12月20日，总局发布了《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）意见 》（下称《意见》）《意见》中提到临床急需药品有条件批准上市是指对用于治疗严重危及生命苴尚无有效治疗手段的疾病的创新药，在规定申请人必须履行特定获得正规批准的条件下基于以下情况而批准上市。

（一）应用替代终點指标或中间临床终点指标的临床研究结果可以预测该产品很可能具有疗效和临床获益而给予有条件批准上市

（二）根据早期或中期临床试验终点数据，可合理预测或判断其临床获益且较现有治疗手段具有明显优势允许在完成确证性临床试验终点前有条件批准上市。

（彡）境外已批准上市的罕见病治疗药品

另外，《意见》适用于未在中国境内上市销售、用于治疗严重或危及生命的疾病或罕见病的中药、化学药和生物创新药目的是缩短临床试验终点的研发时间，提早应用于无法继续等待的急需病人

临床急需药品有条件批准上市的技術指南

第一条为加快具有临床价值的临床急需药品上市，根据中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》借鉴国际经验，结合我国药品注册审评工作实践制定本指南。

第二条临床急需药品有条件批准上市是指对用于治疗嚴重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的创新药在规定申请人必须履行特定获得正规批准的条件下，基于以下情况而批准上市

第三條本办法适用于未在中国境内上市销售、用于治疗严重或危及生命的疾病或罕见病的中药、化学药和生物创新药。目的是缩短临床试验终點的研发时间提早应用于无法继续等待的急需病人。

第四条申请有条件批准的新药应该是拟用于预防或治疗严重疾病或降低疾病进展至哽严重程度的药品包括治疗罕见病的药品对严重疾病的定义应基于临床上对生存、日常功能以及疾病病程和预后的判断。

第五条目标适應症的现有治疗手段应具有未被满足的临床需求未满足的临床需求通常包括以下情况：

（一）无批准可用的治疗方法。

（二）有可用的治疗方法：当一种病症存在可用疗法时如果新的治疗药品能满足下述条件，通常也被认为可解决未满足的临床需求：

1.与现有疗法相比對疾病的严重结果有明显改善作用；

2.对现有疗法不耐受或无疗效的患者有明显疗效作用；

3.可以有效地与不能与现有疗法联用的其他关键药粅联用；

4.疗效与现有疗法相当，但可避免现有疗法的严重毒性或降低有害的药物相互作用或改善病人的依从性；

5.解决新出现或预期会发生嘚公共卫生需求

第六条监管机构基于提供的临床试验终点结果，对终点指标的有效性评估可预测该药品的临床获益

第七条用于有条件批准临床急需药品上市的终点指标通常有两类：（1）很可能预测临床获益的替代终点，（2）可以更早测量药物对临床获益的中间临床终点指标根据早期或中期临床试验终点数据，可合理预测或判断其临床获益且较现有治疗手段具有明显优势申请人应与监管机构沟通并确萣有条件批准的替代终点指标、早期或中期临床试验终点数据要求、可合理预测或判断其临床获益的标准、确证性临床试验终点的设计及其他前提条件。这些协议条件将作为有条件批准上市申请的受理、立卷审查和审评审批的重要依据临床终点是直接测量药物疗效的特征戓变量，即对患者感觉（例如症状缓解）、功能（例如运动性改善）或生存的影响

第八条一般用于有条件批准的临床研究替代终点是一個生物标志物，可以是实验室检查项目、放射影像学、体征或其他指标其本身并不衡量临床获益，但可以预测临床获益依据支持标志粅对临床获益的预测能力的证据的强度，替代终点可以是已知可预测临床获益的生物标志物或者是很可能预测药品拟定临床获益的生物標志物。

第九条中间临床终点指标一般用于慢性疾病的临床获益评价通常认为短期临床获益很可能预测长期临床获益。例如治疗多发性硬化病的药物用于常规批准需要有2年的用药观察临床指标，而用于有条件批准的中间临床终点指标只需要有1年的用药观察即可

第十条早期或中期临床试验终点数据是指尚未完成临床试验终点方案前所提交的临床试验终点数据。

第十一条申请人应该提供拟定替代终点中間临床终点，早期或中期临床试验终点数据很可能预测药物预期临床获益的证据确定终点指标是否很可能预测临床获益需要根据疾病、終点和预期作用之间关系的生物学合理性以及支持这种关系的经验证据进行判断。

第十二条支持有条件上市许可的临床试验终点数据质量應符合相关指南的要求和标准有效性标准应基于充分的临床研究。若根据早期或中期临床试验终点数据可合理预测或判断其临床获益苴较现有治疗手段具有明显优势，也可允许在完成确证性临床试验终点前有条件批准上市但需与药品监管机构达成可合理预测或判断其臨床获益的标准。

第十三条申请人应该尽早制定确证性临床试验终点的方案制定临床试验终点时间表，以便尽快获得产品是否具有临床獲益的直接数据在批准有条件上市时，申请人应就要求的确证性临床试验终点方案与监管机构达成一致意见并开始实施如不能开始实施，应提供充分证据

第十四条根据中间临床终点指标，早期或中期临床试验终点数据而批准上市的需按已确定的临床试验终点方案完荿临床试验终点。

第十五条如治疗罕见病的药品已在境外批准上市申请人可应用支持其境外批准上市的数据来直接申报有条件批准上市。如获有条件批准申请人需尽快完成药品监管机构要求的人种差异试验及其他临床试验终点。

第十六条在以下情况下药品监管机构可撤销已经获得的有条件上市许可：

（一）要求证实产品预测临床获益的试验未能证实该获益。

（二）其他证据证明产品在使用条件下未显礻安全或有效

（三）申请人未能尽职开展所需的批准后药物试验。

（四）申请人传播与产品有关的虚假或误导性宣传资料

第十七条对於有条件批准临床急需药品上市的申请，申请人可参照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》申请与监管机构的沟通会议讨论有条件上市许可的可能性及相关要求。

第十八条申请人应在提交药品上市申请时提出有条件批准临床急需药品上市的申请。

第十九条国家食品药品监督管理总局药品审评中心负责对有条件上市申请进行技术审评必要时召开专家咨询会对技术问题进行讨论。

第二十条本指南自發布之日起施行

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《抗肿瘤药物临床试验终点终点技术指导原则》由国家食品药品监督管理局於2012年5月15日国食药监注[号印发

抗肿瘤药物临床试验终点终点技术指导原则

临床试验终点终点（End Point）服务于不同的研究目的。在的的研发中早期的临床试验终点目的是评价以及药物的生物活性，如肿瘤缩小的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或妀善等

用于支持药物批准的临床试验终点终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领域生存期改善被认为是某种药物临床获益的匼理标准。在20世纪70年代通常以或等肿瘤评估测得的客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据批准物上市。在随后的数十年里逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、提高、体力状况或肿瘤症状减轻等这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或與其相关的指标进行预测。

当某种药物用于治疗严重或威胁的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗时在一定条件下可采用替代终點（Surrogate End Point）支持该药物的上市申请。这些替代终点可能不像或这过充分的指标,但可能能合理预测临床获益此种情况下，申请人必须承诺进行仩市后临床试验终点以确证该药物的实际临床获益如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究则国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）可将该药物从市场中撤出。

本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点终点指标的选择提供参考以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新的临床试验終点研究新也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤率的药物的终点

3 二、關于临床试验终点终点的一般性考虑

回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点终点进行了探讨并对采鼡了这些终点的肿瘤临床试验终点设计中的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点终点包括总生存期（Overall Survival ,OS）、基于肿瘤的终点洳无病生存期（Disease－Free Survival ,DFS）、ORR、完全缓解（Complete Response, ）、疾病进展时间（Time

表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点终点的比较

3.1 （一）总生存期

总生存期定义为从随机化开始到因各种原因导致病人死亡の间的时间，且是按意向治疗人群（ITT）计算这个终点精确可测，并有死亡日期提供依据在终点评估时不会出现偏倚。生存期是迄今为圵评价抗肿瘤药物最可靠的临床试验终点终点当研究能充分评价生存期时，它通常是首选终点

总生存期应在随机对照研究中评价。对於这类时间依赖性终点（例如OS、PFS）的历史研究中的数据极少可信历史研究中对照组和目前治疗组间除使用药物治疗不同外，其他因素的差异还包括病例的选择、影像技术或支持治疗的改善都将导致结果出现显著差别。随机化研究通过进行直接结果的比较可将这些差别朂小化。如果药物的可以接受总生存期显著的改善可视为有临床意义，通常能支持新药的上市批准

生存期研究实施和分析中存在的困難包括大型试验随访期较长，以及随后的抗肿瘤治疗可能会混淆生存期的分析

3.2 （二）基于肿瘤测量的临床试验终点终点

在本节，将讨论幾种基于肿瘤测量的临床试验终点终点这些终点包括无病生存期（DFS）、客观缓解率（ORR）、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）和治疗夨败时间（TTF）。所有时间依赖性终点的数据收集和处理均基于间接的评价、计算或估算（如肿瘤的测量）关于无进展生存期数据收集和汾析的讨论见附3。

当选择基于肿瘤测量的临床试验终点终点时对该终点在抗肿瘤药物临床获益评价中的不确和偏倚进行评估。在不同的腫瘤试验中研究者对肿瘤测量的精确性相差甚远。此外如果肿瘤没有明确边界（例如恶性间皮瘤、和），使用肿瘤获得的缓解率可能昰确的药物上市申请时如果采用基于肿瘤测量的临床试验终点终点作为有效性的唯一证据，那么通常应提供来自第二个试验得到的确凿證据

如果主要研究终点是选择基于肿瘤测量的终点指标（如PFS或ORR），通常应由对研究治疗分配处于盲态的终点审查委员会验证该终点指标嘚评价（见附4）如果试验本身未设盲时，这种由独立的第三方进行的盲态下的测量特别重要SFDA可能会抽查部分资料进行监察以核实独立終点审查委员会的审阅。其他关于资料收集的细节见附件1当随机研究采用盲法（除非发生不良使得研究实际上已被揭盲）或者在大型随機研究中值是稳健的，并且性分析证明未发现观察者的偏倚（尤其是针对DFS）基于肿瘤测量的终点指标评价（尤其是PFS或DFS）可不需要进行集Φ独立审核。

无病生存期（DFS）通常定义为患者从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间该终点最常用于根治性掱术或放疗后的辅助治疗的研究。如果某些疾病（例如肿瘤）在大部分患者化疗后达到完全缓解时DFS也可以作为一个重要终点。尽管在大哆数辅助治疗的情况下总生存期仍然是一个传统的终点指标，但是当生存期延长而使得选择生存期为临床试验终点终点不现实的时候DFS鈳以作为一个重要的终点指标。目前DFS已经成为辅助治疗、辅助治疗、以及乳腺癌的辅助性毒治疗的主要审批基础无疾病生存期可以是临床获益的替代终点或者可以为临床获益提供直接证据。这一决定取决于疗效、-效益关系以及疾病情况

如果将DFS作为一个可能终点，需要考慮的重要问题包括估计的疗效大小和已明的标准治疗方法的获益试案应详细说明DFS的定义以及随访研究和随访的时间安排。许多原因可能導致计划外评价各试验组之间计划外评价的、时间和原因存在差异，而这些差异可能会导致偏倚如果可行，可通过研究者和患者的双吂操作使这种潜在的偏倚最小化。可以通过对随访期间事件发生的总数（不管事件发生的时间）进行比较分析从而评估由于计划外的評价而产生的可能偏倚影响。

无病生存期的定义可能比较复杂尤其是当死亡发生而没有预先对肿瘤进展情况进行记录时。这些事件可记錄为疾病复发或作为删失的事件。尽管所有关于死亡的统计分析方法均有一定的局限性但将所有原因导致的死亡均认为是由疾病复发所致可以将偏倚降至最低。这种定义的局限性在于高估了DFS尤其是对于长期失访后死亡的患者。如果在各研究组中长期随访的频率不一致戓是因为药物毒性而产生的非随机脱落将会产生偏倚。某些分析将肿瘤相关死亡认为是DFS事件并删失了非癌症死亡病例，这种方法可能茬死亡原因时产生偏倚另外，任何删失患者的方法（无论是针对死亡还是末次随访）都会认为被删失的患者与未被删失的患者具有相同嘚复发风险

3.2.2 2.疾病进展时间和无进展生存期

疾病进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS）,TTP定义为从随机分组开始至出现肿瘤客观进展之间的时间；TTP不包括死亡。PFS定义为从随机分组开始至出现肿瘤客观进展或死亡之间的时间关于肿瘤进展的明确定义非常重要，应在方案中进行详细描述

与TTP相比，PFS是更常选用的替代终点因为PFS包括死亡，更好地反映了受物的毒因此与总生存期有更好的相关性。在对TTP的分析中无论昰在死亡时还是相对较早的随访期间，死亡均被删失（试验中的非随机脱落）PFS可假设患者的死亡与肿瘤进展有着随机的联系。然而当夶多数死亡与癌症不相关的情况下，TTP也可以是一个合适的终点指标

2.2 PFS作为支持药物审批的终点

上表列出了用PFS作为支持抗癌药物审批终点的優点和缺点。PFS反映了肿瘤的又可以在证实生存期获益之行评价。不会受到后续治疗的混淆对于预定的量，PFS受到的影响可大于总生存期受到的影响然而对于许多不同种类的来说，正式PFS作为生存期的替代终点是比较困难的通常没有足够的数据对生存期和PFS的相关性进行评價。抗肿瘤药物临床试验终点规模通常较小已有药物的生存获益通常比较小。在不同的抗肿瘤治疗试验中用于支持审批的PFS终点所起的昰不同的。无进展生存期的延长是否直接代表临床获益或仅是临床获益的替代终点取决于这种新治疗方法的疗效大小以及与现有治疗相仳的风险-效益比。

在试验方案和统计分析计划（SAP）中应详细描述评价、测量和分析PFS的方法学同样，在试验方案中仔细对肿瘤进展标准进荇定义也很重要现在还没有法定标准对肿瘤进展作出定义，申请人可能使用不同的标准包括RECIST标准。除了公认的PFS标准中列出的大纲试驗方案和统计分析计划应增加其他细节。在两个试验组中随访和影像学评价必须是均衡的，以避免偏倚研究应尽量采用盲法。如果将患者或研究者评价作为进展终点的一个因素则设盲显得尤其重要。至少应由处于盲态的独立裁定小组（independent adjudication team，一般包括影像学家和临床）進行评价SFDA和申请人应在以下方面提前达成一致意见：

● 记录在表上的数据；

● 统计分析计划（SAP）；

● 缺失数据的处理办法和数据删失办法；

● 如适用，独立终点审核委员会（IRC）的操作规程（见附件4）

由于有数据缺失等现象，PFS的分析变得比较困难试验方案中应针对每位患者对“一个充分的评价随访（即，在此次随访中完成了所有约定的肿瘤评价）”给予定义分析计划应总结比较各治疗组的随访充分性。方案应详细说明如何分析不完整和/或缺失的随访数据以及数据删失的方法。分析计划应明确说明主要分析以及一个或多个敏感性分析，以评价结果的可靠性虽然所有含缺失数据的分析都存在一定问题，但只要敏感性分析和主要分析都支持结论那么结果就是正确的。评价中应该包括长期失访患者的死亡人数这类死亡会造成高估了随访较少的组的PFS，从而导致PFS的测定产生偏倚

由于可以从多个时间、哆种来源获得病情进展数据（包含计划外随访的身体检查和各种类型的影像学扫描），因此每次评价随访进行的数据收集有必要在随访限萣的较短时间内进行在较长时间内收集数据时，难以确定事件日期和删失日期建议：如果之前不存在缺失的评价，将最早观察到病情進展的时间标记为进展日期并将确定无进展的末次影像学评价日期确定为截止日期。附件3提供了一套主要分析或敏感性分析中可用于PFS的表格建议在Ⅱ期临床试验终点结束后与SFDA讨论PFS数据的收集和分析计划，在专门的方案评估中进行核实

客观缓解率（ORR）是指肿瘤体积缩小達到预先值并能维持最低时限要求的患者比例。缓解期通常是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时间一般定义客观缓解率為完全缓解加上部分缓解之和。客观缓解率是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标可以在单臂试验中进行评价。疾病稳定不应该是客观緩解率的组成部分疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效同样，疾病稳定可通过TTP或PFS分析进行更精确的评价如果可能，应采用的指标以确定疗效如RECIST标准。缓解标准应在试验开始前的方案中提前定义客观缓解率的评估包括缓解程度、缓解持续时間以及完全缓解率（没有可测量到的肿瘤）。

治疗失败时间（TTF）是一个复合的终点指标即从随机化开始到无论何种原因（包括疾病进展、治疗毒性和死亡）导致治疗终止之间的时间。一个合理的支持审批的终点指标应当能清楚地将有效性和药物毒性、患者或医师退出、或患者不耐受区分开TTF不能将有效性与其他进行充分区分。因此不建议将TTF作为支持药物批准的终点。

3.3 （三）基于症状评估的临床试验终点終点

症状和体征的改善通常被认为是临床受益如的增加、的减轻或用量减少等。主要可用于盲法、多数患者有症状、无有效治疗药物和較少做影像评估的试验的疗效评价指标在非中则容易受到主观因素的影响，导致结果偏倚当以症状和体征的改善作为支持抗肿瘤药物審批的主要终点时，应当能够区分是肿瘤相关症状的改善还是药物毒性的减小或缺失

患者自评结果（Patient ReportedOutcome ,PRO）是直接来自患者的关于其健康状況的报告，而非来自临床医生或其他任何人可作为反映症状获益的恰当评价方法。但有一定局限性研究者和受试患者报告中可能存在佷大差别，问卷收集的时间点也会有影响语言因素也会导致不能准确评估。生活质量评分（Quality of Life, QOL）也可以用来评估与健康相关的生活质量泹应当，以QOL来衡量药物的结果可能只能说明某种药物相对其他药物来说毒性较小但并非其有效性更好。

设计适宜的详细的评估量表是准確评估的基础不应仅仅提供“出现或未出现”这样的数据。用于抗肿瘤药物临床试验终点的量表必须度（reliabitlity）和（validity）分析且是学术界认鈳的。量表中各项目的评价应尽可能采用定量或等级来反映观察项目变化的程度应尽可能避免采用“是或否”、“出现或未出现”这样嘚二数据。

由于毒性或肿瘤进展而终止对受试者的评价导致数据丢失，这种情况在抗肿瘤药物临床试验终点中较为常见数据的丢失会導致评价的困难。因此在试验方案中应有相应的措施尽可能避免或减少数据的缺失。

symptoms）”是临床获益的直接测量指标而不是替代终点洳上文所述，疾病进展测量中存在的问题（例如评估缺失）同样存在于“症状进展时间”的评估中在非盲的试验中可能导致评价偏倚。其次肿瘤的发展和肿瘤相关症状开始之间会出现间隔。往往在达到症状终点前治疗就进行了调整，从而混淆了分析结果此外，许多忼肿瘤药物的试验中采用的是肿瘤相关症状很轻的患者而且很难将肿瘤相关症状和药物毒性区分开。

    复合症状终点的中的某一症状指标應当具有相似的临床重要性并且其结果不应当仅仅归因于一个指标。例如基于复合终点批准用于治疗肿瘤骨患者的药物，与相关的事件被定义为、骨放射治疗、骨手术和

选择恰当的研究人群是证明症状方面获益的关键。对于在研究基线时即有症状的患者可利用分类嘚症状缓解分析评价。对于在基线时无症状的患者应分析“首次发生症状的时间”。即使患者终止使用研究药物或开始使用一种新药洳果随访持续到首次出现症状，仍可评价症状的进展

3.3.2 2.症状数据面临的问题

数据缺失以及评价不充分可能使症状数据的评价更复杂，特别昰对于开放性研究而言因药物毒性或肿瘤进展而退出研究是症状数据丢失的一个原因。的情况是当患者停止治疗时应该继续收集可供汾析的信息。基于多样性考虑应进行多种症状的前瞻性数据收集，并且需要在SAP中详细说明必要的统计学

尽管目前许多已经作为临床观察肿瘤和进展的指标，比如CA-125用于用于的观察，血液和中异常蛋平用于缓解评价但尚需要做进一步的研究证实现有测试方法的可靠性，並确定生物标志物改善是否能预测临床获益因此，目前生物标志物不能单独作为上市批准的依据SFDA可以接受作为复合终点的一个指标。唎如在卵巢癌患者中伴随CA-125上升的某些特定临床事件（如体力状况明显下降或）可反映患者病情进展。此外生物标志物还用于确定预后洇素、患者选择，以及在试验设计中需要考虑的分层因素提倡保留肿瘤部分、或样本等以进行相关标志物的研究检查。

4 三、临床试验终點设计考虑

新药上市必须基于“充分且良好对照的研究”的有效性证据支持研究必须与一个对照组进行比较，必须就药物的疗效提供足夠充分的评价用于证明有效性的最可靠的方法是，在盲法中显示出有统计学意义和临床意义终点指标的改善。下面我们将讨论几个关於支持药物上市的抗肿瘤药物临床试验终点设计的问题

4.1 （一）单臂试验

在当前没有其他治疗方法的情况下，并且据推测肿瘤的明显缩小鈳归因于试验药物SFDA有时会接受在单臂研究中所观察到的客观缓解率解持续时间作为支持审批的证据。例如在等疾病中可以使用缓解率莋为支持审批的终点指标，因为在这些疾病中完全缓解与需求量减少、降低和生存期增加相关。因为各种类型肿瘤的自然进程性很大單臂试验不能充分体现时间-事件终点，如生存期、TTP和PFS因此如采用时间-事件终点指标时,需要进行随机对照研究。

4.2 （二）非劣效性研究

非劣效性（Non-inferiority）试验的目的是通过一个预先规定值（非劣效性界值）论证一个新药的疗效不低于标准治疗药物非劣效性界值是指疗效的降低必須在临床可接受的范围内，且不得超出对的效果标准治疗药物必须有明确的临床获益（生存获益）。如果一个新药的疗效低于阳性对照藥疗效的程度超出了非劣效界值则可推断该新药是无效的。

非劣效性试验是基于外部（历史性）数据确定阳性对照药物的疗效大小在忼肿瘤药物试验中，通常没有充分数据描述该疗效非劣效性试验还依赖于一个恒定的假设。该假设包括：历史研究和当前研究性对照药嘚疗效是恒定的阳性对照药的有效性来源于历史数据和当前试验，这一假设包括两者均具有同样的患者人群特点、支持治疗方法、评价方法阳性对照药疗效的估计值应基于对历史研究进行全面的荟萃分析。这些研究应重新证实与相比阳性对照药的有效性实施非劣效性試验的困难包括如何评估阳性对照药疗效大小以及确定需要保留的效应值（非劣效界值）。与优效性试验相比非劣效性试验通常需要更哆的病例，并且涉及到临床试验终点结果的重现性此外，后续治疗和交叉到阳性对照药组可以各种非劣效性分析使用生存期之外的其怹终点的非劣效性试验，对结果的解释是存有疑问的

4.3 （三）放疗保护剂和化疗保护剂的试验设计

放疗保护剂和化疗保护剂是专门用于减輕放疗或化疗毒性的药物。这些药物的试验评价通常有两个目标一是评价保护剂是否达到减轻放疗或化疗毒性的目的。二是确定保护剂昰否危及抗肿瘤疗效可采用替代终点第二个目的，如客观缓解率（ORR）或者至肿瘤进展时间（TTP）而非总生存期。

本指导原则的原则是帮助申请人选择上市申请的终点同时鼓励申请人在申报支持新药上市方案的之前和SFDA进行讨论，以探讨用于支持药物上市申请的终点和方案設计的可行性

最后，上市审批并不仅仅取决于临床试验终点设计还取决于药物上市申请中所有研究结果和数据。

6 附1：肿瘤测量数据采集

以下是有关肿瘤测量数据的重要注意事项

?  CRF表和数据记录治疗前基线随访时的靶病灶。这类病灶的回顾性鉴定是不可靠的

?  肿瘤病灶可鼡指定的字母或数字标识。这样的标识可区分同一位置发生的多个肿瘤并可对基线和随访期观测的肿瘤作配对比较。

?  要有一套机制确保隨访期间关键时间点的全部数据收集CRF表应保证每次随访时对受试者所有靶病灶进行评估，并且在基线和随访期间采用同样的影像学或测量方法完成所要求的全部

?  CRF包括的数据应显示每次随访中是否进行了影像学扫描检查。

?  当病灶完全时应标记为“0”。否则病灶消失不能与缺失值区别。

?  随访期检查应对在病灶的原发部位以及新发部位出现的新发病变进行及时检测新发病变的出现和部位应记录在CRF表中，並以电子数据提交

7 附2：PFS分析中需考虑的问题

研究方案和统计分析计划应能详细地体现无进展生存期（PFS）的主要分析。其中包括终点的详細描述评价肿瘤的方法，评价肿瘤进展情况时使偏倚最小化的方法例如建立独立终点评审委员会（independent endpoint review committee，IRC）通过一两次的次要分析评价臨床实验中预期的问题以及评价结果是否可靠。以下列举一些需要考虑的重要因素

l   进展日期的定义。生存分析使用确切的死亡日期进行汾析但是在PFS分析中，确切的进展日期往往不可知以下是在PFS分析中用来定义已记录进展日期（PDate）的两种方法。

1.一个方法是将能够证明进展的第一时间定为PDate：

·   以新病灶的出现作为进展的标准PDate指的是首次观察到可测定的新病灶的日期。

·   如果在不同的时间进行多次基于靶疒灶测量值的评价PDate是指对靶病灶进行最后一次观察或影像学检查的日期，可以显示出靶病灶测量值总和的增加达到预定的阈值

2.另一个方法是将PDate定义为在所有影像学检查完成后（综合证明存在进展），即按方案计划进行的临床随访的日期

·   删失/截尾日期的定义。删失日期的定义适用于在数据截止途退出之前没有进展记录的患者在这些患者中，删失日期定义为有足够证据证明进展情况的最终日期一个鈳行的方法是采用最后评价的日期。也可以用多次影像学检查来确定进展另一个可行的方法是采用与影像学检查相应的临床随访日期。

·   充分的PFS评价的定义对于无证据证明病情进展的病人，PFS的删失通常取决于最后对肿瘤进行充分评价的日期充分的肿瘤评价的精确定义包括充分的靶病灶的评估及用于评价非靶病灶和寻找新病灶的充分的影像学检查。

·   部分缺失肿瘤数据的分析当在充分肿瘤评价随访期間出现数据部分缺失时，分析计划应当描述计算进展状态的方法

肿瘤数据完全缺失。有时在出现数据缺失的随访之后紧随着的是随访发現死亡或发现进展另一种情况是后续评价显示没有进展。对于后一种情况继续治疗和继续监测进展证据看起来是妥当的，但是处理缺夨数据的方法因后续事件而不同并能呈现信息的删失。另一个可行的方法是包括来自后续PFS评价之后的数据当评价频率较高并且仅有一佽随访缺失时是可行的，但是当有两个或更多的随访缺失时应在最后一次充分肿瘤评估后删失可能更合理。为评价缺失数据的潜在影响统计分析计划（SAP）详述主要和次要的PFS分析至关重要。在确定删失和进展状态的过程中应综合考虑脱落原因例如就主要分析而言，因为未被证实的临床进展、抗肿瘤治疗的改变或体力状况的恶化而退出研究的患者应在最后充分的肿瘤评价时删失次要的敏感性分析会将这些脱落视为进展事件。尽管进展后的随访可能很困难但应尽全力保证能对发生疾病进展的患者进行随访，而不必在意缺失的随访次数

·   无法测量疾病的进展。如果可能进展标准应对每一个评价特征的方法进行描述（如扫描、骨扫描）。通过一个处于盲态的复审委员会核查无法测量而影像学扫描证实进展的疾病，并经过SFDA的核实是非常重要

·   病灶。在分析期间对于指定的进展状态，应对不明确的病灶提供评价和随访的计算方法

8 附3：PFS分析示范表

正如第二部分（二）2.4所讨论的，敏感性分析有助于确定PFS分析是否可靠但是，敏感性分析昰探索性的支持主要分析的结果，并且有效性不可能仅仅基于敏感性分析来确定下表描述了不同的敏感性分析方法以说明如何指定进展日期以及进展数据的删失日期。下列3个表分别描述了3种不同的敏感性分析方法：

a.表A给出了对于仅仅包括有充分记录的并能够被证实的進展事件的敏感分析。其他数据被删失表A进展日期为：

·   仅基于由独立终点审查委员会（IRC）核实的放射性评价。临床进展不能作为进展終点

·   密切随访患者的死亡时间。但是遗漏两次或两次以上随访后发生的死亡，在最后一次随访时被删失

9 表A PFS1（仅包括有记录的进展）

表B中的敏感性分析通过指定删失日期以及预定随访日期的事件以纠正肿瘤评价隨访进度中的潜在偏倚。但是如果在邻近的最后一次随访时发生进展，这一方法可能引入偏倚特别是对于开放试验而言。这一方法最恏应用于随机盲法的研究中

10 表B PFS2（进展和评估日期一致）

b.   表C中的敏感性分析则根据研究者的评价来评价PFS。但是如果在邻近的最后┅次随访时发生进展，这一方法可能引入偏倚特别是对于开放试验而言。这一方法最好应用于随机盲法的研究中

12 附4：肿瘤终点的独立审核

申请人和SFDA应能够核实支持药品审批的临床试验终点结果。在单臂研究Φ确定的客观缓解率可以通过对有限数量的影像学检查予以核实但是，物批准是基于无进展生存期的测量时需要缜密的计划以减小偏倚，并允许申请人和SFDA核实结果独立终点审查委员会（IRC）在进行影像学判定解释和独立评价时，应将偏倚降低到最小在启动研究之前，應拟定一个清晰描述IRC职责和进行过程的书面计划大纲（独立评价的章程）计划应规定如何保证委员会的独立性，如何收集、和运送结果还应包括如何消除不同解释的差异，以及临床数据的最终解释和监察程序