运动神经元病是以损害脊髓前角，桥延脑颅神经运动核和锥体束为主的一组慢性进行性变性疾病。临床以上或（和）下运动神经元损害引起的瘫痪为主要表现，其中以上、下运动神经元合并受损者为最常见。

本病病因至今不明。虽经许多研究，提出过慢病毒感染、免疫功能异常、遗传因素、重金属中毒、营养代谢障碍以及环境等因素致病的假说，但均未被证实。

脊髓前角和桥延脑颅神经运动核的神经细胞明显减少和变性，脊髓中以颈、腰膨大受损最重，延髓部位的舌下神经核和疑核也易受波及，大脑皮质运动区的巨大锥体细胞即Betz细胞也可有类似改变，但一般较轻。大脑皮层脊髓束和大脑皮层脑干束髓鞘脱失和变性。脊神经前根萎缩，变性。

根据病变部位和临床症状，可分为下运动神经元型（包括进行性脊肌萎缩症和进行性延内存麻痹），上运动神经元型（原发性侧索硬化症）和混合型（肌萎缩侧索硬化症）三型。关于它们之间的关系尚未完全清楚，部分患者乃系这一单元疾病在不同发展阶段的表现，如早期只表现为肌萎缩以后才出现锥休束症状而呈现为典型的肌萎缩侧索硬化，但也有的患者病程中只有肌萎缩，极少数患者则在病程中只表现为缓慢进展的锥体束损害症状。

多于30岁左右发病。通常以手部小肌肉无力和肌肉逐渐萎缩起病，可波及一侧或双侧，或从一侧开始以后再波及对侧。因大小鱼际肌萎缩而手掌平坦，骨间肌等萎缩而呈爪状手。肌萎缩向上扩延，逐渐侵犯前臂、上臂及肩带。肌力减弱，肌张力降低，腱反射减弱或消失。肌束颤动常见，可局限于某些肌群或广泛存在，用手拍打，较易诱现。少数肌萎缩从下肢的胫前肌和腓骨肌或从颈部的伸肌开始，个别也可从上下肢的近端肌肉开始。

颅神经损害常以舌肌最早受侵，出现舌肌萎缩，伴有颤动，以后腭、咽、喉肌，咀嚼肌等亦逐渐萎缩无力，以致病人构音不清，吞咽困难，咀嚼无力等。球麻痹可为首发症状或继肢体萎缩之后出现。

晚期全身肌肉均可萎缩，以致卧床不起，并因呼吸肌麻痹而引起呼吸功能不全。

如病变主要累及脊髓前角者，称为进行性脊骨萎缩症，又因其起病于成年，又称成年型脊肌萎缩症，以有别于婴儿期或少年期发病的婴儿型和少年型脊肌萎缩症，后两者多有家族遗传因素，临床表现与病程也有所不同，此外不予详述。倘病变主要累及延髓肌者，称为进行性延髓麻痹或进行性球麻痹。

表现为肢体无力、发紧、动作不灵。因病变常先侵及下胸髓的皮质脊髓束，故症状先从双下肢开始，以后波及双上肢，且以下肢为重。肢体力弱，肌张力增高，步履困难，呈痉挛性剪刀步态，腱反射亢进，病理反射阳性。若病变累及双侧皮质脑干，则出现假性球麻痹症状，表现发音清、吞咽障碍，下颌反射亢进等。本症称原发性侧索硬化症，临床上较少见，多在成年后起病，一般进展甚为缓慢。

三、上、下运动神经元混合型

通常以手肌无力、萎缩为首发症状，一般从一侧开始以后再波及对侧，随病程发展出现上、下运动神经元混合损害症状，称肌萎缩侧索硬化症。一般上肢的下运动神经元损害较重，但肌张力可增高，腱反射可活跃，并有病理反射，当下运动神经元严重受损时，上肢的上运动神经元损害症状可被掩盖。下肢则以上运动神经元损害症状为突出。球麻痹时，舌肌萎缩，震颤明显，而下颌反射亢进，吸吮反射阳性，显示上下运动神经元合并损害。病程晚期，全身肌肉消瘦萎缩，以致抬头不能，呼吸困难，卧床不起。本病多在40～60岁间发病，约5～10%有家族遗传史，病程进展快慢不一。

根据发病缓慢隐袭，逐渐进展加重，具有双侧基本对称的上或下、或上下运动神经元混合损害症状，而无客观感觉障碍等临床特征，并排除了有关疾病后，一般诊断并不困难。

本病脑脊液的压力、成分和动力学检查均属正常，少数患者蛋白量可有轻度增高。虽有肌萎缩但血清酶学检查（磷酸肌酸激酶、乳酸脱氢酶等）多为正常。患肌的针电极肌电图可见纤颤、正尖和束颤等自发电位，运动单位电位的时限宽、波幅高、可见巨大电位，重收缩时运动单位电位的募集明显减少，作肌电图时应多选择几块肌肉包括肌萎缩不明显的肌肉进行检测，有助于发现临床下的肌肉病损，少数病人周围神经运动传导速度可减慢。有条件时可作脊髓磁共振象检查，本病可显示脊髓萎缩。

在诊断时应注意与下列疾病鉴别

为中老年人普遍存在的脊椎退行性变，当引起上肢肌萎缩，伴下肢痉挛性力弱，且无感觉障碍时，与运动神经元病表现相似，有时鉴别甚为困难。便颈椎病病程十分缓慢，再根据颈椎X线片或颈椎CT扫描或脊髓磁共振象上的阳性发现，并与临床症状仔细对比分析，当可作出正确判断。

颅底凹陷症等颅颈区畸形，可引起后四对颅神经损害，上肢肌萎缩，下肢痉挛性瘫痪，但多早年起病，病程缓慢，常有颈项短、小脑损害症状及感觉障碍，X片有相应阳性发现，可作鉴别。

三、脊髓和枕骨大孔附近肿瘤

颈髓肿瘤可引起一侧或两侧上肢肌萎缩伴痉挛性截瘫，后者还有后四对颅神经损害症状，但肿瘤有神经根性刺激症状和感觉障碍，膀胱排尿功能障碍常见，双侧症状往往不对称，脑脊液蛋白增高，可有椎管梗阻表现，脊髓造影和磁共振象检查可提供较确切诊断依据。

颈髓蛛网膜炎也可引起上肢肌萎缩和下肢痉挛性瘫痪，但多呈亚急性起病，病情常有反复，双侧症状不对称，感觉障碍弥散而零乱，脑脊液常有异常。

五、继发于其它疾病的肌萎缩侧索硬化症状群

如某些代谢障碍（低血糖等）、中毒（汞中毒等），以及恶性肿瘤有时也可引起类似肌萎缩侧索硬化症的临床表现，此时，须注意查找原发疾病。

本病为一进行性疾病，但不同类型的病人病程有所不同，即使同一类型病人其进展快慢亦有差异。肌萎缩侧索硬化症平均病程约3年左右，进展快的甚至起病后1年内即可死亡，进展慢的病程有时可达10年以上。成人型脊肌萎缩症一般发展较慢，病程常达10年以上。原发性侧索硬化症临床罕见，一般发展较为缓慢。死亡多因球麻痹，呼吸肌麻痹，合并肺部感染或全身衰竭所致。

因病因不明，尚无有效疗法。

二、ATP 100mg，肌注，1/d；辅酶A100μ，肌注，1/d；胞二磷胆硷250mg，肌注，1/d，可间歇应用。

三、针对肌肉痉挛可用安定2.5～5.0mg，口服，2-3次/d；氯苯氨丁酸（Baclofen）50～100mg/d，分次服。

四、根据致病因素的假设，介绍过可试用于治疗本病的一些药物，如促甲状腺激素释放激素（TRH），变构蛇毒酶，干扰素，神经节苷脂，卵磷脂，睾酮，半胱氨酸，免疫抑制剂以及血浆交换疗法等，但它们的疗效是否确实，尚难评估。

五、患肢按摩，被动活动。

六、吞咽困难者，以鼻饲维持营养和水分的摄入。

七、呼吸肌麻痹者，以呼吸机辅助呼吸。

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作者：福建医科大学附属协和医院神经内科 邹漳钰

周二下午的神经肌病门诊，进来了一位愁容满面的中年男性。患者40岁，自诉2年前开始出现双下肢无力，表现为行走较长时间时难以迈步，上4~5楼就觉得提腿困难，此后逐渐出现蹲下后站起费力，并出现身上“肉跳”，半年前开始出现言语含糊，讲话带鼻音，无吞咽困难、喝水呛咳，无肢体麻木、疼痛。

2个月前患者到当地医院就诊，查了血肌酸肌酶927 IU/L，肌电图报告“广泛神经源性损害”，医生拟诊“运动神经元病”。他自行到网上搜索，得知这是一种致死性的神经系统变性疾病，目前尚无治愈药物，平均生存期只有3~5年。因此整天茶饭不思，无心工作。他思前想后，仍心有不甘，于是转诊我院。

在仔细地问完病史后，我给患者做了详细的体格检查。患者语言含糊，但尚可听清，有鼻音，下颌的肌肉可以看到束颤，舌肌有萎缩、束颤，双侧咽反射稍迟钝，双上肢肌力5级，双下肢近端肌力4级，远端5级，腱反射对称+，双侧病理征阴性。双上肢平伸有震颤。双侧深浅感觉对称正常。否认有家族史，父母非近亲婚配，有一子。

作为神经科医生，接下来要做的事情就是根据患者的病史和体征对病变进行定位。

• 该患者主要表现是双下肢无力、言语含糊，伴肉跳，查体下颌肌肉可见束颤，舌肌有萎缩、纤颤，双下肢肌力近端4级，远端5级，腱反射对称减低，双侧病理征阴性，无感觉障碍。因此病变主要累及运动系统。

• 根据言语含糊，双下肢无力，近端重于远端，首先要考虑肌肉疾病，外院血肌酸肌酶927 IU/L也提示肌肉损害的可能，但该患者下颌肌肉和舌肌均可见束颤，外院肌电图神经源性损害都不支持肌肉疾病，因此考虑肌肉疾病可能性小。

• 根据肌肉萎缩、症状无明显波动性， 血肌酸肌酶明显升高可排除神经肌肉接头疾病。

• 根据感觉系统正常，双下肢无力近端明显，考虑周围神经损害可能性较小，但尚不能完全排除单纯的运动神经纤维受累。

• 患者下颌肌肉束颤，舌肌萎缩、束颤，腱反射减低，外院肌电图广泛神经源性损害均支持脊髓前角/前根损害。

因此，定位诊断和当地医院是一致的，考虑运动神经元。

难道真的是运动神经元病？

累及运动神经元的疾病有很多种，包括感染、副肿瘤、变性病、遗传病等。根据患者慢性进展性病程，考虑变性病和遗传病两类疾病可能性大。

变性病主要是运动神经元病，这是一种上下运动神经元进行性受累的疾病，根据病变累及的范围不同，临床上可以分为肌萎缩侧索硬化（ALS）、进行性肌萎缩症、进行性延髓麻痹、连枷臂/连枷腿综合征和原发性侧索硬化等几种亚型。

本患者主要表现为言语含糊和对称性肢体近端无力，无上运动神经元损害表现，符合进行性肌萎缩症的临床表现。但该患者存在几点不典型的表现，如上肢姿势性震颤、束颤主要位于下颌肌而非肢体近端肌肉、血肌酸肌酶明显升高、发病年龄较小、病情进展较缓慢。此外，虽然患者针极肌电图显示广泛神经源性损害，但以慢性神经源性损害为主，自发电位相对较少；患者查体感觉正常，但神经传导测定却提示下肢周围神经感觉神经动作电位波幅降低，提示亚临床感觉损害，神经电生理这两个特点也不支持运动神经元病的诊断。

2. 遗传性运动神经元疾病 

遗传性运动神经元疾病主要考虑两种，脊髓性肌萎缩症Ⅳ型和脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）。

脊髓性肌萎缩症IV型是一种晚发的常染色体隐性遗传性神经系统变性病，主要累及下运动神经元，表现为缓慢的进行性四肢近端无力及萎缩，晚期出现延髓麻痹。该患者的临床表现、病情进行较缓慢、针极肌电图以慢性神经源性损害为主均支持该诊断，但上肢姿势性震颤、血肌酸肌酶明显升高，以及神经传导测定感觉传导异常不支持。

脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）又称肯尼迪病，是一种晚发的X-连锁隐性遗传性神经系统变性病，主要累及下运动神经元、感觉神经和内分泌系统，主要临床表现为肢体近端进行性肌无力、肌萎缩和真性球麻痹，可伴感觉异常，姿位性震颤，口周明显的肌束颤动，内分泌系统异常可表现为雄激素抵抗所致的乳房发育和生殖能力下降。多数患者神经传导可见感觉受累表现，主要表现为周围神经感觉动作电位波幅降低；由于病情进展缓慢，针极肌电图主要表现为慢性神经源性损害，自发电位较少。此外，SBMA患者的血肌酸肌酶常明显升高。

该患者的临床表现、血肌酸肌酶水平、肌电图结果均符合SBMA的表现。

为了证实自己的判断，我让患者把衣服掀起来，果然存在乳房发育的表现。

为了进一步确诊，我让患者进行了雄激素受体基因的检测，2周后结果回报雄激素受体基因CAG重复序列46个，证实了SBMA的诊断。

尽管SBMA也是一种累及运动神经元的疾病，但其病程完全不同于运动神经元病。SBMA病情进展缓慢，患者生存期仅比正常人稍短，一般死亡时的平均年龄比正常人低10～15岁。近年来的研究发现，使用亮丙瑞林对SBMA患者行药物去势治疗可以改善患者的神经功能评分。由于患者还有打算继续生育，因此没有给予亮丙瑞林治疗。

SBMA的发病率约为1~2/10万，属于罕见病。由于对该病认识不足，临床上经常会出现误诊，其中最容易被误诊为运动神经元病，如肌萎缩侧索硬化或进行性肌萎缩症。这几个疾病都可以表现为肢体近端为主的肌无力和萎缩，球麻痹，针极肌电图均可表现为广泛神经源性损害，因此当SBMA的内分泌改变不明显时临床上极易混淆。

实际上，误诊最重要的原因还是由于许多临床医生对肌电图缺乏深入的了解，把“肌电图广泛神经源性损害”和“运动神经元病”划等号。其实，肌电图广泛神经源性损害临床上还可以见于多种周围神经或下运动神经元疾病。北京协和医院刘明生教授对首次就诊298例肌电图表现为广泛神经源性损害的患者进行随诊，发现最后诊断为肌萎缩侧索硬化或进行性肌萎缩症 228例，还有60例最终诊断为其他疾病，包括肯尼迪病、平山病、颈椎病或腰椎病、脊髓性肌萎缩、多灶性运动神经病、肌病、遗传性运动神经病、运动轴索性周围神经病以及脊髓灰质炎后综合征。

由此可见肌电图表现为广泛神经源性损害的疾病谱很广，广泛神经源性损害并非就一定是肌萎缩侧索硬化。在诊断过程中，应该始终将肌电图与临床相结合进行综合分析以避免误诊。对于临床表现脊髓延髓肌肉萎缩无力的中青年男性，特别是肌电图表现以慢性神经源性损害为主，伴感觉传导异常，伴有乳房女性化发育者，要考虑到SMBA的可能，进而进行基因检测确诊。

“选我所爱，爱我所选，去治疗，去帮助，去安慰。”

邹漳钰，福建医科大学附属协和医院神经内科副主任医师。毕业于北京协和医学院，现任中国研究型医院学会神经科学专业委员会青委会副主任委员，中华医学会神经病学分会肌萎缩侧索硬化协作组秘书等。曾获美国神经肌肉&电生理诊断医学协会（AANEM）第59届年会“主席研究奖”、美国神经病学会（AAN）第65届年会“国际学者奖学金”等多项国际国内奖项。

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【摘要】：背景及目的:运动神经元疾病(motor neuron disease,MND)是一组病因不明确的神经系统变性疾病,临床常表现为进行性脑干和脊髓的运动神经元缺失引起的肌肉失神经支配,肌肉萎缩和无力,也可能出现因大脑皮质和皮质下之间走行的运动传导束变性受损导致的痉挛强直状态,肌张力增高,而感觉系统和自主神经系统常不受累。随着病情进行性加重,大多数病人最终丧失生活自理能力。患者常常在确诊后2-5年死亡,通常卒于呼吸肌无力引起的呼吸衰竭或肺部感染。运动神经元病主要分为四种亚型:1.肌萎缩侧索硬化(amyotrophic sclerosis,PLS)。临床最为常见的运动神经元病为肌萎缩侧索硬化,然而目前针对MND的诊断还没有特异性标准,主要是结合患者的临床症状和体征、神经电生理检查、神经影像学检查,以及排除其他疾病后才能做出临床诊断。本文旨在通过回顾性病例研究,分析MND的临床特点结合神经电生理等辅助检查,促进临床医师对MND的认识和诊断。材料和方法:通过大连医科大学附属第一医院电子病历查询,收集2013年9月至2016年1月在大连医科大学附属第一医院诊治的运动神经元病患者34例,符合2006年的Awaji-Shima标准及2012年中国ALS临床和神经电生理的诊断标准。收集的临床资料包括患者的发病年龄、性别、民族、职业、居住地、既往史、不良嗜好、家族遗传史、首发症状、病程、神经系统体征、辅助检查、化验结果等,进行总结和分析。其中辅助检查包括:肌电图、脑脊液检查、头颅MRI、头颅CT、颈椎MRI、肺部CT、免疫学检查、甲状腺功能、肌酶、血脂、病毒学检测。采用SPSS19.0软件包进行数据分析。结果:34例MND患者的首次发病年龄区间位于21-84岁,男性患者20例,女性患者14例,男女MND患者比例约为1.43:1,首次发病平均年龄为(61.32±14.29)岁,所收集的MND患者中没有发现小于20岁的患者,最小首次发病年龄为21岁,随着年龄的增加,MND患者数量增多,MND患者总体首次发病高峰年龄区间在60-69岁,80岁以后的首发MND症状的患者数量明显减少。34例MND患者均为汉族。在34例MND患者中,7人既往有高血压病史,4人有糖尿病史,11人有手术史,5人有外伤史,4人有脑梗死病史,4人有肿瘤病史,2人有丹毒病史,30人起病前无明确诱因;以肢体远端起病的MND患者25人,34人MND患者首次就诊时的主要症状和体征是肌无力、肌肉萎缩及锥体束征阳性。经典型肌萎缩侧索硬化29例,占大多数。31例行肌电图检查,肌电图检查结果提示28例MND患者存在广泛神经源性损害,运动单位动作电位(MUAP)均存在时限延长、波幅增高的现象,重复神经电刺激(RNS)示高低频刺激未见明显增高或衰减改变。神经影像学检查主要用于MND的鉴别诊断,排除其他疾病,其他辅助检查没有特异性。结论:1.MND常见于中老年男性,平均发病年龄为61.32±14.29岁,发病高峰在60-69岁,隐匿起病,慢性进行性病程。2.运动神经元病以肌萎缩侧索硬化多见,患者初次就诊时以无明确诱因的肌无力和肌肉萎缩常见,神经系统查体部分患者锥体束征阳性。3.MND的起病部位以上肢远端多见,其次是下肢,也有部分患者直接以延髓受累起病,肢体起病的患者随着疾病进展,都有可能累及延髓。4.神经电生理检查对MND诊断很重要,EMG常出现异常自发电位、MUAP时限延长、波幅增高,以及大力收缩时募集相出现单纯相,诊断不明确的患者应该3个月后复查肌电图,NCV、F波和RNS大多正常。5.MND患者易误诊为颈椎病、脑血管疾病,MRI有助于排除,脑脊液和血液学检测没有特异性。