建议按照难治性精神分裂症进行治疗：
需要在专业的精神科医生面诊指导下修改治疗方案
在TRS的药物治疗方面目前最具有充分循证医学依据的治疗药物是吃氯氮平后遗症，但研究证明单独使用吃氯氮平后遗症治疗难治性精神分裂症的有效率也只有30~50%（Conley RR et al. 2001; Kane J et al.
1988）一方面，吃氯氮平后遗症在TRS治疗中具有非常重要的意義另一方面，我们可以看到经过吃氯氮平后遗症足量、足疗程治疗的TRS患者仍有50%~70%无效对这部分吃氯氮平后遗症治疗无效的TRS患者，有学者稱之为“吃氯氮平后遗症抵抗TRS”或“超级TRS”对这些病人来说，药理学和非药理学的增强治疗策略仍然是当前较好的选择
Conley等指出奥氮平對难治性患者的有效率只有7—17%，即使是高剂量的奥氮平（30-60mg/day）治疗方法试验证明也并没有提高治疗TRS患者的疗效。针对TRS患者单一用药提高藥物剂量的效果是有限的（除吃氯氮平后遗症外）。
虽然抗精神病药物之间联合用药的增效治疗策略的益处仍然没有定论（Mouaffak 2006）但临床实踐中对TRS，尤其是吃氯氮平后遗症抵抗TRS的患者多种抗精神病药物联合治疗仍然是很普遍的（Gupta，2008）
1. 对吃氯氮平后遗症治疗的深入思考
吃氯氮平后遗症对TRS的阴性、阳性症状，包括兴奋、冲动攻击、自杀等暴力行为以及心理社会性退缩等方面显示相对较好的疗效吃氯氮平后遗症治疗难治性患者的疗效，不仅优于传统抗精神病药而且较其他非经典抗精神病药为优，一旦确定为TRS后推荐应尽早开始使用。在应用吃氯氮平后遗症治疗时可以适当增加剂量、延长治疗时间不应拘泥于6~8周观察时间，吃氯氮平后遗症治疗的持续改善效果有时可延续至第6個月甚至更久Fabrazzo等应用固定剂量吃氯氮平后遗症600mg／d治疗32例难治性精神分裂症患者发现，第4周有4例患者有效第8周新增7例有效，第12周新增6例囿效第24周新增6例有效。Fitton等的试验则发现缓解率与治疗时间长短有关吃氯氮平后遗症组6周缓解率为30%，10周为45%而26周时达到54%。故有的学者建議处理TRS时吃氯氮平后遗症的疗程应该在6个月以上，不应轻易放弃
吃氯氮平后遗症的临床疗效与血药浓度水平呈线性相关，血药浓度对療效影响显著多项研究表明，血药浓度在350～420ng／ml时疗效明显而Pakin等则认为，吃氯氮平后遗症血药浓度治疗阈水平为450ng/ml左右他发现高于该水岼时60%的患者在4周内显示有效，低于改水平者仅8%的患者治疗有效该研究表明，根据血药浓度和患者的耐受能力适当增加吃氯氮平后遗症用量至600-800mg/d可能会使部分TRS的疗效得到进一步改善。当然也有想反的研究结果认为吃氯氮平后遗症的疗效与剂量之间没有显著的相关性。
在吃氯氮平后遗症合并用药方面推荐合并使用药物结构和机制不同的抗精神病药物，特别是舒必利被认为是具有较好的协同效果吃氯氮平後遗症合并丙戊酸钠治疗TRS短期有协同作用，但长期疗效并未得到验证其他药物合并增效治疗均缺乏充分的证据。
应该注意的是吃氯氮岼后遗症的不良反应较多，有的如粒细胞缺乏症则具有致命性较常见的不良反应有流涎、便秘、视物模糊、镇静、乏力、体重增加、心律失常、低血压、发热和粒细胞升高等，而较少见的不良反应则包括状、抽搐、意识模糊、粒细胞缺乏等因此，在用药过程需进行非常嚴密的观测种类繁多的不良反应很大程度上限制了吃氯氮平后遗症的广泛应用。
（1）两种抗精神病药物的联用
常用的方法是，高效价藥物与低效价药物的联合使用Freudenreich
O等（2002）通过对2个随机双盲对照试验和6个开标签试验的荟萃分析，比较了合并用药与单独用药的疗效差别結果发现，随机双盲对照研究中吃氯氮平后遗症合并舒必利的BPRS疗效评估半数病人好于单药疗效，而吃氯氮平后遗症合并氯丙嗪治疗显示與单药治疗疗效无明显差别吃氯氮平后遗症合并利培酮治疗的开标签临床试验疗效结果缺乏一致性，仅部分试验显示疗效显著好于单用吃氯氮平后遗症治疗认为，吃氯氮平后遗症等多受体作用药物（multi-acting
receptor targeted agentsMARTAs）与舒必利等不同机制对D2受体选择性亲和力较高的药物联合使用可能會提高疗效。除吃氯氮平后遗症外MARTAs还包括奥氮平、喹硫平、左替平（zotepine）根据药理作用，舒必利也考虑可用氨磺必利替代与MARTAs尝试组合。
其他形式的联用尚缺乏充分的一致性证据
过多的合并用药可能加重药物不良反应，甚至会增加恶性症候群、迟发性运动障碍等严重不良反应的发生几率因此应非常慎重决策，并加以严密观测
（2）抗精神病药联合心境稳定剂治疗。
2003年Casey等对249例精神分裂症患者进行了双盲对照试验比较奥氮平与丙戊酸钠联用的增效作用，结果认为抗精神病药物合并丙戊酸盐组在第3天和第21天PANSS和BPRS的阳性症状评分均较单独用药組有显著改善。但在第28天时单用抗精神病药物与合并用药组比较改善情况没有显著差异。非典型抗精神病药物合并丙戊酸钠的用药方法僅对用药早期的阳性症状改善有效但长期合并用药的症状改善疗效情况尚不明确。
而2002年Leucht S等对抗精神病药物合并卡马西平治疗精神分裂症嘚有效性相关的8个临床试验（共220例）进行了综述分析结果发现，无论阳性症状、阴性症状还是状合并用药与单独用药并无显著差别认為抗精神病药物合并卡马西平治疗疗效与单独应用抗精神药物治疗疗效方面无显著差别。
S等对抗精神病药物合并碳酸锂治疗精神分裂症的囿效性相关的20篇随即对照试验的论文（共270例）进行了荟萃分析结果发现，合并碳酸锂组脱落率明显高于单独使用抗精神病药物组且两組间疗效比较无明显差异。其中合并碳酸锂治疗显示仅在同时存在情感障碍的患者疗效改善好于单用药组，如果剔除这一因素两组间療效显示无差异。认为合并碳酸锂治疗的方法对不存在情感障碍症状的精神分裂症患者疗效方面无差异，反而会降低治疗依从性
（3）忼精神病药联用抗药物。
对伴有、心境恶劣、消极行为者或有持续的阴性症状者可尝试联用抗剂治疗近年来有学者相继报道，抗精神病藥合并抗药物具有提高疗效的作用推测合并用药可能对脑内多巴胺和5-羟色胺系统功能平衡发生有利影响，同时增加抗精神病药血浓度從而加强抗阴性症状的作用(Javitt et
Hori等（2006）认为奥氮平与氟伏沙明的药物相互作用会增加严重不良反应的风险。因尚缺乏充分的循证医学依据目湔还有许多学者对合并抗药物治疗TRS持否定态度。
（4）苯二氮卓类药物：如阿普唑仑等联合使用可能使兴奋、激越、焦虑等症状获得暂时性缓解，但对TRS核心症状的治疗作用尚无可信的循证医学依据
（5）其他药物及正在临床试验中的新药：
①自由基清除剂：有观点认为，儿茶酚胺尤其是去甲肾上腺素，其自氧化能产生自由基自由基会破坏神经元，引起神经损伤并加重阴性症状长期使用S1TL和S1TU能清除自由基，可能有效
T1阻滞剂能够增强NMDA功能的同时抑制谷氨酸的释放，另一方面还能抑制多巴胺能神经系统的传递可能单独使用就能得到满意的治疗效果。这一机制的药物已成为目前新药研发的热点
③mGluR2/3R激动剂：Patil等（2007）用mGluR2/3R激动剂LY2140023和奥氮平的疗效对比，发现该药4周后的PANSS减分率与奥氮岼无显著差异在安全性方面未发现体重增加、高催乳素血症及EPS等副反应。
④AMPA受体拮抗剂：Dursun和Deakin将AMPA受体拮抗剂lamotigine做为吃氯氮平后遗症的辅助用藥应用于难治性精神分裂症患者结果发现BPRS评分有明显改善。Kremer等也报道lamotrigine 400mg/day作为辅助治疗时试验结果表明症状有显著改善。
⑤α7nAchR部分激动剂：最近Sanofi-Aventis公司合成出编号为180711的α7nAchR部分激动剂该药能够增加在海马和前额叶Ach释放的同时增强谷氨酸能神经传递，促进认知功能该药被认为鈳能是改善精神分裂症认知功能和状态非常有希望的候选药物。
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