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伴ASCVD的中年T2DM上班族，需要怎样的降糖方案？

主诉：发现血糖升高10年。

现病史：患者20年前孕期 （孕20周） 常规体检发现血糖升高，测空腹血糖8 mmol/L，当地医院检查后考虑妊娠期，予以降糖。哺乳期结束后当地医院调整为格列喹酮30 mg每日两次 （BID） 口服，自测空腹血糖6 mmol/L，餐后血糖9 mmol/L。2年前于当地医院复诊，调整方案为二甲双胍0.5 g每日三次 （TID） +阿卡波糖50 mg TID口服，未定期监测血糖，未规律诊治。一周前就诊于我院门诊复查，查糖化血红蛋白 （HbA1c） 11.8%，考虑血糖控制不佳，为进一步诊治入院。患者近期食欲、睡眠可，二便如常，体重未见明显变化。

个人史：否认高血压、冠心病、慢性肾脏病等疾病史，否认吸烟饮酒史。

家族史：母亲、祖母、外祖母均患2型糖尿病。

注： 体质指数（BMI）。

体温37℃，脉搏75次/分，呼吸18次/分。无毛发过密，无满月脸、水牛背、紫纹等。心肺腹查体未见明显异常。双侧足背动脉搏动可，双下肢无浮肿，双下肢未见溃疡。双侧踝反射 （++） ，双侧巴氏征 （-） 。

注：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、谷丙转氨酶（ALT）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、肌酐（Scr）。

糖尿病视网膜病变（非增殖期）

第一阶段（入院后第1~4天）：大量补液+连续静脉输注胰岛素纠酮治疗，并持续监测血糖水平。待酮症缓解后转换为胰岛素皮下注射治疗：门冬胰岛素TID+地特胰岛素每晚一次 （QN） 皮下注射。第4天起加用口服药：二甲双胍1.0 g BID+阿卡波糖100 mg TID。

血糖监测情况 （mmol/L）

第二阶段：计划出院前改为综合治疗方案，停用餐前门冬胰岛素，启用胰高糖素样肽-1受体激动剂 （GLP-1RA） 利拉鲁肽[初始剂量为0.6 mg每日一次 （QD） ，2天后增加为1.2 mg QD，1周后增加为1.8 mg QD]，联合地特胰岛素24 U睡前皮下注射+二甲双胍1.0 g BID+阿卡波糖100 mg TID。同时进行生活方式干预指导，给予他汀类药物调脂、阿司匹林抗血小板等治疗。

血糖监测情况 （mmol/L）

治疗2周后，血糖控制良好，地特胰岛素逐渐减量；治疗3月后，体重降低6公斤。

治疗3个月后相关辅助检查结果对比如下：

医学界：该病例中，结合患者特点，为何您会选择停用3+1胰岛素注射方案，而改为基础胰岛素联合GLP-1RA？您认为最终效果是否理想？

林毅医生：GLP-1RA的优势在于其针对2型糖尿病发病的病理生理机制。 近年我们对降糖治疗的目标已由单纯降糖进展到改善糖尿病病理生理缺陷。 肠促胰素效应受损是2型糖尿病发病的重要机制之一，GLP-1RA针对此问题进行补充。 此外，以下三点也是我们应用GLP-1RA的主要原因：

①GLP-1RA通过葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，有效管理全天血糖，降低餐后血糖；长效基础胰岛素一针可改善全天空腹、餐前血糖控制。这样的组合方案能够覆盖全天的血糖谱，既能同时控制空腹和餐后血糖，还有助于减少血糖波动。

②在长期临床应用过程中，GLP-1RA显示出了很高的治疗安全性，以葡萄糖浓度依赖的方式“智能化”降糖，低血糖风险低，安全性系数高。

③注射次数的减少有助于患者疾病管理自信心的提升。4针方案无疑会对患者的生活造成很大影响，简化治疗方案很有必要。这种根据患者个体特征制定治疗方案的策略也是保证患者获益的前提。

医学界：该患者合并动脉粥样硬化症等疾病，属于心血管高危人群，降糖之余还需关注如何控制心血管危险因素，改善心血管结局。请问除了降糖达标外，利拉鲁肽是否给这位患者带来了其他获益？

林毅医生：此例患者年仅44岁，就已经有了20年的糖尿病病程。 患者起病年龄越早，越是面临着动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD） 风险。目前该患者在雌激素保护作用下，此种风险可能尚不明显，但一旦处于围绝经期，患者就可能受到心脑血管事件的影响。彩超结果提示该患者已经存在动脉粥样硬化斑块，及时干预以阻止ASCVD进展非常重要。GLP-1RA除降糖外给患者带来了其他获益也是我们应用此类药物的主要原因，从病例来看，患者还获得了以下获益：

①减重缩围。中国注册研究[1]提示，不同剂量的利拉鲁肽可使体重降低1.8~2.44kg。同时利拉鲁肽能够减小腰围，减少内脏脂肪，进而减少患者未来心脑血管疾病的发生风险。

②改善血脂谱。LEAD系列研究[2]提示，利拉鲁肽可降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平[2]。

③心血管获益。LEADER研究[3]证实，利拉鲁肽显著降低主要心血管不良事件 （MACE） 风险达13%，给患者带来了远期获益。根据《中国2型糖尿病防治指南 （2020年版） 》[4]对于合 并ASCVD或 心血管高危因素的糖尿病患者，在生活方式干预及二甲双胍治疗后，无论HbA1c是否达标，均应考虑起始具有明确心血管获益的GLP-1RA。该患者符合指南推荐的人群特征，因而加用了具有心血管获益的GLP-1RA利拉鲁肽。

总而言之，通过治疗，我们希望能够减少患者心血管疾病风险，延长患者寿命，而不仅仅是降糖，这才是我们治疗患者的初心。

医学界：本病例中，利拉鲁肽是否对患者的微血管病变带来获益和改善？

林毅医生：与受到血压、血脂、血糖等多种因素影响的糖糖尿病大血管并发症不同，糖尿病微血管并发症如视网膜及肾脏病变主要受到长期高血糖的影响。该病例中患者已合并视网膜病变，且有蛋白尿，证实该患者已合并糖尿病微血管病变，因此为了改善这一情况，我们需要以控制血糖为基础。利拉鲁肽通过显著降糖 （11.8%降至7.1%） ，同时血脂谱、血压也有改善，蛋白尿得到明显改善，提示利拉鲁肽可降低患者微血管病变风险。LEADER研究也进一步证实利拉鲁肽显著降低微血管事件风险达到16%。因此利拉鲁肽在此类患者中，可以安全使用。在临床实践中，我们也要重视对患者相关病变的筛查和随访，对于多并发症的患者更是适合使用利拉鲁肽这类具有多重获益的药物。

医学界：请问您认为哪些患者应及时启动利拉鲁肽治疗？

彭永德教授：糖尿病治疗领域已经有了很多新型药物，GLP-1RA就是其中一类，利拉鲁肽在我国临床应用已经有10个年头，也获得了广泛认可，目前认为，以下患者可以考虑启动利拉鲁肽治疗：

单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。对于BMI≥25 kg/m2的患者尤为适用。

合并ASCVD或心血管高危因素的糖尿病患者，可以考虑启动GLP-1RA治疗（如利拉鲁肽）[4]。

合并慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病患者，无论HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍基础上加用钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT2）抑制剂[2]，如果患者不能使用SGLT2抑制剂（如重eGFR不允许），可考虑应用GLP-1RA（如利拉鲁肽）[4]。

医学界：对于利拉鲁肽的剂量调整，您有哪些个人见解？请您与我们分享。

彭永德教授：GLP-1RA 治疗 不良 反应最常见是胃肠道反应，在注射早期阶段患者可能出现食欲下降、厌食、恶心、呕吐、腹泻等不良反应，部分患者还可能出现便秘。 一般这些不良反应都是一过性的 。 而且，为了进一步减 少不良反应， 我们在应用时可以从小剂量起始 。 每天应用 0.6 mg，1周后，患者耐受后剂量增加至1.2 mg，1周患者如果耐受，可以考虑增加至 1.8 mg剂量。 根据我们的临床经验， 对于耐受性非常差的患者，可根据临床经验和患者情况，进行剂量递增 。 需要强调的是，有利拉鲁肽强适应症的患者如有不良反应，尽可能不要停药， 以确保患者得到最大的长期获益 。 可以采取解释说明、药物减量、应用改善胃肠道动力药物等策略，尽可能让患者坚持应用，最大程度保证患者的获益。

[4]中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.):315-409.

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