（推荐等级：推荐；完全赞成比例：79.2%）。

对侵犯十二指肠的LAGC，建议行D2+No.13淋巴结清扫（推荐等级：推荐；完全赞成比例：50.0%）。

对临床考虑No.13淋巴结转移的LAGC，建议新辅助化疗后进行D2+No.13淋巴结清扫（推荐等级：强烈推荐；完全赞成比例：83.3%）。

2．肠系膜上静脉旁淋巴结（No.14v）清扫：

目前，关于No.14v淋巴结清扫的临床意义尚缺乏高级别循证医学证据。第3版日本《胃癌治疗指南》将No.14v淋巴结纳入M1，常规不做清扫[17]。但No.14与No.6淋巴结相邻，且No.14v淋巴结转移患者中不乏长期生存，因此在第5版日本《胃癌治疗指南》中，再次将No.14v淋巴结列入区域淋巴结，在胃下部癌No.6淋巴结发生转移的情况下，推荐清扫No.14v[18]。文献报道，No.14v淋巴结转移率为4.3%~18.5%[19,20,21]。

天津医科大学肿瘤医院数据显示，进展期胃中下部癌No.14v淋巴结转移率为12.3%，No.14v淋巴结转移与No.6淋巴结转移情况密切相关；在Ⅲb和Ⅲc期患者中，D2+No.14v淋巴结清扫可改善患者预后；对于伴有No.6淋巴结转移的远端LAGC，清扫No.14v可以提高患者的远期生存率[20,21]。同时，天津医科大学肿瘤医院梁寒教授牵头注册了国内多中心、前瞻性临床研究（ClinicalTrials.gov NCT），探讨清扫No.14v淋巴结在进展期胃下部癌中的临床意义，期待研究结果能为No.14v淋巴结清扫提供更多的循证医学证据。

共识推荐意见：LAGC远端胃大部切除时，不推荐常规清扫No.14v淋巴结（推荐等级：推荐；完全赞成比例：75.0%）。

对临床评估No.6淋巴结转移的LAGC，建议进行D2+No.14v淋巴结清扫（推荐等级：强烈推荐；完全赞成比例：83.3%）。

对临床评估合并No.14v淋巴结转移的LAGC，建议新辅助化疗后行D2+No.14v淋巴结清扫（推荐等级：推荐；完全赞成比例：79.2%）。

3．腹主动脉旁淋巴结（No.16）的清扫：

dissection，PAND）无法使患者生存获益，但该研究因存在试验设计及入组病例的缺陷而饱受争议[22]。文献报道，进展期胃癌No.16淋巴结转移率为18%~40%[23,24,25]。而Natsugoe等[26]研究发现，64%的进展期患者存在No.16淋巴结微转移。天津医科大学肿瘤医院回顾性研究显示，LAGC中No.16淋巴结转移率可高达27%，对比D2和D1手术，对N3期患者行D2联合PAND清扫可以提高患者的五年生存率[27,28]。

目前多项研究显示，对临床考虑No.16淋巴结转移的患者，术前综合治疗能改善预后。JCOG 0405结果显示，对于合并No.16淋巴结转移的患者，使用顺铂联合替吉奥方案化疗后再行D2+PAND，R0切除率为82%，五年生存率达53%[29]。复旦大学附属中山医院一项二期临床试验对合并No.16a2和No.16b1转移的患者，术前应用Xelox方案化疗，其中58.3%的患者接受D2手术，中位生存时间为29.8个月，与单纯化疗组相比，手术治疗组能显著延长患者生存时间[30]。第6版日本《胃癌治疗指南》对局限于少数腹主动脉周围淋巴结（No.16a2和No.16b1）转移病例，弱推荐经新辅助化疗后行外科切除。

共识推荐意见：LAGC远端胃大部切除时，不推荐常规进行D2+PAND（推荐等级：强烈推荐；完全赞成比例：95.8%）。

对术前临床评估No.16a2和No.16b1淋巴结转移的患者，建议进行全身化疗后再行D2+PAND（推荐等级：建议，完全赞成比例：54.2%）；建议全身化疗后仅行D2手术（推荐等级：不推荐；完全赞成比例：33.3%）。

4．肝总动脉后方淋巴结（No.8p）清扫：

根据第6版日本《胃癌治疗指南》规定，No.8p淋巴结无需进行常规清扫，但由于其解剖学位置常与No.8a、No. 9及No. 12a淋巴结相毗邻，故部分学者在进行D2清扫时常联合清扫No.8p淋巴结。天津医科大学肿瘤医院数据显示，远端胃癌中的No.8p淋巴结转移率达16.44%，且No.8p淋巴结转移与No.9淋巴结转移密切相关[31]。福建省肿瘤医院回顾性研究显示，No.8p淋巴结转移率11.8%，No.8p淋巴结转移与No.8a、No.3、No.6、No.7、No.11p和No.14v淋巴结转移相关，且No.8p淋巴结转移患者往往预后不良[32]。对于临床操作经验丰富的医生，考虑在No. 8a、No.12a及No. 9淋巴结转移的情况下，可考虑进行No.8p淋巴结清扫，将此区域内的4组淋巴结整体切除。

共识推荐意见：LAGC远端胃大部切除时，不推荐常规进行No. 8p淋巴结清扫（推荐等级：推荐；完全赞成比例：58.3%）。

对临床考虑合并No.8a、No.12a及No.9淋巴结转移的LAGC，可考虑联合清扫No.8p淋巴结（推荐等级：推荐；完全赞成比例：50.0%）。

5．肝十二指肠韧带内胆总管旁（No.12b）和门静脉（No.12p）分布的淋巴结清扫：

No.12p、No.12b淋巴结位于肝十二指肠韧带内，位置较深，并不包含在D2淋巴结清扫的范围内，但其解剖位置与No.12a相连，是否应被纳入D2手术范围存在争议。浙江省肿瘤医院数据显示，No.12p和No.12b淋巴结转移率为9.2%和3.1%，且No.12p和No.12b淋巴结转移状态与No.5和No.12a淋巴结转移状态相关，No.12p和No.12b淋巴结转移的患者预后不佳[33]。中山大学附属第一医院数据显示，远端胃癌患者中，发现No.12p和No.12b淋巴结的转移率分别为10.9%和8.2%，行肝十二指肠立体脉络化清扫组的五年生存率优于未清扫组，对可治愈切除的胃癌患者行No.12p和No.12b清扫是安全可行的[34]。目前认为，对于进展期胃下部癌、胃周淋巴结转移较多、分期偏晚的患者，联合行No.12p和No.12b淋巴结清扫可能改善预后，但清扫具体指标或适应证尚缺乏临床数据证实。

共识推荐意见：LAGC远端胃大部切除时，不推荐常规进行No.12p和No.12b淋巴结清扫（推荐等级：推荐；完全赞成比例：75.0%）。

对临床考虑合并No.12a淋巴结转移的LAGC，建议联合进行No.12p和No.12b淋巴结清扫（推荐等级：不推荐；完全赞成比例：41.6%）。

（二）LAGC行全胃切除时淋巴结清扫范围

除推荐的范围以外，当肿瘤位于胃上部或胃大弯侧时，是否需进行No.10淋巴结清扫仍有争议；当肿瘤累犯食管时，是否需进行纵隔淋巴结清扫仍缺乏足够的证据。当肿瘤位于胃中下部时，可参考远端胃切除的要求，进行D2+的淋巴结清扫。

1．脾门淋巴结（No.10）清扫：

胃中上部癌脾门淋巴结清扫的必要性以及如何清扫，一直存在较大争议。JCOG 0110研究结果显示，进行淋巴结清扫时不必常规切脾，保留脾脏的No.10淋巴结清扫逐渐得到认可[35]。国内文献报道，No.10淋巴结转移率为10.1%~27.9%[36,37,38]。当肿瘤分期较晚、肿瘤位于大弯侧及肿瘤> 6 cm时，No.10淋巴结转移率会升高，No.10淋巴结转移与No.4s及No.11淋巴结转移状态相关；且No.10淋巴结转移情况与患者预后相关。解放军总医院研究结果显示，将No.4s淋巴结作为前哨淋巴结，对No.10淋巴结转移的预测敏感性为89.5%，特异性为99.6%[39]。

福建医科大学协和医院牵头开展的全国多中心临床研究（CLASS-04）结果显示，局部进展期近端胃癌中No.10转移率为7.7%，No.10淋巴结转移患者的生存期更短，更容易复发转移，且No.10的治疗价值指数高于No.5、No.6、No.11d和No.12a等D2范围内的淋巴结清扫，提示腹腔镜下的保脾No.10淋巴结清扫安全可靠[40]。2021版CSCO指南推荐，当原发肿瘤> 6 cm、位于大弯侧、且术前分期为T3或T4的中上部胃癌，建议行脾门淋巴结清扫[10]。

共识推荐意见：LAGC全胃切除时，不推荐常规进行No.10淋巴结清扫（推荐等级：推荐；完全赞成比例：70.8%）。

对LAGC肿瘤位于胃大弯侧时，推荐进行保留脾脏的No.10淋巴结清扫（推荐等级：建议；完全赞成比例：70.8%）。

当LAGC临床考虑合并脾门淋巴结转移时，联合脾切除的No.10淋巴结清扫是治疗选择（推荐等级：建议；完全赞成比例：50.0%）。

2．纵隔淋巴结的清扫：

研究表明，肿瘤侵犯食管时容易发生纵隔淋巴结转移，侵犯食管的距离越高，纵隔淋巴结的转移率越高；SiewertⅠ型食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）更容易发生纵隔淋巴结转移，建议参照食管癌治疗原则进行纵隔淋巴结的彻底清扫，而Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG则可考虑主要进行下纵隔淋巴结的清扫[41]。

cm时，No.111淋巴结转移率可达10.7%，上纵隔淋巴结中No.106recR淋巴结转移率也可达到10.7%，因此，建议肿瘤侵犯食管<2 cm时，不必清扫纵隔淋巴结；侵犯食管为2~4 cm时，推荐经腹食管裂孔清扫No.110淋巴结；食管侵犯≥4 cm时，推荐经右胸入路清扫中纵隔淋巴结[42]。

对于下纵隔淋巴结的清扫方法尚不明确，No.110、No.111和No.112淋巴结的位置及分解并不易区分，也有专家建议在临床中可考虑一并切除。目前，北京大学肿瘤医院正在牵头开展的全国多中心临床研究（CLASS-10），探讨Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG腹腔镜下纵隔淋巴结清扫的临床疗效，期待该结果能更好地指导下纵隔淋巴结清扫。

共识推荐意见：LAGC侵犯食管<2 cm，推荐D2联合清扫No.19和No.20淋巴结清扫（推荐等级：推荐；完全赞成比例：79.2%）。当肿瘤侵犯食管2~4 cm时，推荐D2联合No.19、No.20和No.110淋巴结清扫（推荐等级：推荐；完全赞成比例：75.0%）。当肿瘤侵犯食管≥4 cm时，推荐经胸入路清扫中纵隔淋巴结（推荐等级：强烈推荐；完全赞成比例：91.2%）。

目前，对于局部进展期胃上部癌及AEG全胃切除时是否需要进行No.16淋巴结清扫，尚无明确共识。日本一项回顾性多中心研究显示，AEG直径<4 cm时，No.16转移率<1%[43]；另一项前瞻性多中心研究结果显示，AEG直径≤2 cm时No.16a2转移率为0；当直径为2.1~6.0 cm时，No.16a2转移率为2%~5%；当直径≥6 cm时，No.16a2转移率达到10.1%，提示No.16转移与AEG肿瘤直径相关[42]。因此，对于局部进展期胃上部癌及AEG，当直径≥6 cm时，No.16a淋巴结的清扫可能有一定的意义，但具体的清扫指征仍需更多研究证实。

共识推荐意见：LAGC全胃切除时，无需常规进行No.16淋巴清扫（推荐等级：强烈推荐；完全赞成比例：87.5%）。

当局部进展期胃上部癌及AEG肿瘤直径≥6 cm而行全胃切除时，可考虑进行No.16淋巴结清扫（推荐等级：不推荐；完全赞成比例：20.0%）。

当进展期胃上部癌或AEG肿瘤累犯食管，考虑合并No.16淋巴结转移时，建议新辅助治疗后行全胃切除联合D2+No.16a淋巴结清扫（推荐等级：推荐；完全赞成比例：54.2%）。建议全身化疗后仅行D2手术（推荐等级：不推荐；完全赞成比例：29.2%）。

（三）LAGC行近端胃切除时淋巴结清扫范围

近年来，胃上部癌、尤其是AEG发病率逐年增高，其手术方案的选择尚无定论，局部进展期胃上部癌选择全胃切除或者近端胃切除，仍有待进一步的研究。

共识推荐意见：LAGC行近端胃切除时，进行D2淋巴结清扫的范围应包括No.1、No.2、No.3、No.4sa、No.4sb、No.7、No.8a、No.9和No.11（推荐等级：强烈推荐；完全赞成比例：70.8%）。

除目前推荐的范围以外，近端胃切除时，远端胃周淋巴结包括No.4d、No.5和No.6淋巴结清扫的意义尚不明确。当肿瘤位于胃大弯以及累犯食管时，No.10、No.16及纵隔淋巴结清扫的范围建议参考全胃手术。

对于进展期胃上部癌，虽然有学者在近端胃切除时会保留血管清扫No.4d、No.5和No.6淋巴结，但其清扫的意义尚不明确。天津医科大学肿瘤医院数据显示，进展期胃上部癌，No.4d、No.5和No.6淋巴结转移率分别为1.0%、6.8%和5.8%[44]。日本一项多中心回顾分析显示，即便以胃为主的进展期AEG，远端胃周淋巴结转移发生率也不足1%[43]。因此，对于进展期胃上部癌，预防性远端胃周淋巴结的清扫不一定能使患者获益。

共识推荐意见：局部进展期胃上部癌近端胃切除无需常规进行远端胃周淋巴结（No.4d、No.5和No.6）的清扫（推荐等级：建议；完全赞成比例：45.8%）。

对临床考虑合并远端胃周淋巴结转移的局部进展期胃上部癌，建议进行根治性全胃切除手术（推荐等级：强烈推荐；完全赞成比例：95.8%）。

三、进展期胃癌合理的淋巴结送检数目

淋巴结送检数目对准确术后pN分期至关重要。淋巴结送检数目越多，阳性淋巴结遗漏可能性越小，pN分期越准确。目前指南规定，为准确评价淋巴结转移，每例患者至少应送检16枚淋巴结[9,10]；但对于最佳的送检淋巴结数目的确定，仍存在争议。Sano等[45]研究认为，对于局部进展期胃癌，最佳的术后送检淋巴结数目应≥30枚，才能达到术后准确病理分期的要求。我国的多中心数据分析结果也得出类似的结论[46]。

共识推荐意见：LAGC根治术后，至少应送检16枚淋巴结（推荐等级：推荐；完全赞成比例：79.2%）。

为准确进行术后病理分期，建议送检淋巴结数目应≥30枚（推荐等级：强烈推荐；完全赞成比例：83.3%）。

行近端胃切除时，建议送检淋巴结数目≥16枚（推荐等级：建议；完全赞成比例：50.0%）。

淋巴结清扫是根治性胃癌手术中的重要环节。本共识的制定，希望能为广大临床医师提供工作参考。我们相信随着各项临床研究的开展，将来会对淋巴结清扫范围做出更精准的评估，胃癌专业委员会将定期对本共识内容进行更新和补充，以期提高我国LAGC的疗效。

共识讨论和编审专家组成员名单（按姓氏拼音首字母排序）

组长：季加孚（北京大学肿瘤医院）、梁寒（天津医科大学肿瘤医院）、徐惠绵（中国医科大学附属第一医院）

成员：曹晖（上海交通大学医学院附属仁济医院）、陈凛（解放军总医院）、陈路川（福建医科大学附属肿瘤医院）、邓靖宇（天津医科大学肿瘤医院）、何裕隆（中山大学附属第七医院）、胡文庆（山西省长治市人民医院）、胡祥（大连医科大学附属第一医院）、黄昌明（福建医科大学附属协和医院）、黄华（复旦大学附属肿瘤医院）、李国新（南方医科大学南方医院）、李乐平（山东省立医院）、李子禹（北京大学肿瘤医院）、苏向前（北京大学肿瘤医院）、所剑（吉林大学第一医院）、王亚农（复旦大学附属肿瘤医院）、王振宁（中国医科大学附属第一医院）、徐泽宽（南京医科大学第一附属医院）、薛英威（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、燕敏（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、郑志超（辽宁省肿瘤医院）、周岩冰（青岛大学附属医院）、朱甲明（中国医科大学附属第一医院）

执笔：柯彬（天津医科大学肿瘤医院）

王胤奎，李子禹，陕飞，等.我国早期胃癌的诊治现状——来自中国胃肠肿瘤外科联盟数据的启示[J].中华胃肠外科杂志，2018，21（2）：168-174. DOI：10.3760/cma.j.issn.18.02.010.

日本胃癌学会.胃癌取扱い規約[M]. 13版.東京：金原出版株式会社，1999.

日本胃癌学会.胃癌取扱い規約[M]. 14版.東京：金原出版株式会社，2010.

日本胃癌学会.胃癌取扱い規約[M]. 15版.東京：金原出版株式会社，2017.

中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2021[M].北京：人民卫生出版社，2021.

日本胃癌学会.胃癌治療ガイドライン[M]. 6版.東京：金原出版株式会社，2021.

日本胃癌学会.胃癌治療ガイドライン[M]. 3版.東京：金原出版株式会社，2010.

日本胃癌学会.胃癌治療ガイドライン[M]. 5版.東京：金原出版株式会社，2018.