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&【求助】请问 HCl（1N）是什么意思？？？
【求助】请问 HCl（1N）是什么意思？？？
作者 zhb365
最近在看文献，看到有这样一个词：hydrochloric acid(1N)，括号里面的1N不知道是什么意思。是不是1N=1mol/L？？？？望高人指点
应该是这样的~
应该是这样的！
1N是当量浓度
当量浓度(N) 溶液的浓度用1升溶液中所含溶质的克当量数来表示的叫当量浓度，用符号N表示&&0.1N的盐酸指的是0.1mol/L浓度的盐酸溶液
1N是当量浓度
当量浓度(N) 溶液的浓度用1升溶液中所含溶质的克当量数来表示的叫当量浓度，用符号N表示&&0.1N的盐酸指的是0.1mol/L浓度的盐酸溶液
一当量就是得失一个电子的意思如果是盐酸,放出一个氢离子,则当量浓度和摩尔浓度是一样的如果是硫酸,则一当量浓度只等于二分之一的摩尔浓度
引用回帖:Originally posted by ssx1985 at
1N是当量浓度
当量浓度(N) 溶液的浓度用1升溶液中所含溶质的克当量数来表示的叫当量浓度，用符号N表示&&0.1N的盐酸指的是0.1mol/L浓度的盐酸溶液
一当量就是得失一个电子的意思如果是盐酸,放出一个氢离子,则当量 ... 感谢，感谢！终于弄明白了，
不客气，应该的
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生物学里,表示溶液浓度时,常用的 如1M HCl,1N NaCl之类的,那个 M、N具体代表什么意思?
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M 就是 mol/LN 是当量浓度,对于酸碱盐就是 摩尔浓度/离子价.如1M HCl=1N HCl,1M Na2SO4 = 2N Na2SO4.当量浓度在生物中不常用,不是国际标准单位,但在化学反应中常用到.化学中的当量是为了简便反应计算,在酸碱反应和氧化还原反应中的当量不一样：离子反应是以氢离子、氢氧根和金属离子为计算标准；而在氧化还原反应中是以得失电子为计算标准,如KMnO4的（克）当量=158/5=31.6,因为得到5个电子.
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m质量摩尔浓度(molality)我不确定你说的表述是否规范 但是看你的表述我觉得更像是mol/L的缩写 （体积摩尔浓度。。）N当量浓度(normality）1升溶液中所含溶质的克当量数来表示的叫当量浓度
一当量就是得失一个电子的意思.如果是盐酸,放出一个氢离子,则当量浓度和摩尔浓度是一样的.如果是硫酸,则一摩尔浓度等于二倍的当量浓度。...
M 就是质量摩尔浓度(mol/L)，表示1升溶液中含有的溶质摩尔质量数。 N 是当量浓度，1升溶液中所含溶质的克当量数。两者的关系：当量浓度=摩尔浓度/阴离子化合价当量浓度在生物中不常用，不是国际标准单位，但在化学反应中常用到。
扫描下载二维码【大力推荐】生物药剂学角度阐述赋形剂变异性对药物性能的影响
编者语：我们微信公众号发布了多篇英文原版的文章,每一篇翻译稿都凝结了同行的汗水，内容丰富信息量大，需要大家花时间仔细阅读和品味。受到广大同行的欢迎。今天给大家分享一个重磅的文章：生物药剂学角度阐述赋形剂变异性对药物性能的影响。原文出处见下面截图。大家可以深刻领会到在固体口服制剂中赋形剂的作用。尽管通常被认为是惰性组份，但是任何物料属性的改变都可能对药物制剂的性能产生影响。本篇文章来揭秘关于来源不同，生产和制造工艺不同这些因素变化，对赋形剂差异的影响。赋形剂之间的差异会直接影响到BE试验结果。希望大家高度重视。
摘要：在制药行业实施质量源于设计的理念,要求对触发最终产品变异的参数有一个彻底的理解。赋形剂，尽管通常被认为是惰性组份，但是就固体剂型药物的开发而言具有非常重要的意义，任何物料属性的改变都可能对药物制剂的性能产生影响。来源、生产和制造工艺是引起赋形剂差异的因素。变换供应商可导致最终药物制剂不同的质量属性。赋形剂关键物料属性的鉴别并不是直接进行的，因为关键性必定与其功能性相关，并且普遍认为赋形剂发挥其作用的机制尚未被完全了解。研究赋形剂变异性对体外溶出的影响，可以促使科学家洞察体内药物的溶出行为和潜在的耐受变异性。建议全面了解赋形剂的物料性质，药物制剂组份相互作用和胃肠道异质性对赋形剂的影响以及药物释放。本综述旨在介绍已知的赋形剂关键物料属性的知识，以及它们和生物药剂学行为、溶出特征的关联。本文亦试图讨论了生理环境对赋形剂功能的影响。阐述了对药物制剂生物相关性能具有关键性影响的赋形剂性质。
关键词：赋形剂，溶出，固体剂型，溶解度，胃肠道，聚合物，变异性
药物开发正在进入一个质量建设的新时期。传统的三批工艺验证的作用正在弱化，因为批次的失败，产品召回，药物短缺仍存在于市场。药物监管机构有意对新药申请（NDAs），简略新药申请（ANDAs），生物等效性豁免实施更严格的管理标准，同时要求对活性药物成分（API）、赋形剂、产品制造以及这些参数相互作用对最终产品的安全性和有效性的影响有更深刻的理解。为了改善现状，制药行业正在实施质量源于设计（QbD）的理念。目的在于建立一种耐用的生产工艺，通过建立设计空间，限定变异和/或变化的允许范围，在该范围内，输入的物料属性将不会影响输出的生产工艺，从而保证向患者递送质量始终如一的预期产品。减少或耐受终产品的变异性，要求对终产品发挥关键作用的所有因素有深刻的理解。这些关键参数的控制可保证终产品始终符合要求，有助于最大限度地减少监管限制，促使从批生产到连续生产的安全过渡，连续生产是一种能够解决工业缺陷的产品技术。赋形剂是终产品的主要组成部分，并且赋形剂物料属性的变化可以影响产品的加工、制造和性能。赋形剂发挥其作用的确切机制还有待被发现，尤其是涉及药物产品性能方面。胃肠道异质性和它对赋形剂功能的影响是理解和控制赋形剂在药物释放中角色的另一个挑战。
本综述呈现了赋形剂变异性的综合概述和它对固体剂型药物性能的影响。文中讨论了在固体剂型药物中影响关键赋形剂功能的生物药剂学参数。目的在于基本理解可能的关键物料属性及其和赋形剂、终产品变异性的关联。
药物开发过程中赋形剂的变异性
如ICH Q8 提到“药物开发的目的在于设计一种优质的产品和加工工艺，以便持续的递送预期性能的产品”。最终剂型应当符合一系列标准，以证明其有效性和安全使用。标准具有可接受的偏差，证明终产品具有变异性。因为偏差随机分布在任何事物中，所以难以被控制。QbD旨在控制变异性，通过（i）限定那些将会证明预期终产品用途的终产品属性，和（ii）刻意设计生产过程，建立设计空间及控制策略，使它们始终满足最终属性。通过高临界性描述不利于产品质量的变异性。关键质量属性指的是输出产品方面，而关键物料属性指的是输入物料。就药物开发而言，触发产品变异性的因素包括：活性药物成分（API），赋形剂及工艺参数。两个前者（即：API和赋形剂）的物理化学性质，后者（即：工艺参数）的任何偏差或改变，以及工艺参数和物料属性之间复杂的相互作用，都会导致质量标准的倾斜。很明显，为了控制结果，我们必须对所有输入物料有一个基本的了解和控制。需要了解在连续的药物生产中触发产品变异性和批次失败的原因，这并不总是一项容易的任务。
生产工艺对产品质量的影响已经得到解决，但是对产品组分研究的更全面的方法尚未成形。考察输入物料（如API和赋形剂）对最终固体剂型的影响，需要联系物料性质和产品质量属性。对物质的分子式、结构及颗粒性质的全面了解是必要的。对药物组份的物理化学性质的有限知识，可能阻碍了在整个生产过程中进一步优化固体剂型的行为，这种差距在产品性能方面更为显著。对溶出而言，关键属性的改变不仅会引起生产或监管的失败，而且可能强烈的影响药物的生物利用度。胃肠道环境的复杂性，对研究物料属性的变异性对药物溶出的影响增加了挑战。尽管API被认为是药物组份中对疾病治疗最重要的部分，值得注意的是，在口服药物被吸收前，赋形剂可能具有更重要的作用，如果药物不能按照产品标准恰当的释放或溶出，也可能导致治疗失败。从药物制造到体内功能性，赋形剂发挥其作用，并且影响药物溶出，本综述中通过关键分析揭示这一过程。因为赋形剂在固体药物剂型中占有很大比例，占制剂总质量的99%，所以它们对质量属性的影响具有统计学意义。固体剂型中赋形剂水平的宽泛范围以及可能随之改变赋形剂的功能，这使赋形剂变异性的问题复杂化。在体外和/或体内，赋形剂对药物溶解度、溶出及渗透性的影响，可能会影响口服的生物利用度和生物等效性。同一功能的不同类别赋形剂的使用也是一个问题，因为物料性质的多样性可能导致总产品性能的改变。理解和整合赋形剂变异性对产品的设计空间和控制策略而言，将有助于在批次生产和连续生产中建立耐用的产品工艺。
赋形剂变异性的来源
终产品的变异性或者是预先设定的或者是在加工过程中产生的。本综述中，我们主要论述赋形剂固有的变异性及其对药物制剂的影响。赋形剂变异性的主要原因：（i）原材料来源，包括自然环境差异导致的不同的原材料性质，和（ii）加工过程指的是赋形剂生产中的变化引起的赋形剂变异性，并被分为供应商之间的和供应商内部的变化。
大多数赋形剂是天然衍生产物或半合成化合物（天然产物经化学修饰后产生）。因此，它们一定受到环境改变（自然、区域、季节性）引起必然的变异性。原材料的来源是赋形剂变异性的主要因素。例如，微晶纤维素可通过木材（软木/硬木）或棉花制备。第一个研究是四种品牌的微晶纤维素（两种来自软木，两种来自硬木），考察木质素和半纤维素含量确定赋形剂来源。观察到化学结构、晶体结构及颗粒大小的显著差异。泼尼松生产中用到的不同来源的微晶纤维素中木质素含量有差异，可能是引起泼尼松片溶出速率增加的原因。控制辅料来源可减少差异性，但是任何不可避免的自然因素仍然可能导致生产出不同的原材料。
赋形剂由化学公司生产，被用于制药、化学及食品行业。制药公司的常规策略是选择不止一个供应商以便始终满足市场需求。已发现，赋形剂供应商的改变可能导致赋形剂的变异性。供应商之间的变异性增加，可能是因为不同天然来源的原材料或因为不同加工工艺。例如，观察到不同供应商提供的无水乳糖固态性质（比表面积、拉伸强度、屈服压力）的显著差异，根据赋形剂用量和赋形剂与药物中不同组份的相互作用，可能对最终剂型产生影响。其他供应商差异性的例子亦有报道，在两种品牌的羟丙纤维素（HPC）之间，存在固有粘度、平均分子量、平均粒径及水分摄取率的不同，不同供应商的硬脂酸镁的粒径和表面积的不同。尽管不同供应商之间的差异性似乎更合理，但是供应商内部赋形剂生产中的批次与批次、批号与批号的差异性也被报道。批次间变异性和它对终剂型影响的一个值得注意的例子是Perez等人关于卡波姆943批次间变异性的研究。发现由于卡波姆平均分子量的不同，对两个不同批次氢氯噻嗪（HCTZ）骨架片体外释放速率产生显著的影响。生产过程或参数的轻微改变，可能影响产品功能。例如，研究了两批次可溶性淀粉的不同，仅增加了额外的丙酮冲洗步骤。两个批次的常规特性相同，但是由于额外的冲洗步骤引起表面积不同，导致两者压实特性有较大差异。
质量标准的欠缺
药典标准清楚地说明了赋形剂的鉴别，但是没有要求其功能标准，因为赋形剂的功能是依赖处方/用途的。例如，羟丙甲纤维素被用作粘合剂时，黏度和取代度被认为是功能性质，但是，羟丙甲纤维素被用作释放调节剂时，其他性质（粒度分布，粉体流动性）需要控制。食品/化工/化妆品行业对赋形剂的需求日益增加，向供应商规定的保证赋形剂质量（鉴别、质量、纯度）的质量检验侧重于需求者的需要。最低的管控标准即可满足这些需求，但是制药公司必须更严格控制赋形剂的变异性，保证赋予赋形剂功能的性质是在合适的限度内“存在”于每一批次中。源自现行药典标准的第一个问题是，对功能标准无法充分设定合适的限度（“单点”限度或宽范围的可接受值）。若没有事先了解赋形剂实际作用的机制知识，即使赋形剂性质值符合药典标准，其变异性也可能是有害的。欧洲药典赋形剂功能相关特性（FRCs）介绍以及美国药典“赋形剂性能&1059&”通则，鼓励评估赋形剂功能。然而，赋形剂功能这一术语尚未明确，一些案例中赋形剂作用机制仍是未知的，需要进一步研究以建立功能检验，赋形剂的作用应当具体案例具体分析、具体功能具体分析、从产品组分间相互作用的角度具体分析。所建议的FRC检验不是强制性的，主要是论述化学鉴别，而不是论述和赋形剂功能相关的物理化学性质。药品制造商应当对赋形剂的加工和性质有更全面的了解，以便在改变赋形剂供应商时能具有洞察力，能确保赋形剂功能和物料性质始终一致。
赋形剂的生物药剂学方面
制剂科学家确认了赋形剂变异性在药物产品设计中的重要性。尽管文献主要报道的是药物产品的加工/制造，而不是就药物从固体剂型的释放和药物生物利用度而言的药物性能。体外条件（即，溶出介质组成、温度、搅拌）和体内生理因素（即，胃肠道因素）相互作用以及赋形剂功能，可以影响药物的生物利用度（图1）。腔内流体中赋形剂的存在触发了胃肠道环境的改变，胃肠道环境可能引起赋形剂物料属性的改变从而导致不同的赋形剂功能，这两种情况都会影响药物吸收。如果没有全面研究，这种强烈的相互作用将会使最终产品的变异性和生物等效性复杂化。
图1（a）体外（溶出检验）和（b）体内（胃肠道环境）因素与在胃肠道腔中存在的赋形剂之间的相互影响（影响或被影响）
赋形剂对生理条件的影响
传统上，由于赋形剂在药学上是非活性的，因而被认为对药物产品性能的影响是不重要的。直到90年代初，随着国际药用辅料协会（IPEC）的成立，才开始研究赋形剂对最终药物产品的意义。越来越多的研究案例表明，赋形剂可能影响生物利用度，阻碍这些产品间生物等效性的建立。水溶性差的药物的新处方，所含赋形剂可以影响药物的溶解性、渗透性（被动的或主动的）和代谢。增溶剂提高了水溶性差的药物的溶解性，由于可吸收的游离药物比例减少，可能降低了药物在肠上皮组织的渗透性。已经证明，许多类型的赋形剂影响细胞紧密连接的完整性、主动转运和细胞色素P450活性。赋形剂对其他生理因素的影响，例如胃滞留时间、小肠通过时间、粘液完整性、生理pH和动力性，已被广泛评论。这些相互作用挑战了关于赋形剂对产品性能作用方面的当前考虑，监管指南要求提供广泛证据证明赋形剂在每种产品中是惰性的。BE豁免已经与生物药剂学分类（BCS）相关联，BCS III类化合物的速释制剂的BE豁免，要求赋形剂是定性和定量类似的。根据WHO指南，要求BE豁免的多源产品（仿制药）所使用的赋形剂，该赋形剂甚至可以不存于其参比制剂中，只要该赋形剂存在于其他包含相同API并获得ICH成员国批准上市的产品中即可。甚至在一些案例中，赋形剂不是为了生物等效，赋形剂的量的变化或仿制药产品中加入新的赋形剂改变了人体生物利用度。仿制药阿仑膦酸速释片中添加十二烷基硫酸钠[阿仑膦酸（BCS III类）原研片中不添加，但存在于美国批准的阿仑膦酸仿制药中]，导致阿仑膦酸生物利用度增加5-6倍，进而导致生物不等效。体外渗透性研究（Caco-2 模型）显示，药物渗透性受赋形剂影响或不受其影响。乳糖、HPMC和PEG的存在不改变BCS III类化合物的渗透性。药物依赖赋形剂作用的例子在吐温80的案例中被显示，由于吐温80对P-糖蛋白（P-gp）的抑制作用，吐温80增加了作为P-gp底物（例如，西咪替丁）药物的表观渗透性（Papp），其他药物依然不受影响（例如，阿替洛尔、阿昔洛韦）。十二烷基硫酸钠（SLS）对低渗透性药物的渗透性显示浓度依赖作用，SLS在低浓度（0.139mM）时增加药物的Papp，当SLS浓度增加时，由于赋形剂介导的对单层细胞膜的破坏作用，药物渗透性甚至更大。需要进一步研究赋形剂在体内对药物渗透性的影响，因为体外渗透模型（例如Caco-2单层膜）对赋形剂作用更敏感，可能过高估计了赋形剂的效应。在没有赋形剂的生物药剂学方面的科学知识之前，应避免广义性的结论。尽管倾向于研究那些对溶出和生物利用度有突出作用的赋形剂（表面活性剂、载体、生物粘合剂、聚合物、共聚物等）的影响，但是甚至是那些最初作用与药物释放/溶出无关的赋形剂，也可能影响预期产品的性能。
生理条件对赋形剂的影响
当制备固体剂型时，需要考虑胃肠道的不同组成和异质性。一些因素例如胃肠道内容物的性质（pH、离子强度、温度、粘度、胆汁盐浓度）和胃肠道动力性，将会影响药物释放。胃排空会影响药物、赋形剂和制剂的特征。从酸性胃环境转移到偏碱性的小肠中，会影响弱酸/碱性药物的离子特性和溶解性，进而影响其吸收。此外，餐后（进食状态）生理环境的变化可能会改变固体剂型的性能。赋形剂性质及其功能受异质性环境的影响（本综述的随后章节讨论了生理环境对赋形剂功能的影响）。赋形剂变异性，从生物相关的视角讨论，反映在体外溶出检验中。在禁食和进食状态，用生物相关介质模拟生理胃肠道环境（例如，胆汁分泌、膳食成分、表面张力、摩尔渗透压浓度），能够研究胃肠道对赋形剂功能的影响和对药物释放的影响。结合生物相关的体外溶出检验和成像技术，有助于更全面理解赋形剂在胃肠道发生的复杂效应及其对产品性能的影响。
固体制剂中的赋形剂
粒径分布、孔径分布和表面积对固体剂型药物的溶出是关键性质，但不是唯一的。在本综述的随后章节讨论了固体剂型常用赋形剂的物料属性，揭示了赋形剂在药物产品性能中扮演的功能角色。根据赋形剂在固体剂型中的功能对其进行分类（表1），并总结了与赋形剂功能或变异性相关的案例。
稀释剂，又被称作填充剂，用于固体剂型中调整其质量。当需要低剂量的药物时，填充剂可能占到总质量的90%，以保证产品的整个生产加工工艺可行。尽管填充剂功能单一，但是高浓度的填充剂可能使其成为产品性能的高风险因素。填充剂的物理和化学性质是其功能的显著属性，可能会触发药物制剂的变异性，但是它们的影响常常与产品其他组分相关。填充剂可以是无机材料或有机材料。典型的稀释剂包括：乳糖、甘露醇、微晶纤维素和磷酸二氢钙。
5.1.1 乳糖
乳糖是一种从牛奶中得到的二糖，由D-半乳糖和D-葡萄糖通过β（1-4）-糖苷键连接而成。乳糖主要用作处方的可溶性稀释剂，但是乳糖也有粘合剂的性质。
5.1.1.1. 分子性质
根据葡萄糖的立体化学性质，存在两种异构的乳糖，分别是α乳糖和β乳糖。在水溶液中观察到两种异构体的互换，被称作变旋现象（mutarotation）。当两种异构体达平衡时（0-100℃），β和α形式异构体的比例约为60:40。两者的物理性质例如熔点、密度、比旋度和溶解度不同，β乳糖（20℃；0.5g/ml）在水溶液中比α乳糖（0.075g/ml）更易溶。随着温度的改变，α异构体可能存在一水合物形式（&120℃）或者无水形式（&120℃），而β乳糖是无水形式。这些分子方面的不同可以影响乳糖固态性质，并在市场上产生不同属性的乳糖。乳糖中杂质的存在可能催化药物水解，影响药物稳定性。
5.1.1.2. 结构性质
由于乳糖存在两种异构体，且溶解度不同，因此观察到其不同的结晶模式。α异构体结晶在较低温度下（&93℃）是一水合物，以不同形状（棱镜形，金字塔形，马蹄形）存在。当温度增加（&93℃）时，形成80%无水β-乳糖和一小部分无水α-乳糖的混合，以不规则菱形存在。喷雾干燥的乳糖，是由α-乳糖一水合物和无定型乳糖组成，是具有极好流动性的球形。结构的差别导致产品具有不同的压实性。在37℃水中观察几种不同结晶形式的乳糖粉末，β-乳糖具有较高的初始溶解度和溶解速率，溶解度和溶解速率依次减小，顺序为β-乳糖（0.5g/ml）＞α-乳糖无水形式（0.27g/ml）＞α-乳糖一水合物（0.13g/ml），但是由于变旋现象（mutarotation），所有形式乳糖的最终溶解度是一样的。α-乳糖一水合物和β-乳糖的崩解速度比无水乳糖快，压力的增加导致崩解时间增加。快速的崩解性归因于乳糖的多孔性，允许水分快速渗透。
5.1.1.3. 颗粒性质
药典中没有规定乳糖的粒度分布。市场上有不同粒度分布的乳糖品牌。研究乳糖的粒径对产品加工的影响，在直接压缩中，当乳糖粒径增加时，由于颗粒的粘结性降低，混合流动性将增加，并形成较弱的片。研究了在湿法制粒中乳糖相关的粒径和粒度分布对颗粒多孔性的影响。小粒径（53μm）乳糖可以得到较高多孔性的颗粒，因为小颗粒对致密化具有更高的抗性。在一个窄的粒径范围（40-75μm，212-250μm）内可以获得较高多孔性的颗粒，因为没有细粉占据大颗粒间的空隙体积。多孔性被认为是水渗透性的重要参数，乳糖的颗粒性质对溶出有主要影响。
表1 与赋形剂变异性相关的物料性质
5.1.1.4.水平
乳糖可极大地改善水溶性差的药物的溶出，因为可溶性稀释剂可以改善粉末和片剂的润湿性。炔己蚁胺胶囊的研究表明，当处方中含10% w/w 乳糖时释放减缓，但是当乳糖水平达到50% w/w 时可改善溶出。吲哚美辛处方（API和粗乳糖的相互混合物）中增加细乳糖的百分比，由于乳糖的快速溶解形成了开放结构促使吲哚美辛颗粒解聚，可以改善药物的溶出速率。对于可溶性药物（氯霉素）胶囊，处方中含有50% w/w乳糖时对药物溶出没有影响，但是当乳糖水平增加到80% w/w时，由于已溶解的乳糖延缓了药物释放，则降低氯霉素的溶出。通过运用全面方法比较已上市的原研药和已证明生物等效的仿制药，论述了乳糖含量和药物BCS 分类之间的相互作用。观察到BCS I和BCS III类药物在乳糖水平上具有相对较大的差异，而BCS II和BCS IV类药物在乳糖水平上差异较小。在原研药和仿制药之间，基于乳糖水平不同的生物不等效概率，BCS I类药物是低概率，BCS II类和BCS III类药物是中等概率，BCS IV类药物是高概率。
5.1.1.5. 生物药剂学性质
乳糖可通过对溶出的修饰效应，影响生物利用度。乳糖对其他生理因素的影响无相关报道。牛奶蛋白和乳糖的相互作用已有表述。低浓度乳糖可降低牛奶分散粘度（乳糖聚集在蛋白分子周围），而高浓度乳糖可增加分散粘度（水-蛋白之间的相互作用被还原）。在生物药剂学方面，膳食摄入和乳糖对生理因素和药物释放和溶出的潜在相互作用，尚未研究。
5.1.2. 磷酸氢钙
磷酸二氢钙或磷酸氢二钙（DP）是无机的、不溶性稀释剂，被用于片剂或胶囊剂的生产加工。
5.1.2.1. 分子和结构性质
磷酸氢二钙有两种水合形式，无水形式（DPA）和二水合物（DPD），被用于药物研发。磷酸氢二钙的无水形式会形成三斜晶体，二水合物则形成单斜晶体。磷酸氢二钙二水合物呈现良好的流动性和低的吸湿性。磷酸氢二钙二水合物在温度（40-50℃）和湿度（32-75相对湿度%）时有损失水分的趋势，可能导致APIs在药物剂型中不稳定。磷酸氢二钙的无水形式对药物稳定性无损害，可以作为其二水合物的替代。由于不同的水合作用，两种水合形式具有不同的多孔性。由于在晶体结构中缺少水，无水形式显示更高的多孔性，因此无水形式的磷酸氢二钙具有更好的压实性和更快的崩解速度。
5.1.2.2. 水平
对比乳糖，磷酸氢二钙在高水平时对药物释放的影响是深刻的。磷酸氢二钙二水合物或无水物代替乳糖会减少并延缓阿立哌唑从其HPMC骨架片中释放。在一个由不同比例乳糖和磷酸氢二钙构成的二元系统中，增加不溶性稀释剂的量并不影响药物溶出速率，仅在磷酸氢二钙二水合物作为唯一的稀释剂、并且是在较高的水平（36.5% w/w）时，才会影响药物溶出速率。
5.1.2.3. 生物药剂学性质
因为磷酸氢二钙在酸性介质中具有更高的溶解度，预期胃和小肠内容物pH的不同可以影响磷酸氢二钙的行为。pH对超级崩解剂功能影响（见本文章节5.4.1-5.4.3）的对比研究中，评估了不同类型稀释剂对药物溶出的影响。部分崩解剂在酸性介质溶胀能力较低，导致崩解和溶出的降低。当乳糖作为稀释剂时，超级崩解剂溶胀能力的降低引起氢氯噻嗪（HCTZ）片在酸性介质（0.1N HCl，PH=1；桨法，50rpm，37℃）中溶出的降低。DPD代替乳糖可增加药物在酸性介质中的释放，对比水介质，未观察到超级崩解剂在酸性介质中溶胀降低溶出的作用（图2）。尽管HCTZ处方中含乳糖的片剂总体溶出速率快于含DPD的片剂（即使是在酸性介质），这个案例表明了处方中不同组份之间复杂的相互作用以及其在不同的胃肠道环境中改变溶出行为的可能性。
图2 HCTZ片的释放%对时间作图，（A）交联羧甲基纤维素纳和乳糖在（i）水（浅灰色柱）和（ii）0.1N HCl（深灰色柱），（B）交联羧甲基纤维素纳和磷酸氢二钙（DP）在（i）水（浅蓝色柱）和（ii）0.1N HCl（深蓝色柱）（平均值±SD，n=6）[原图见参考文献]
粘合剂通常用于固体剂型中促进颗粒或片具有足够的机械强度。湿粘合剂用于湿法制粒中保证获得具有良好流动性的适宜颗粒，而干粘合剂用于制粒之后或在直接压缩中促进压实和形成机械性质强的片剂。常用的粘合剂包括：二糖、淀粉、纤维素和合成聚合物（聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇）。
5.2.1. 微晶纤维素
纤维素是一种聚糖，在植物细胞中由β（1-4）连接的D-葡萄糖单元组成的微原纤维（图3）。这些微原纤维连接在一起和无定型部分一起构造了大的晶体区域。微晶纤维素（MCC）是通过纤维素的水解解聚从晶体区域中分离得到，通常，需要随后的喷雾干燥步骤以获得干燥的多孔颗粒。生产微晶纤维素的纤维素主要来源于木头。市场上有不同级别的微晶纤维素，其粒径/粒度分布、水分含量和松密度各不相同。
微晶纤维素在片剂的生产加工中主要用作粘合剂/填充剂，同时伴有良好的崩解性和润滑性。微晶纤维素作为粘合剂的功能与其受到圧缩力时的变形有关。MCC颗粒紧密聚集形成氢键，使其具有强的压实性。与微晶纤维素作为粘合剂的功能相关联的潜在关键物料属性包括：水分含量、粒径、松密度、比表面积、聚合度和结晶度。
图3微晶纤维素化学结构
5.2.1.1. 分子性质
聚合度可能影响压片性，高聚合度的MCC分子使粉体具有小的粒径和平滑的表面。这些属性影响流动性（较细的纤维其粘附性增加），但是对片剂硬度有积极的影响。片剂含有聚合度244和299的微晶纤维素，其强度是含聚合度199的微晶纤维素的2倍。通常，聚合度有利于聚合物的纤维结构，可改善片的可压性，但是有害于粉体流动性。市售MCC的杂质会影响药物的稳定性（水解，药物被聚合物吸收）。
5.2.1.2. 结构性质
已经描述了微晶纤维素（MCC）的两种多晶型，MCC I和MCC II，其微原纤维的氢键不同（MCC链分别是平行取向和反平行取向）。两种多晶型的粉体性质有极大的差异，观察到两种多晶型溶胀值的双重差异（MCC I ：0.2ml/g对比MCC II：0.8ml/g），MCC II 有较高的水分摄取能力从而快速崩解。结晶度和无定型度有类似的模式，MCC中无定型区域的存在影响水分的渗透，从而影响片剂的溶出。对MCC进行额外的粉碎步骤，以降低结晶度和产生无定型结构，从而导致水分的渗透增加，这是因为无定型区域和水之间的氢键。MCC结晶度对溶出有影响，低MCC结晶度可以增加水分的渗透。据报道，当微晶纤维素结晶度从65.5%降到37.6%，对乙酰氨基酚片的溶出速率下降，当MCC结晶度进一步降低（25.8%降到12.1%），其溶出速率增加。这些研究表明，与溶出相关联的考察中，MCC结晶度是关键的物料属性。
5.2.1.3. 颗粒性质
颗粒性质影响片剂的硬度和溶出。MCC粒径的减小增加粘附性，导致压片后产生硬度更强的片。对于含有otanabant（一种BCS IV类药物）、喷雾干燥的乳糖和硬脂酸镁的片剂，MCC粒径（d50）减小32μm，其片剂崩解时间显著增加。孔隙率影响崩解/溶出，普通MCC片剂中，标示孔隙率15%时，水可在19s渗透其中，而孔隙率5%时，需要148s。
5.2.1.4.水平
MCC在固体剂型中用作粘合剂/稀释剂，常规的用量占片剂组成的20%-90% w/w。高浓度的MCC可能极大的增加片剂的硬度，进而导致片剂出现崩解和溶出问题。因此，当微晶纤维素用作粘合剂时，建议同时使用崩解剂保证片剂充分崩解和溶出。作为一种聚合物，MCC可在水溶液中溶胀，MCC I和MCC II的溶胀值分别是0.2ml/g 和0.8ml/g。高浓度的MCC通过溶胀引起粘液层增加，将可能影响药物释放。
5.2.1.5. 生物药剂学性质
改变溶出介质的温度影响MCC的功能。溶出介质的温度增加（水，20℃到37℃）导致MCC片更快速的溶胀和水分转运，即使在整个实验中在两个温度下均没有发生完全崩解。MCC生物药剂学性质相关的其他信息，尚无报道。
5.2.2. 羟丙基纤维素
羟丙基纤维素，也称作羟丙基甲基纤维素（HPMC），是一种被甲氧基和羟丙基取代的、水溶性的、非离子纤维素聚合物（图4）。羟丙甲纤维素是将棉花或木头衍生的纤维素化学修饰而得到。羟丙甲纤维素作为湿法制粒或干粘合剂使用，在调释制剂中作为控制释放速率的聚合物使用。HPMC作为释放调节剂，具有减少服药频率和维持血浆水平的优势。但是当HPMC用作粘合剂不是为了控制释放时，会不利于药物溶出，当HPMC与水溶液接触时，聚合物发生水合作用，形成粘性凝胶层，并且随着水分渗透的增加，凝胶层厚度增加。当聚合物完全水合，它倾向于松散和溶解，该过程被称作溶蚀。当HPMC形成粘性凝胶层时，药物释放包括三个过程：在骨架中溶出，通过凝胶层扩散，聚合物溶蚀时药物在介质中传递。根据粒度分布、粘性和甲氧基化：羟丙基取代度，划分市场上不同级别的HPMC。HPMC的这些特性及其粒径影响赋形剂的功能。
图4羟丙基纤维素的化学结构
5.2.2.1. 分子性质
聚合度和取代度是HPMC性能的关键方面。分子量和链长度直接影响HPMC水溶液的粘性。醚官能团的氧原子和水分子之间氢键结合，导致聚合物的延伸，并形成螺旋结构。螺旋结构聚合物倾向于形成更多的氢键，能够捕获水分子，并与其他螺旋分子缠结，导致抗流动性增加。因此，高分子量的聚合物倾向于快速溶胀形成粘性凝胶层。随着分子量的增加，粘性凝胶层的厚度增加，但是溶蚀层的厚度降低。HPMC分子量对凝胶形成的反作用已经被报道。分子量的增加导致溶胀性质的改善，但是减少了水分渗透，因为较大数量的缠结，导致多孔层的减少。因为水分渗透影响药物释放和溶出，HPMC分子量可被看做是关键物料属性，其差异性影响释放和溶出。乙酰唑胺（水溶性差的药物）片用到三种不同取代度的HPMC（HPMC2910，HPM2208，HPMC2906；前两个数字表示甲氧基百分比，后两个数字表示羟丙基百分比），发现按HPMC2910&HPMC2208&HPMC2906顺序，药物释放降低。不仅羟丙基含量和取代度，而且取代模式，均影响药物释放和溶出。取代模式的异质性由于取代基之间的疏水作用，改变了聚合物的释放，从而改变药物释放。取代模式的差异引起批次和批次之间的变异性，因此，采购HPMC时，应当对不同供应商进行评估。
5.2.2.2.颗粒性质
粒径通过影响片剂硬度和水分渗透，影响药物释放和溶出。小粒径的HPMC因其表面积增加和颗粒间粘附性增加，可以形成更强的片剂，但是大粒径的HPMC触发快速溶出，因为颗粒并没有完全占据空间，从而使水分能够渗透。粒径大于113μm的HPMC增加阿司匹林的溶出速率。药物的释放由以下过程引发：大粒径颗粒的崩解，介质扩散，以及小粒径的扩散和溶蚀。这些影响归因于聚合物粒径的接近和形成的亲水凝胶多孔性的不同。
5.2.2.3. 水平
HPMC的性质对溶出的影响依赖于处方中HPMC的量。HPMC作粘合剂时用量水平为2%-5% w/w。已报道了HPMC浓度＞10% w/w 时对溶出的直接影响。聚合物水平使固体制剂更容易受粒度变化影响。观察到，因为其多孔性分布，HPMC粒度更高使溶出更快，但是在高浓度时意味着存在更多的聚合物链，使得没有空间供水分渗透，更快的溶出速率消失。
5.2.2.4. 生物药剂学性质
生物药剂学方面，离子强度、溶出介质组成、食物均有可能影响HPMC的性能。介质中盐的存在影响聚合物的水合作用。一些盐，根据水合作用中盐和水的亲和力（盐溶/盐析效应）引起聚合物的脱水，随后凝胶均匀性受损，导致药物释放不一致。NaCl和水相互作用影响HPMC溶液-凝胶的形成（聚合物水溶液热可逆的凝胶化）。HPMC水溶液中，聚合物羟基通过氢键和水相互作用。加热后，这些键断裂，使得疏水部分暴露，发生相互作用，随后形成凝胶。增加NaCl浓度（0-0.8M），作为盐析离子，将这种热凝胶转移到较低的温度。高浓度的盐会影响凝胶的形成，并导致药物突释。低浓度的盐阻碍聚合物溶蚀，在低粘度级别的HPMC中更显著。预计胃肠道生理环境异质性[胃内容物（35mM NaCl）和肠内容物（100mM NaCl），禁食和进食状态的条件]会产生影响。
纤维素聚合物的行为和生理温度有很强的相关性。在供应商之间的HPC批次对比中，报道了HCTZ片溶出速率的不同，这归因于HPC的溶解度和浊点。浊点，即温度在其之上时，聚合物溶液变浑浊，与聚合物的亲水性有关，低亲水性聚合物在较低温度时发生这种转变，温度高于浊点时，形成低粘度层。因此，使用浊点接近37℃的HPC时，观察到HCTZ从片剂中更快溶出。因为HPC和HPMC具有相同的聚合物分类，拥有可比较的功能和性质，预期HPMC具有类似的行为。
膳食成分，比如糖和脂肪，和HPMC相互作用影响其生物药剂学性质。在膳食糖中，发现了对HPMC脱水模式的同样的离子效应。根据其结构，膳食糖可以引起聚合物脱水。在包括HPMC脱水中，乳糖是最有效的二糖，甚至是在低浓度时（0.5M）。糖在低浓度时，使溶蚀作用降低导致凝胶层增厚，从而延迟药物在介质中的扩散和释放，但是，糖在高浓度时，抑制凝胶形成，导致快速的药物释放。对于含有HPMC的片剂，牛奶的存在降低了咖啡因从该片剂中的释放。高浓度脂肪，和介质中脂肪含量相关，在凝胶形成初期时沉积在这些片上，脂肪层在随后的时间点依然存在。脂肪液滴之间可能聚集，这些脂质成分可能在已形成的凝胶上发生相分离（分离成脂质层和凝胶层），导致药物释放降低。而且，溶出装置的流体动力学，可以帮助理解牛奶对含有HPMC片剂的释放的影响。因为溶蚀作用的缺失，流室法溶出装置（flow through cell apparatus）对比篮法溶出装置，溶出速率的降低更加显著，而且在更低的脂肪含量时就会出现这种溶出速率的降低。这些发现表明，进食状态影响含有HPMC的处方的释放。生物相关的溶出检验可以阐明生理环境对赋形剂功能和释放/溶出的复杂效应。
用表面溶出UV-成像技术研究了低粘度和高粘度级别的HPMC在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出，结果表明两种级别的HPMC均在15min内快速形成凝胶层。对于低粘度的聚合物，初始高浓度因聚合物膨胀而降低。然后，聚合物从未溶解的颗粒中溶出（有利于提高在样品附近的聚合物浓度），稳定了凝胶层。随着聚合物膨胀，由于聚合物分散形成扩散层，聚合物完全溶解并分散在大量溶液中（图5a），其浓度降低。高粘度HPMC在凝胶层中浓度增加，但是扩散和溶出速率降低（图5c）。当搅拌时，观察到较薄的凝胶层、较低浓度的HPMC、较低的扩散速率（图5b）。搅拌对低粘度的HPMC影响更为显著，因为它对剪切力更敏感（图5d）。
图5 在pH6.8磷酸盐缓冲液中，用UV溶出成像（SigmaPlot13.0）表示：
释放% vs时间和离样品的距离：
HPMC15cP在不流动时（a）和在0.5ml/min流速时（b）；
HPMC50cP在不流动时（c）和在0.5ml/min流速时（d）
[原图见参考文献]
润滑剂被用于固体剂型中，提高中间混合物和片剂的可加工性。颗粒间的摩擦或粘附，阻碍粉末或片剂的可流动性，从而影响其含量均匀度、压实性、片剂硬度和产品性能。润滑剂通过粘附在模具上或颗粒表面解决流动性问题，降低颗粒间的摩擦或粘附以得到充分的流动性。润滑作用涉及在表面或界面之间形成一层膜，以减少颗粒间粘附性或在颗粒表面的附着。最常用的润滑剂包括：硬脂酸盐（镁、钙、钠），滑石粉，蜡，月桂基硫酸钠。鉴于硬脂酸镁具有极好的润滑性，下文评述了其性质和行为。
5.3.1. 硬脂酸镁
硬脂酸镁是一种盐，含有2个同样的脂肪酸（通常是硬脂酸和棕榈酸）和带电荷的镁，通过脂肪酸盐和无机盐反应得到（图6）。脂肪酸可以是牛科动物或植物来源。硬脂酸镁的润滑作用，和颗粒或粉末极性部分的粘附有关，而亲脂部分远离颗粒表面。硬脂酸镁在颗粒和片剂周围形成蜡质层，导致水分渗透降低，其疏水性不利于溶出。润滑效应和溶出是反向相关的，过润滑作用导致溶出速率降低。
图6硬脂酸镁和棕榈酸镁的化学结构
5.3.1.1. 分子性质
USP规定，镁的最大质量分数为4-5%，硬脂酸的最小质量分数为40%。硬脂酸镁是硬脂酸盐和棕榈酸盐的混合物。硬脂酸和棕榈酸总合应达到总质量分数的90%，但是市售硬脂酸镁，药典中未设定硬脂酸（C-18）和棕榈酸（C-16）精确的比例。
根据生产工艺和湿度，硬脂酸镁可以形成4种不同的水合形式（无水合物，一水合物，二水合物，三水合物），导致不同的晶体习性，从而可能改变功能。当使用沉淀法制备硬脂酸镁时，pH 9 条件下可以形成二水合形式，而pH7或pH11则形成更低形式的水合状态。
5.3.1.2. 结构性质
鉴定硬脂酸镁不同的水合物形式，具有不同的晶体结构，包括：板状的二水合物，针状的一水合物和三水合物。这种形状的不同，是由于额外增加的水分子引起了烃链倾斜角度的改变。不同的晶体形式，影响硬脂酸镁作为赋形剂的功能。一水合物形式，在片剂生产中所生产的片剂变异性较低。二水合物形式，润滑性更好，因为其层状结构使得在较低切向力下容易剪切，并且引起过润滑的可能性较低。相比于高纯度的硬脂酸镁和棕榈酸镁，市售硬脂酸镁的不规则形状与其润滑性质的降低有关。
5.3.1.3. 颗粒性质
表面积（SA）和粒径影响硬脂酸镁的功能。增加润滑剂SA（由于粒径减小）导致较高的粘附性以及颗粒表面薄的均匀层，降低SA导致润滑剂颗粒表面富集。大颗粒强力粘附在颗粒表面的趋势较弱，导致较少的均匀层。在两种情况下，（强的或厚的层）水分将难以渗透该层。在混合过程中颗粒表面高覆盖率的润滑剂减少颗粒间的连接，从而导致弱的片剂。优化硬脂酸镁粒径/SA的研究，在不损害任何质量属性的情况下，需要研究两个极端水平，这两个极端水平可能都对药物释放有消极影响。
5.3.1.4. 水平
硬脂酸镁是疏水的，在固体剂型中添加时应当特别注意，因为它不利于药物释放。处方中硬脂酸镁的用量和混合时间是关键的溶出变量；增加用量水平和延长混合时间，减少了药物从胶囊中的溶出。在药物开发中硬脂酸镁使用量在0.25-5.0% w/w 范围。硬脂酸镁水平的增加（0.25%-1.0%-5.0% w/w）降低了吲哚美辛的溶出，因为溶出介质（含0.1% w/v月桂基硫酸钠的pH5醋酸盐缓冲液）和药物之间的界面面积减少。机械融合，用于细物料包衣颗粒过程中，已经被发现有益于药物溶出，因为含硬脂酸镁的包衣颗粒降低了凝聚力，溶出增加。在案例中，机械融合吲哚美辛粉末硬脂酸镁包衣，仅对于含硬脂酸镁0.25%和1% w/w的情况，仅在溶出的初期阶段，药物溶出有提高，而在随后阶段溶出达到平台（～80%药物溶解），仅获得较高一点的浓度。
超级崩解剂
0-崩解剂是速释剂型所必需，其快速崩解是预期的。固体制剂的崩解过程存在单独的或复合的崩解机制。首先，崩解剂的溶胀作用可以补偿制剂中其他组份的粘附力，引起片剂的碎片化。而且，一些崩解剂的多孔结构及其通过毛细管作用吸收水分的能力是其发挥作用的潜在机制。最后，导致片剂碎片化可能是因为：崩解剂在压力下发生弹性形变，而崩解剂一旦暴露在水中时，由于颗粒具有恢复其初始结构的能力而释放出高能量。固体剂型中常用的崩解剂包括：淀粉、改性淀粉。就药物递送系统改善固体剂型溶出速率而言，引入的低浓度超级崩解剂在数分钟内提供崩解作用是乐观的。最值得注意的超级崩解剂包括交联聚合物，例如：羧甲基淀粉纳（SSG），交联羧甲基纤维素纳（CCS）和交联聚维酮。
5.4.1. 羧甲基淀粉纳
淀粉是由直链淀粉和支链淀粉组成的多糖，可从玉米、马铃薯、大米等植物中提取加工并用于制药。对淀粉的修饰可以改善其作为崩解剂的功能。SSG是一种羧甲基醚淀粉钠盐（图7）。SSG从淀粉（不同来源）衍生而来，经两步化学修饰加工得到：通过取代增加亲水性，通过交联减少与水接触时的溶解度和凝胶形成。SSG可以快速吸收大量水分而快速溶胀，导致快速崩解，因此SSG作为超级崩解剂被用于制药生产中。通过高分辨率实时核磁共振成像（MRI）研究崩解发生时片剂的扩散方向，揭示了SSG的功能机制。观察到不同等级的SSG通过溶胀发挥全方位扩散作用。根据粒度分布、氯化钠含量和pH，可提供不同等级的SSG。
图7交联羧甲基淀粉钠化学结构
5.4.1.1. 分子性质
根据羧甲基的功能定义取代度。USP规定SSG中钠含量在2.8%-4.2%之间，而没有限定取代度。有报道，取代度的值在0.23到0.32之间。SSG的水合作用和溶胀作用导致片剂的快速崩解，与取代度有关。观察到，取代度从0.20增加到0.29时，溶胀和水分摄取增加，在取代度更高时，则出现相反的效应。据报道，最佳取代度的值在0.28到0.29之间时，阿司匹林片有更快、更高的溶出。取代度较高时可以导致药物-辅料相互作用增加，因为弱碱性药物可被吸附到聚合物上。SSG通过磷酸基团产生交联，导致SSG链之间有较高的间隙，可以促进水分渗透和溶胀作用，减少凝胶形成。相比于其他崩解剂的溶胀，SSG的溶胀作用扩大，归因于上述类型的交联（例如：交联羧甲基纤维素通过酯化交联，不允许聚合物链之间存在高的间隙）。交联度增加25-35%时，导致粉末的溶胀和水分摄取增加；而交联度进一步增加时，反而导致粉末的溶胀和水分摄取较低。据报道，对于阿司匹林片剂的溶出，最佳的是中等水平的交联度（33-35%）。
5.4.1.2. 颗粒性质
粒径影响SSG作为崩解剂的功能，粒径更大的颗粒对崩解的影响更大。大约SSG粒径增加三倍导致崩解时间成比例的下降。尽管受到了质疑，推测在超级崩解剂存在下，改变二次崩解时间对溶出有直接的主要影响。更被预期的是，粒径通过对溶液粘度的影响而间接影响溶出。随着聚合物粒径的减小，聚合物与水的相互作用增加，从而形成更粘的液层，创建了一个屏障阻碍药物扩散，导致溶出延迟。
5.4.1.3. 水平
SSG在处方中的常规用量在2%-8%w/w之间。对于扑热息痛片，低水平的SSG（0.25%，0.5%，1.0% w/w）使得片的崩解时间较长，且各不相同（分别是60min，40min，2-15min），而高水平的SSG（2%和4% w/w），崩解时间一致且仅在1min内。SSG水平更高时（&片重的8%）将引起崩解时间的延长，因为形成了粘性层阻碍水分的渗透，不考虑API的溶解性。
5.4.1.4. 生物药剂学性质
介质的pH影响SSG的功能。SSG水合物作为羧基阴离子与水相互作用。低pH时，预期聚合物保持中性形式，且与水的相互作用较少。观察到，在模拟胃液（0.1N HCl，pH=1）中，SSG的溶胀值和水分摄取大约减少2倍，相比于在肠液介质（磷酸盐缓冲液，pH=6.8）中（图8）。SSG和螺内酯、填充剂和润滑剂一起压片时，对水分的吸收在两种介质中均没有显示出差异性，事实上这归因于当颗粒被压成强的压片时，聚合物结晶，水分渗透减少。
图8室温下每种分别是500mg，超级崩解剂SSG、CCS和交联聚维酮分别在以下介质中分散20min后的溶胀值，介质分别是：10ml 0.1N HCl（pH=1）（i）和磷酸盐缓冲液（pH=6.8）（ii）
[原图见参考文献]
5.4.2. 交联羧甲基纤维素纳
CCS是一种羧甲基纤维素的交联聚合物。木材或棉花来源的纤维素，与氢氧化钠和氯乙酸钠反应，得到取代度0.7的羧甲基纤维素。过量的氯乙酸钠水解成乙醇酸基团，与聚合物的羧甲基钠基团反应，并催化该官能团与邻近的聚合物链发生酯化，从而导致交联形成（图9）。CCS作为超级崩解剂被用于片剂或胶囊剂，主要通过溶胀作用和毛细管作用相结合而发挥崩解作用。MRI研究确认了CCS的溶胀机制，含有CCS的片剂其扩散呈全方位的。初始阶段，CCS崩解作用依赖片剂密度，水分渗透随着片剂硬度增加而降低。后期阶段，聚合物溶胀形成新的孔，对水分的摄取和片剂密度不再有关系。更强的固体剂型导致更好的崩解，因为其较少的多孔结构引起更强的溶胀力，形成更大的孔促进水分渗透。
图9交联羧甲基钠的化学结构
5.4.2.1. 分子性质
由于CCS的溶胀作用归因于羧甲基的水合作用，取代度决定了CCS的功能性。取代度涉及超级崩解剂中的总酸性（酸性形式）和总碱性（钠盐）组分。碱性取代（盐的水平）使CCS崩解与介质pH相关，因为在低pH时，CCS转变为其酸性形式，随之损失溶胀能力。与在HCl 0.1N中相比，在水中测定CCS体积平均直径时，得到更高的值，表明钠盐形式比游离酸形式具有更有效的溶胀能力，因为钠盐形式具有更高的亲水性。不同品牌的CCS，其酸/碱比例和取代度均不同。高碱性取代的CCS品牌，具有更大的沉降体积和更高的最大吸水量，且粒径增加。当所有其他性质例如粒径相似时，崩解时间的差异性可能归因于组成的不同。更高的取代度，可能诱导药物-辅料之间的相互作用。含CCS的甲磺酸地拉韦定片，暴露在高湿度环境中（40℃，75%RH）8周，导致药物溶出降低，这可能是由于CCS聚合物的羧基和甲磺酸相互作用使地拉韦定转变为游离碱性形式所致。
5.4.2.2. 颗粒性质
交联羧甲基纤维素作为吸水溶胀的聚合物，预期较大的粒径增强其溶胀能力和快速崩解。不同供应商的交联羧甲基纤维素显示，较大粒径的品牌，其沉降体积和吸水能力增加。最佳粒径尚无报道。因为交联羧甲基纤维素与水接触后形成粘液层，预期小粒径的CCS能形成更粘的粘液层，因为小粒径与水的相互作用更强。
5.4.2.3. 水平
在片剂处方中，CCS用量在0.5%-5.0%w/w促进快速崩解。由于CCS与水接触后溶胀，其分数增加导致形成粘性凝胶层，作为屏障阻碍药物崩解。据报道，在阿司匹林片、抗坏血酸片、布洛芬片中，超级崩解剂的最佳浓度为片重的7%，此时可以提供最佳的崩解值，一直到此水平，崩解时间增加可以不考虑药物溶解性。即使崩解时间差异小，溶出仍然受到极大的影响，因为药物将必须通过崩解剂粘性层扩散。
5.4.2.4. 生物药剂学性质
因为CCS是钠盐，介质的pH影响其电离。在酸性介质中，CCS转变为其中性形式，水合作用和溶胀能力均下降，但是下降程度低于高溶胀性的SSG（见5.4.1）（图8）。因此，预期CCS在胃和小肠的功能性质有所不同。基于生物相关的方法研究固体剂型中CCS的组成和水平对固体剂型的溶出和崩解的影响，有助于洞察其对体内功能的意义。CCS可能影响药物渗透性，因为它与Ca2+阳离子相结合，影响细胞紧密连接的完整性；据报道，含有CCS的雷尼替丁，其渗透性增加。
5.4.3. 交联聚维酮
交联聚维酮是水不溶性的、非离子型聚合物，由1-乙烯基2-吡咯烷酮单体交联组成（图10）。交联聚维酮的生产，是通过对初始单体采用“爆米花聚合技术”（增值聚合），形成多孔性颗粒。交联聚维酮作为崩解剂用于固体剂型的生产，其崩解机制与溶胀性淀粉不同。遇到压力时，聚合物发生形变。与水接触后，交联聚维酮通过毛细管作用吸收水分重新获得其正常结构，进而释放大量的能量使片剂崩解。通过MRI，观察到交联聚维酮从片剂的单向扩散，证明交联聚维酮形状的复原。交联聚维酮被认为是最佳的崩解剂，因为它促使快速崩解的同时不影响溶出，这是由于交联聚维酮没有能力形成凝胶。市售交联聚维酮，根据其粒度分布（标准、细粉、极细粉、微粉化）、松密度、水合能力和过氧化物指标，被划分为不同等级。
图10交联聚维酮的化学结构
5.4.3.1. 分子性质
交联聚维酮不会被取代，并且缺乏电离基团。因此，交联聚维酮的分子性质不太可能影响赋形剂的功能。但是，交联聚维酮中残留的过氧化物，可能影响氧敏感药物的稳定性。
5.4.3.2. 颗粒性质
在专论中，将交联聚维酮定义为两种广泛的粒度类型：A（比50μm粗的）和B（比50μm细的）。交联聚维酮，一种毛细管作用的崩解剂，粒径与颗粒多孔性相关。随着粒径增加，内部特定多孔结构增加，导致交联聚维酮更大的水分摄取能力和更快的崩解。更全面的考虑交联聚维酮的粒径标准，会更有益。两种相同等级的交联聚维酮粉末（Polyplasdone XL 和Kollidon CL），具有相同的粒度分布但是供应商不同，表现出颗粒多孔性和水分摄取能力的差异。交联聚维酮与磷酸氢二钙二水合物联合用于HCTZ片中：等级相同（粒度分布相同）但孔隙度较高的交联聚维酮（Polyplasdone XL），在15min内溶出33%的药物；而等级相同（粒度分布相同）但孔隙度较低的交联聚维酮（Kollidon CL），在相同时间内仅释放18%的药物。当比较交联聚维酮（Kollidon CL）（低孔隙度等级）与第一个供应商的较低粒径的交联聚维酮（Polyplasdone XL 10）时，后者比前者具有更多的水分摄取和更大的HCTZ溶出。不管这种行为是否和粒径差异或产品加工中的变异性相关，药典标准指出，相同等级的交联聚维酮可能具有不同的功能性，两者之间的替换应当避免。
5.4.3.3. 水平
固体剂型中交联聚维酮提供快速崩解的常规用量在2%-5% w/w。含有高可溶性药物（阿司匹林和抗坏血酸）和交联聚维酮的片剂，直到交联聚维酮水平最大达到片重的8%时，其崩解时间减小；而当交联聚维酮水平高于8%w/w时，崩解时间增加。布洛芬，一种水溶性差的药物，其片剂处方中交联聚维酮水平是片重的8%时，其崩解时间最短（30s）；随后，交联聚维酮水平再增加时，崩解时间不增加，可能是因为交联聚维酮浓度对其片剂硬度的影响。交联聚维酮水平高于片重的8%时，所生产的片硬度较小，导致崩解更快。交联聚维酮对片剂硬度的影响及其与崩解的关系，应当进一步研究。
5.4.3.4. 生物药剂学性质
pH不太可能影响交联聚维酮的功能，因为它是非离子型的、非凝胶型的聚合物。发现在模拟胃液（0.1 N HCl，pH=1）和模拟肠液（磷酸盐缓冲液，pH=6.8）中的溶胀值是0.5ml/g（图8），因为不存在电离以及交联聚维酮的溶胀能力低。崩解剂粉末在两种介质中水分摄取能力不同，在胃液和肠液的摄取值分别是0.32g/s和0.52g/s，可能是由于在酸性介质中链是舒展开的（非螺旋的）。但是，把含有螺内酯、稀释剂-粘合剂、崩解剂和润滑剂的混合组分压片，可以消除这种差异，并且在这些处方中水分摄取不受pH的影响。润滑过的处方（用硬脂酸镁润滑）崩解时间（在0.1N HCl和磷酸盐缓冲液pH6.8中的崩解时间分别是500s和350s），比未润滑的处方崩解时间更长（在两种介质中的崩解时间均是150s）。有润滑剂的处方压片，观察到其在胃液中崩解时间比在肠液中崩解时间更长，这是因为交联聚维酮的链是舒展开的（非螺旋的）以及疏水性润滑剂引起水分渗透减少二者的联合作用所导致。
赋形剂是固体剂型的主要组成部分，他们的用途涵盖了从产品生产到产品性能的各种功能。已经确认赋形剂是作为终产品变异性的潜在的重要原因，并且致力于表征这些关键物料属性。尽管人们对赋形剂变异性的意识有所提升，但是关于赋形剂在药物溶出中的角色，几乎没有报道。检验溶出不一致性是必要的，因为体外溶出检验除了在质量控制检验中的角色外，也是预测体内性能的有效工具。本综述中，讨论了与产品性能相关的常用赋形剂可能的关键物料属性。关键性与赋形剂功能相关，并且根据产品组分和生理环境可被改变。仍需大量的努力去解释生理环境因素对产品性能的复杂影响。我们得出结论：尽管存在挑战，赋形剂在药物释放中的确切机制的研究仍然是至关重要的，并结合QbD原则全面的描绘，并优化赋形剂性质。
参考文献略
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