财联社（上海研究员 史正丞）訊，当地时间周一美国药企Intra-Cellular Therapies （ITCI）宣布，旗下治疗成人精神分裂症的新药Caplyta已经获得FDA批准将于明年一季度上市。

受此消息影响ITCI周一开盘夶涨100%，盘中涨幅一度达到250%

ITCI此次获批的新药Caplyta，治疗原理是对三种神经传导机制：血清素、多巴胺和谷氨酸产生影响来改善各种心理疾病的症状在此次的审批中，FDA严厉地指出此种药物不能用于失智症相关的精神疾病治疗。根据ITCI的安排Caplyta的定价和上市将会在2020年一季度完成。

根据媒体报道单单美国就有240万成人精神分裂症患者。

相较于市面上已经存在的药物例如丹麦Lundbeck和日本大冢制药的Rexulti、艾尔建的Vraylar和美国强生公司的Invega，Caplyta的优势在于不会令患者产生“紧张感”这样的副作用

Cantor Fitzgerald分析师Charles Duncan表示，预计新药上市后各大药房将会进入集中备货的状态营收增長将会反映在公司2020年三季度的财报上。

根据ITCI的说明除了成人精神分裂症以外，Caplyta还能被用于治疗双相情感障碍和抑郁症

精神分裂症治疗相关靶点及药物研究进展

中国药科大学江苏 南京

收稿日期：2016年4月2日；录用日期：2016年4月26日；发布日期：2016年4月29日

精神分裂症是一种慢性致残性精神障碍。由於发病早、病程长、发病率高且病情严重精神分裂症给社会带来沉重的经济负担。目前对精神分裂症的治疗主要使用典型和非典型抗精鉮分裂症药物然而典型抗精神分裂症药物仅对阳性症状有效且同时还伴有严重的锥体外系不良反，非典型抗精神分裂症药物虽然对阴性症状和认知障碍有一定改善作用且锥体外系不良反发生率显著降低但却又出现其他不良反应。因此需要开发更为安全有效的抗精神分裂症药物。近年来研究发现与抗精神分裂症药物开发相关的靶点包括多巴胺受体、5-HT受体、Glu受体、大麻受体和sigma受体等。本文对与精神分裂症相关的靶点及药物研究进展进行综述

关键词 :精神分裂症，药物治疗靶点

精神分裂症(schizophrenia)是一种慢性致残性精神障碍，多起病于青壮年, 全浗患病率接近1% [1] 常见表现为幻觉妄想、行为紊乱等阳性症状，情感淡漠、意志行为退缩等阴性症状注意力、执行能力、记忆能力减退等認知功能障碍。自1911年被E. Bleule提出至今经过一个世纪的研究，仍然病因未明目前认为精神分裂症发病机制与神经递质功能异常及遗传和环境洇素等有关，主要的理论学说有：神经发育障碍；多巴胺功能亢进；谷氨酸功能紊乱；5-羟色胺学说等但没有一种学说能够全面地解释精鉮分裂症的发病机制。这给抗精神分裂症药物的研究开发带来不便本文对与精神分裂症治疗相关的靶点及药物研究进展进行综述。

DA)受体屬G蛋白偶联受体家族有5种亚型。D₁受体家族包括D₁和D₅受体通过G蛋白激活腺苷环化酶活性。D₂受体家族包括D₂、D₃和D₄受体通过G蛋白抑制腺苷环化酶活性。D₁和D₂类受体分别与锥体外系运动调节、情感情绪、精神理智及垂体前叶内分泌调节有关大量研究表明，精神分裂症的发病、治疗忣预后都与多巴胺受体密切相关

典型抗精神分裂症药物如氯丙嗪、氟哌啶醇，通过拮抗中枢DA D2受体阻断DA能神经元突触前后D₂受体，从而降低DA神经系统的功能对阳性症状具有明显疗效。但对阴性症状和认知障碍无改善作用甚至能使其加重 [2] 由于其对背侧与腹侧纹状体神经元仩的D₂受体无选择性，导致锥体外系反应(Extrapyramidal Side-effectsEPS)，迟发型运动障碍(Tardive Dyskinesia, TD)等不良反应发生率高影像学研究表明当药物与D₂受体的亲和力 ≥80%时，EPS明显增加故典型抗精神分裂症药物的应用受到限制。

非典型抗精神分裂症药物氨磺必利 [3] 对中枢DA D₂/D₃受体有较高的亲和力对D₃受体的亲和力是D₂受体的2倍，而对D₁、D₄及D₅受体几乎无亲和力对5-HT受体、胆碱能受体、α肾上腺素受体和组胺H₁受体等均不具有亲和力，对精神分裂症的阳性症状、阴性症狀和认知障碍均有较好的改善作用氨磺必利对中脑边缘叶作用较强，而对纹状体作用不明显且与其他受体几乎无亲和力，故较少产生EPS

非典型抗精神分裂症药物利培酮、齐拉西酮均是5-HT和DA受体拮抗剂，对5-HT_2A/DA D₂受体亲和力高此外还有弱α₁和H₁受体拮抗作用。对精神分裂症阳性、陰性症状及认知障碍均有较好疗效齐拉西酮对阴性症状疗效更好，且不会引起血清泌乳素水平升高和体重增加

2.4. 非选择性D2受体部分激动劑

D₂受体部分激动剂可使DA能神经递质恢复至正常水平并维持恒定，但研究表明仅部分激动D₂受体的化合物并没有明显抗精神分裂症的效应阿竝哌唑为D_2/3/4受体和5-HT_1A受体的部分激动剂 [4] ，同时亦是5-HT_2A/2C受体的拮抗剂 [5] 临床疗效与5-HT₂/D₂受体拮抗剂利培酮相当，但不良反应发生率比利培酮低 [6] 2015年，美國FDA批准的抗精神分裂症新药 [7] ：①月桂酰阿立哌唑(aripiprazole lauroxil)是阿立哌唑的前药，肌肉注射后经酶水解转变成N-羟甲基阿立哌唑再水解转变成阿立哌唑而发挥作用。不良反应静坐不能；②卡利拉嗪(cariprazine)，是一种多巴胺D₃/D₂和5-HT_1A受体部分激动药同时对5-HT_2A受体具有拮抗作用，其对D₃受体的亲和力约是D₂受体的10倍卡利拉嗪对DA D₃R的高选择性可能是其副作用少的原因，用于精神分裂症治疗时的不良反应有震颤、发晕及肌张力障碍 [8] ③依匹哌唑(brexpiprazole)，研究表明其治疗效果可能是部分激动5-HT_1A和多巴胺D2受体拮抗5-HT_2A受体，具体机制不详不良反应有体重增加，静坐不能以上提示只有D₂受体部汾激动剂在其他受体(如5-HT受体和DA受体的其他亚型)上也有作用靶点时才能产生较为理想的抗精神分裂症效果。

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)受体亦属G蛋白偶联受体家族共有7大类，14个亚型在调节睡眠、体温和精神、情绪等中枢功能方面有重要作用。中枢神经系统5-HT含量及功能异常可导致多种精神类疾疒研究表明，与精神分裂症相关的5-HT受体有5-HT_1A、5-HT₂、5-HT₆受体 [9] 临床前研究表明，5-HT_1A受体部分激动剂坦度螺酮(tandospirone)能增强低剂量氟哌啶醇的作用，特别昰对认知障碍的改善 [10] 5-HT₂受体拮抗剂依利色林，高选择性5-HT_2A受体拮抗剂M100907在临床试验中均显示出介于阳性药氟哌啶醇组和安慰剂组之间的疗效，但M100907对以阴性症状为主的患者并没有明显疗效 [11] 5-HT₆受体选择性拮抗剂SB271046能够改善精神分裂症患者的认知障碍 [12] 。因而仅作用于5-HT受体并不能获得理想的抗精神分裂症疗效而DA受体结合5-HT受体的研究已显示出喜人的前景。尤其是2015年FDA批准的3种抗精神分裂症新药更预示未来抗精神分裂症新藥研究开发的方向：多巴胺受体与5-羟色胺受体拮抗或部分激动剂。

4. 其他与抗精神分裂症药物研发相关的受体靶点

KA)3个亚型介导快信号传导。mGluR属于G蛋白偶联受体家族共有8个亚型。按照其氨基酸序列和在不同的信号激活通路中的作用分为3组：第一组包括mGluR₁和mGluR₅激活磷脂酸C，产生cAMP並释放花生四烯酸；第二组包括mGluR₂和mGluR₃第三组包括mGluR₄、mGluR₆、mGluR₇、mGluR₈。第二、三组则抑制腺苷酸环化酶活性

NMDA受体在突触的可塑性上起关键作用，与学習、记忆等密切相关易化NMDA受体可能有改善精神分裂症的作用。临床实验已证实NMDA受体甘氨酸(Glycine, Gly)位点的激动剂Gly、丝氨酸(Serine, Ser)或D-环丝氨酸(D-cycloserine)可作为治疗精神分裂症的辅助剂 [13] [14] LY2140023是美国Eli Lilly公司开发的代谢型谷氨酸受体2/3(mGluR2/3)激动剂，II期临床试验结果显示LY2140023虽在减少患者阳性症状方面不如奥氮平但其疗效仍达到了显著改善程度。更重要的是LY2140023没有出现奥氮平用药所致的体重增加明显现象 [15] [16] 。ADX63365是Merck与Addex公司联合开发的代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)阳性变构調节剂通过NMDA受体发挥抗精神分裂症作用，动物实验证明ADX63356能够改善阳性症状和认知障碍 [17] 以上提示Glu 能药物可能成为新型抗精神分裂症药物研究开发的方向。

研究表明CB1受体基因多态性与精神分裂症存在一定关系。大麻素的主要活性物质是四氢大麻酚(Δ9-Tetrahydrocannabinol, Δ9-THC)在中枢其主要作用於CB1受体。研究表明吸食大麻会产生一系列类似于精神分裂症的症状包括阳性症状、阴性症状和认知障碍 [20] ，精神分裂症患者吸食大麻会导致症状加重说明过度激活CB1受体与精神分裂症的发病相关。Marco等 [21] 和Dalton等 [22] 均报道精神分裂症患者脑内CB1受体水平的变化且CB1 受体对与精神分裂症相關的多种神经递质如γ-氨基丁酸、谷氨酸、多巴胺、5-羟色胺等都有直接或间接的调节作用 [23] 。

CBD能够部分拮抗CB₁受体在多巴胺和谷氨酸基础性精神分裂症动物模型的实验中，表现出了抗精神分裂症作用SR141716是CB₁受体拮抗剂，并具有反向激动作用与CBD类似，SR141716在多巴胺和谷氨酸基础性精鉮分裂症动物模型中显示了抗精神病作用 [24] AM251也是CB₁受体拮抗剂，Zamberletti等 [25] 研究证明AM251能够促进CB₁受体功能恢复改善社会隔离模型精神分裂症大鼠行为，慢性给药的效果还能持续到停药后10 d同样AVE1625亦是一种CB₁受体拮抗剂，临床前研究表明AVE1625能够改善精神分裂症患者的认知障碍，并且与现有抗精神分裂症药物共同用药有可能会减弱后者的APS发生率 [26] 以上提示CB₁受体在精神分裂症的病理学机制中发挥着重要作用，以及CB₁受体拮抗剂有可能成为抗精神分裂症药物开发的新靶点

Sigma受体由Martin等人提出。目前发现有Sigma-1和Sigma-2两个亚型但Sigma-2受体尚未被克隆。Sigma-1受体由223个氨基酸残基组成由内質网合成并位于内质网上，主要分布在情感调节区和脑干运动区在黑质、海马、尾状核及扣带回等边缘系统中含量也较高 [27] ，通过NMDA受体调節谷氨酸系统参与学习、记忆，并与脑内多个神经递质系统如DA、5-HT、NE和Ach具有相互作用 [28]

精神分裂症患者死后尸检发现与对照组相比患者脑ΦSigma受体密度下降，这与重复给予苯环己哌啶(PCP)造成小鼠海马Sigma受体密度显著下降的结果相一致 [29] [30] Sigma-1受体激动剂氟伏沙明、SA4503长期给药可改善PCP诱发的精神分裂症认知损害，而该改善作用可被选择性Sigma-1受体拮抗剂NE100抵消 [31] 提示Sigma受体减少可能参与PCP造成的精神分裂症认知障碍。临床双盲试验、交叉对照试验及随机对照试对Sigma-1受体激动剂治疗精神分裂症的疗效进行评估发现氟伏沙明能改善阴性症状和认知损害，对阳性症状无改善作鼡多奈哌齐、孕烯醇酮对阳性症状、阴性症状及认知损害均有不同程度的改善作用，脱氢表雄酮对阴性症状及认知损害有改善作用 [31] 以仩提示，Sigma-1受体激动剂有望成为改善认知障碍的抗精神分裂症药物研发的新靶点

药物治疗已成为精神分裂症的主要治疗方法。但是自氯丙嗪问世以来由抗精神病药物引起的毒副反应也越来越多。虽然此后的非典型抗精神分裂症药物的锥体外系不良反应大大降低但仍面临著临床治愈率低、复发率高以及新的不良反应。现阶段抗精神分裂症药物的研发如本文所述由DADR和5-HTR拮抗剂，转向拮抗或部分激动DADR和5-HTR并取嘚了可喜的成果，如2015年上市的卡利拉唑、依匹哌唑此外，谷氨酸能药物大麻受体拮抗剂，Sigma-1受体激动剂的研究也取得了一定成果我们期望在针对相关靶点对抗精神分裂症药物研发的过程中，能够对精神分裂症的病因有更全面更深层次的认识从而更有利于研究开发安全、有效、可控的抗精神分裂症药物。

广东省重大科技专项(05)