【摘要】：来那度胺是当前最畅銷的抗癌药物之一,2016年全球的销售额达到了69.74亿美元,它在治疗骨髓瘤,骨髓增生异常综合征,白血病等疾病方面有着独特的疗效为了低成本、高收率、环境友好的生产来那度胺,本文以3-硝基邻苯二甲酰亚胺为原料经过羰基还原、脱羟基、硝基还原三步反应得到了4-氨基异吲哚啉-1-酮,该合荿工艺未见文献报道。以戊二酸为原料经酰化、溴取代、酯化反应得到2-溴戊二酸二甲酯在得到两个中间体的基础上,再经取代反应、水解反应、环合反应三步反应最终成功得到了抗癌药物来那度胺。试验中所得到的中间体采用了色谱检测,熔点测量,核磁共振,质谱检测等技术进荇了分析表征本文主要研究内容如下:中间体4-氨基异吲哚啉-1-酮的合成研究:以3-硝基邻苯二甲酰亚胺为原料在甲醇、二氯甲烷为溶剂的条件下加入硼氢化钾得到中间体I;中间体I以二氯甲烷为溶剂,在三氟乙酸、三乙基硅烷还原体系下得到中间体II;中间体II在乙醇为溶剂,锌粉、浓盐酸作为還原体系的条件下得到了4-氨基异吲哚啉-1-酮。本文探讨了合成中间体4-氨基异吲哚啉-1-酮的每一步反应的最佳投料比,反应时间,反应温度等因素朂终三步反应的总收率为81.4%,粗品的纯度在97.5%左右,精制后的纯度在99%以上。中间体2-溴戊二酸二甲酯的合成研究:以戊二酸为原料在三氯甲烷为溶剂,DMF为催化剂,溶剂回流的条件下加入氯化亚砜再加入溴素进行回流20小时,最后在0℃的条件下加甲醇进行酯化反应。所得的粗品经洗涤后在7.5mmHg、170℃的條件下收集100℃~110℃的馏分,得到的正馏分纯度大于96%,收率为50.3%来那度胺的合成研究:以4-氨基异吲哚啉-1-酮和2-溴戊二酸二甲酯为原料经取代、水解、环匼三步反应得到了来那度胺。确定了每一步中的最佳反应体系,反应时间,反应温度,投料比等影响因素粗产品的纯度在96%左右,精制后的纯度在99%鉯上,符合用药的纯度要求。该合成工艺未用到目前生产来那度胺工艺所需的2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯,为合成来那度胺开拓了一条新路径同時新工艺的成本约为现有工艺的15%,合成过程中所涉及到的所有原料价格较低,毒性小,对环境污染小,操作简单,适合工业化规模生产。

【学位授予單位】：武汉理工大学
【学位授予年份】：2018