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药物临床试验质量管理规范
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15药物临床试验质量管理规范(GCP)培训班培训试题库-5
必须在病例报告上述明理由；3305在设盲的试验中，如遇紧急情况，应立即通知；3306试验用药品不得在市场上销售；3307试验用药品如确实有效可在市场上少量销售；3308试验用药品必须注明临床试验专用；3309在双盲临床试验中，研究中的药品与对照药品；3310在双盲临床试验中，研究中的药品与对照药品；3312临床试验用药品的使用由申办者负责；3313研究者必须
必须在病例报告上述明理由。3305在设盲的试验中，如遇紧急情况，应立即通知申办者，申办者在场时允许对个别受试者破盲而了解其所接受的治疗，但必须在病例报告上述明理由。3306试验用药品不得在市场上销售。3307试验用药品如确实有效可在市场上少量销售。3308试验用药品必须注明临床试验专用。3309在双盲临床试验中，研究中的药品与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。3310在双盲临床试验中，研究中的药品与对照药品或安慰剂只需在外形上一致。 3311临床试验用药品的使用由研究者负责。3312临床试验用药品的使用由申办者负责。3313研究者必须保证所有试验药品仅用于该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的试验药品退回申办者，整个过程需由专人负责并记录在案。3314研究者必须保证所有试验药品仅用于该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的试验药品自行焚毁，整个过程需由专人负责并记录在案。3315研究者所有的试验药品应用于该药品临床试验的受试者，但对于希望使用该药品的未入选试验的患者，可在研究者监护下使用该药。3316监查员负责对试验药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查。3317对试验药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查不是监查员的工作。 3318申办者及研究者均应采用标准操作程序的方式执行临床试验的质量控制和质量保证系统。3319申办者及研究者均应采用认真工作的方式来保证临床试验的质量。3320临床试验中所有观察结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠性，确保临床试验中各项结论是从原始数据而来。3321临床试验中需对认为不准确的观察结果和发现加以核实，以保证数据的可靠性及临床试验中各项结论的准确性。3322在数据处理的每一阶段必须采用质量控制，以保证所有数据可靠，处理正确。 3323在数据处理中必要时须采用质量控制，以保证所有数据可靠，处理正确。3324药政管理部门可委托稽查人员对临床试验进行系统性检查。3325临床试验的稽查应由不直接涉及该临床试验的人员执行。3326临床试验的稽查应由涉及该临床试验的人员执行。3327为保证临床试验的质量，本规范中提到的各种文件均应齐备以接受稽查。3328临床试验所在的医疗机构除实验室资料外的所有资料和文件均应准备接受药政管理部门的视察。3329临床试验的所在医疗机构和实验室所有资料（包括病案）及文件均应准备接受药政管理部门的视察。3330药政管理部门应对研究者与申办者在实施试验中各自的任务与执行状况查对比较，进行稽查。3331多中心临床试验是由多位研究者按同一试验方案在不同的地点和单位同时进行的临床试验。3332多中心临床试验是由多位研究者按不同试验方案在不同的地点和单位同时进行的临床试验。3333多中心临床试验要求同时开始，但可以不同时结束。3334多中心临床试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调人。3335多中心临床试验由申办者总负责，并作为临床试验各中心间的协调人。3336多中心临床试验方案及附件起草后由各中心主要研究者共同讨论制定，经申办者同意，伦理委员会批准后执行。3337多中心临床试验方案及附件由主要研究者起草后经申办者同意，伦理委员会批准后执行。3338多中心临床试验实施计划中应考虑在试验中期组织召开研究会议。3339多中心临床试验要求各中心同期进行临床试验。3340多中心临床试验在各中心内以相同方法管理药品，包括分发和储藏。3341多中心临床试验在各中心根据各自具体情况管理药品，包括分发和储藏。3342多中心临床试验应根据同一试验方案培训参加该试验的研究者。3343多中心临床试验应建立标准化的评价方法，直言中所采用的实验室和临床评价方法均应有质量控制，或由多中心实验室进行。3344多中心临床试验的数据资料应集中管理与分析，并建立数据传递与查询程序。3345多中心临床试验应建立管理办法以使各试验中心的研究者遵从试验方案，包括在违背方案时中止其继续参加试验的措施。3346在多中心临床试验中应加强监查员的职能。 答案：Part I 1001 A
1005 A1006 B
1010 B1011 A
1015 A1016 B
1020 A1021 C
2002 B2003 D
2007 A2008 B
2012 B2013 D
2017 D2018 D
2022 D2023 D
2027 C2028 C
2032 A2033 D
2037 D2038 C
2042 B2043 B
2047 D2048 A
2052 C2053 C
2057 D2058 D
2062 D2063 B
2067 D2068 C
2072 D2073 C
2077 C2078 D
2082 D2083 D
2087 D2088 C
2092 C2093 D Part II3001 对
3005 错3006 对
3030 对3031 错
3035 对3036 错
3040 对3041 错
3045 错3046 对
3050 对3051 对
3055 错3056 对
3060 错3061 错
3065 错3066 错
3070 错3071 对
3075 对3076 错
3080 对3081 错
3085 对3086 对
3105 对3106 错
3110 错3111 对
3115 对3116 错
3120 对3121 错
3125 对3126 错
3130 错3131 对
3135 对3136 错
3140 错3141 对
3145 错3146 对
3150 错3151 错
3155 对3156 错
3160 对3161 错
3170 对3171 错
3175 错3176 错
3180 错3181 对
3185 错3186 对
3190 对3191 对
3195 对3196 错
3200 错3201 对
3205 对3206 错
3210 对3211 对
3215 错3216 对
3220 错3221 错
3225 错3226 错
3230 错3231 错
3235 对3236 错
3240 错3241 对
3255 对3256 错
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3265 错3266 对
3270 错3271 对
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3290 对3291 对
3295 对3296 对
3305 错3306 对
3310 错3311 对
3315 错3316 对
3325 对3326 错
3330 对3331 对
3345 对3346 对 第三部分
问答题 1．新的《药物临床试验质量管理规范》从何时施行？答：《药物临床试验质量管理规范》于日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，并予发布。本规范自日起施行。 2．颁布《药物临床试验质量管理规范》的目的？答：为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。3．药物临床试验质量管理规范内容包括哪些？答：药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。 4．什么试验须执行《药物临床试验质量管理规范》？答：凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。5．以人为对象的研究须符合什么原则？答：所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。 6．进行药物临床试验必须有充分的科学依据，选择临床试验方法必须符合什么要求？ 答：科学和伦理的要求。 7．临床试验药物的制备，应当符合什么要求？答：应当符合《药品生物质量管理规范》。进行临床试验，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。 8．临床试验研究者应符合什么条件？答：所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。9．临床试验开始前，研究者和申办者应就什么达成书面协议？答：临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。 10．临床试验前，申办者须提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料吗？答：须提供。 11．在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。这句话是否正确？ 答：正确 12．保障受试者权益的主要措施是什么？答：伦理委员会与知情同意书。 13．受试者的权益、安全和健康是否必须高于对科学和社会利益的考试？答：是 14．在药物临床试验的过程中，必须对受试者的什么给予充分的保障？答：在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。 15．伦理委员会应由哪些人员构成？答：伦理委员会应有从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员。包含各类专业文献、中学教育、专业论文、幼儿教育、小学教育、高等教育、文学作品欣赏、生活休闲娱乐、15药物临床试验质量管理规范(GCP)培训班培训试题库等内容。　
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药物临床试验质量管理规范考试（GCP）必备最全题库及答案
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> 心血管药物临床试验评价方法的建议
心血管药物临床试验评价方法的建议
中华心血管病杂志 1998年第1期第26卷 对策研究
作者：(按姓氏笔划排序)刘国仗 胡大一 陶萍 诸骏仁 郭林妮 郭静萱 游凯
中华心血管病杂志编委会心血管药物对策专题组
　　近年来，在世界范围内心血管药物的新类别和新品种的开发研究有增无减，药物的临床试验是药物开发研究中的最关键阶段，有时甚至决定一个药物的前途，因而受到各方面重视。已有越来越多的临床医师和单位在不同程度上参与药物的临床试验工作，为使这方面的工作更规范、更符合国内新药评价的要求和接近国际的有关要求，我们组织了本专题文章，对有关评价方法给予指导。总论介绍各类心血管药物临床试验具有共性的一些内容，随后以6个专题分别介绍：抗高血压药、调血脂药、抗心功能不全药、抗心肌缺血药、抗心律失常药、溶血栓与抗凝、抗血小板药等各类药物临床试验具有特点的内容。
　　一、新药临床试验分期
　　我国《药品管理法》规定，新药系指我国未生产过的药品(包括创制和首次仿制的药品)。对改变给药途径、剂型及用途，均按新药管理。新药的临床试验，多数国家分四期进行，而我国目前采用以下三期分类法。
　　Ⅰ期临床试验，是在人体进行新药试验的起始阶段(相当国外的Ⅰ期试验)，包括药物耐受性试验、药代动力学与生物利用度研究。药物能否用于人体，首先要明确是否安全，其次才是疗效，因此耐受性受试者通常是健康自愿者。试验内容包括确定可接受(指不产生严重不良反应)的单次剂量。通过药代动力学(还包括多次用药)的研究，为Ⅱ期临床试验提出合适剂量的建议。毒性较大的药物不宜在健康自愿者进行，试验对象可以为患者(如治疗恶性肿瘤的药物)。Ⅰ期受试者一般需
　　20～30例。Ⅰ期试验的完成需要由具有临床药理知识的临床医师及临床药理医师才能胜任。
　　Ⅱ期临床试验，分为二个阶段(相当国外的Ⅱ期与Ⅲ期试验)。
　　Ⅱ期第一阶段(相当国外的Ⅱ期试验)，为评定药物的最初试验阶段。受试患者数量不多，需对每例患者进行严密观察。一般需100～200例患者。国外亦有在此期对多种药物进行筛选，排除无效和毒性较大的药品，最后被选定的药才进入扩大试验阶段。
　　Ⅱ期第二阶段(相当国外的Ⅲ期试验)，为扩大病例数的疗效评价阶段。通过第一阶段做试验，明确有适当疗效的药品才能进入Ⅱ期第二阶段试验。要求与现代标准治疗进行比较及与已知有效药进行比较。我国Ⅱ期试验要求试验药300例、对照药
　　100例左右。此期应包括有随机对照试验，试验药与对照药的例数应相等。国外要求的病例数较多，如对降压药需例。按我国规定，此阶段为多中心临床试验，至少有3个临床试验单位参加。
　　Ⅲ期临床试验(相当国外的Ⅳ期试验)，为上市后的调查阶段。Ⅱ期临床试验结束后，如经卫生部药政主管部门批准，即可按试生产上市。但获准上市的药物仍需在更多的人群中监测其不良反应，研究在特殊人群(如老年人、肾功能不良者等)
　　中的用药情况以及长期治疗对有关疾病的发病率和死亡率的影响。Ⅲ期临床试验完成并经批准后，新药正式生产。药品上市后，有些药厂为使更多的临床医师了解其产品，也组织一些规模较小的观察，但绝大多数科学性有限，一般不作为临床研究。
　　二、药物临床试验若干原则
　　现将心血管药各期临床试验中具有共性的若干原则介绍如下。
　　(一)试验目的
　　立题前应全面复习国内、外文献资料。依据应充分，目的要明确。用以解决有关药物疗效和安全性方面亟待解决的新问题。如对已上市的某种药品的疗效有怀疑，或认为某种评价方法不科学，或为获得中国人的资料等等。
　　(二)试验设计
　　1.背景资料：介绍试验药的基本资料，包括药学、临床前药理及毒理学、以往临床试验的结果等。如用已知有效的药作对照，则对该对照药亦应介绍其近期资料。
　　2.病例选择：应制定具体的入选标准及排除标准。入选标准必须根据试验目的及试验药物的特征而定。排除标准包括有可能影响试验结果或判断的各种因素，也包括一些不安全或伦理的因素；但也不宜过多，以使研究更具有代表性。各种入选及排除标准应客观可靠，尽量采用较客观的判断方法。还应规定入选病例在何种情况下退出试验，何种情况下中止试验用药而不停止观察等。
　　3.对照组：Ⅱ期第一阶段可以设或不设对照组，但Ⅱ期第二阶段则要求设对照组。
　　对照组可用已知有效药(阳性对照药)，亦可用安慰剂(阴性对照药)，前者可与已知有效药比较效应的程度，后者可避免假阴性及假阳性结果。一般不宜仅作自身前后对照。设安慰剂组以对患者不造成损害为前提；可以在维持现有各项有效治疗的基础上，一组加用试验药，另一组加用安慰剂。
　　组间平行对照较易做到，应用较多。交叉对照及配对对照较难做到，但可比性更强，结果也更可靠。
　　4.随机化和盲法：入选病例应在试验条件稳定后，采用随机法分配，决定进入何组。尽量采用双盲法。目前在我国，因制药技术上的一些限制，多数药厂不易把对照药制成与试验药的外观及口感一样，故有时尚不易完全达到双盲法的要求。随机双盲时可以将试验药与对照药分别采用代号A药和B药，试验者及受试者不知道A或B药中何种为试验药，并由第三者发药。比较可取的是采用双模拟的方法，即A药与B药各制有外观完全一致的安慰剂；A药加B药的安慰剂，B药加A药的安慰剂，两组均用数量相同的药片。
　　5.病例数：应根据试验目的，按统计学方法预测所需病例数。要求临床研究者与生物统计学者密切结合，共同确定所需病例数。对Ⅰ期和Ⅱ期试验要求的病例数一般可参照有关规定(前述)的要求。
　　6.剂量与疗程：应根据试验目的、药物性质及病情而定，以达到试验目的最为重要。 对照药与试验药剂量的选择应考虑效应相当(如降血压效应等)，而不是剂量相等的比较。
　　7.观察指标：这是评价药效的主要依据，应力求特异、客观、精确和统一。
　　8.疗效、不良反应及加重(恶化)的判断标准：应采用简单、明确及可靠的客观定量方法，尽量少用主观感觉等较难定量的方法。
　　9.用药顺从性：患者实际服药量一般以该用药量的±20%～30%为准；失随访的次数不少于20%，越过此限的患者不进入统计分析。
　　10.统计方法：应由临床研究者与生物统计学者自试验一开始即结合，共同完成设计和总结，尤其在大规模、多中心的临床试验更为重要。要注意，有些试验结果经统计学分析虽有差异，但从专业角度分析，可能并无临床意义。
　　三、药品临床试验管理规范
　　如何保证药物的安全、有效是贯穿新药开发研究全过程的一个十分重要的问题，特别吸取一些世界性“药害事件”的教训，药物的开发已由简单的制药单位管理发展为国家管理，许多国家包括我国制定了相应的管理法规。我国已颁布了保证药品实验研究质量的“非临床研究质量管理规范”(GLP)和保证药品生产质量的“药品生产质量管理规范”(GMP)。七十年代中期以来，各国开始注意到另一重要环节，即药品临床试验的质量管理，许多国家及世界卫生组织(WHO)［1，2］也先后制定了“医药产品试验中的最佳临床试验”，即现今所称的“药品临床研究质量管理规范”(GCP)。
　　中国卫生部(尤其药政管理局)非常重视新药开发临床试验阶段遵照GCP的要求，近年已组织多次会议进行介绍和研究，并已草拟我国的GCP指南(不久将颁布)。GCP的推广势在必行，这是我国的科研学术水平与国际接轨的必由之路。
　　GCP的核心是保障受试者的权益及保证临床试验在科学上的可靠性，规范规定了临床试验有关各方——申办者、研究者、受试者及卫生行政管理机构的职责，相互关系和工作方式。凡药品进入各期临床试验，有关人体生物利用度、生物等效性研究必须经卫生部药政主管部门批准，严格按GCP规范执行。为此，在临床试验开始前，应组织参与试验的有关人员熟悉 和贯彻GCP的要求。现仅将GCP中一些重要内容简介如下。
　　1.关于受试者的权益保障：世界医学会公布的赫尔辛基宣言［3］是临床试验道德标准的基础，要求必须遵守。为确保受试者的权益并为之提供公众保证，要求成立伦理委员会，其组成和工作应是独立的，不受任何参与试验者的影响，要求成员中有女性和非医药专业的代表。伦理委员会的任务为审查试验方案，保护受试者的权益。临床试验前，试验方案需先经伦理委员会同意并签发赞同意见后方能实施。
　　临床试验开始前，研究者应向受试者提供适当信息，经其充分考虑后由受试者在知情同意书上签字(或口头同意而有证人签字并注明日期)。应强调参加试验是自愿的，而且有权随时退出试验并不会遭到歧视或报复。
　　2.对研究者的要求：临床试验的研究者必须是合法的医疗机构中任职行医、具有资格证书、熟悉并遵守中国有关法规和道德规范的医师，要求经过适当的培训；所试验的机构，其设备、医疗条件和人员配备等应符合试验要求。
　　研究者应严格按照试验方案组织和进行临床试验，在试验开始前须获得药政管理部门和本单位伦理委员会的批准，并负责受试者的医疗照顾，应报告严重不良反应，保存有关记录及原始资料，接受对试验进行监视、审核。
　　3.对申办者的要求：申办者为发起一项临床试验并对该试验的启动、管理、财务和监督负责的个人、公司、机构或组织。申办者应按法规向药政部申请临床试验，选择研究者，提供研究者手册，与研究者共同制定临床试验方案。负责供应和处理试验药品，并任命、培训监视员，监视试验过程。共同研究严重不良反应，递交试验总结报告。向受试者提供适当的治疗或经济补偿，向研究者提供法律上和经济上的担保。
　　4.资料管理：申办者与研究者对试验方案的设计、记录、报告和资料的统计分析等各个环节均应重视和规范进行，以保证临床试验的质量。试验资料及有关文件要求归档，保存不得少于5年。
Ⅱ.抗高血压药
　　高血压的定义是人为的，在正常血压与高血压之间没有明确的界线，健康成人正常血压应在140/90mmHg以内，140/90mmHg或以上应视为高血压。
　　高血压是心血管疾病的危险因素之一，心血管危险随血压升高而增高。
　　一、降压有效标准
　　1.降压作用：是评价降压疗效最主要的指标(详见“二、疗效的评价”)。
　　2.对心血管并发症发病、死亡与靶器官损害的影响：业已证明，β-阻滞剂与利尿剂除有降压作用外，还能降低心血管并发症的发生与死亡［4］，后者可视为高血压治疗的“金标准”。对临床上有较好降压作用的钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂［5］、α-阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的各项大规模抗高血压临床试验尚在进行中，目前国际上尚未就上述诸类降压药治疗能否降低心血管并发症的发生与死亡作出结论。我国两项以钙拮抗剂为第一线抗高血压药的临床试验，即“上海硝苯地平治疗老年高血压临床试验(STONE)”和“中国老年收缩期高血压临床试验(Syst-China)”，其结果证明都能降低脑卒中的发生与死亡。就评价抗高血压药是否能降低并发症的发生和死亡而言，血压下降可作为确切代替终点(valid surrogate endpoint)。如果一种新的抗高血压药证明有降压作用，而且不怀疑其对心血管并发症的发病和死亡有不利影响，则该药即可接受注册。
　　3.靶器官损害：是高血压的直接并发症，通常与血压水平相关［6］，但并非绝对，其损害程度因人而异，其中一些因素仍属未知。近已证明，有些抗高血压药对靶器官和血管重塑有影响，靶器官和血管的结构和功能可以部分甚至完全恢复。
　　二、疗效的评价
　　(一)血压
　　在抗高血压临床试验时，血压计量应以mmHg为单位。
　　1.血压下降值：为治疗前后血压差值。
　　2.疗效标准：按卫生部制定的心血管系统药物临床研究指导原则评定：(1)显效：舒张压下降≥10mmHg并降至正常或下降20mmHg以上；(2)有效：舒张压下降虽未达到10mmHg，但降至正常或下降10～19mmHg；(3)无效：未达到上述水平者。
　　3.血压计：用有刻度以2mmHg为单位的水银柱血压计测量血压是国际公认的标准方法。成人袖带气囊宽为13～15cm，长为30～35cm，肥胖者可能需更大、更长的袖带。一般以测右上肢为准，测坐位收缩压和舒张压，声音消失时的压力为舒张压(Korotkoff第五期)，每次测量间隔为2分钟，每次测3遍，取二次(6遍)或以上的读数的均值，如果起初二次舒张压测值差在4mmHg以上，必须重测。测立位血压主要评估体位改变对血压的影响和尽早发现有无位置性低血压。测量前，卧、坐位至少5分钟，立位至少1分钟。血压测量应在标准状态下进行，即每天同一时间，同侧臂，用相同血压计，由同一人测量。
　　4.动态血压监测(ABPM)：ABPM所用记录器必须达到国际公认标准［即经Association
　　for the Advancement of Medical Instrumentation (AAMI)或British Hypertension Society(BHS)所认可］，重复测量时应使用同一记录器。要求昼间(6：00～22：00)至少每15分钟、夜间(22：00～6：00)每30分钟记录一次，24小时记录读数必须达到应得读数的80%以上，即64次以上(包括昼间52次，夜间12次)，有时也可采用昼间每小时记录二次，夜间每小时记录一次。然后分别计算昼、夜间所得读数的均值±标准差。
　　5.评价新抗高血压药，ABPM是必备手段，与偶测血压相比，它更能反映日常活动时血压的动态变化。应强调测量药物最大和最小作用即谷∶峰比值(Trough∶Peak Ratio, T∶P Ratio)。谷值血压是作为药物终末期剩余作用的主终点血压，峰值血压(峰效应)是指在稳定状态下服一剂药物期间反复测量血压所得的最大血压下降值。T∶P Ratio还需考虑到方法学，最小值应在50%以上。此外还应比较治疗前后24小时平均收缩压、平均舒张压、昼间与夜间平均收缩压、平均舒张压、压力负荷等。
　　6.降压试验结果均应分析统计学及临床意义。
　　(二)靶器官损害
　　1.心脏：与心电图、胸部X线比较，超声心动图诊断左室肥厚(LVH)的敏感性较高，并更能精确评价LVH的程度。
　　2.肾脏：除尿常规外，血清肌酐浓度、肌酐清除率均为肾功能变化的指标。
　　3.眼底镜检查则了解高血压对视网膜、视网膜动脉、视乳头的影响。
　　4.大血管超声可测量内膜-中膜的厚度，或血管造影可发现有无动脉狭窄、阻塞或粥样硬化斑块。
　　(三)心血管并发症的发病与死亡
　　除上面提及者外，还应强调高血压对某些人群(如老年患者，合并病如糖尿病的患者)的影响。心血管发病的评价应考虑到严重靶器官损害的并发症(如脑卒中、心肌梗塞、心力衰竭、肾功能不全等)。并对所有死因进行核实与分析。
　　三、病例选择
　　轻、中度原发性高血压患者是评价新型抗高血压药物疗效和安全性的研究对象，包括男性、女性，但有时也需要一定数量的重度高血压患者。应注意有无合并症。60岁以上患者，其例数应与其他年龄组的成比例。在药物试验期间，盐摄入和非药物治疗措施仍保持不变。
　　继发性高血压(如嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质腺瘤、肾血管性高血压等)及单纯性收缩期高血压患者、妊娠、酗酒者或不合作者均不应入选。
　　四、试验设计
　　1.冲洗期(wash out period)，采用单盲法，停用一切抗高血压药，在此期间服安慰剂，使血压能恢复到治疗前水平。冲洗期的长短取决于所用药物的半衰期，一般为2周，必要时4周。
　　2.治疗期，采用双盲随机平行对照法。
　　3.治疗方法，每种药物至少用三种剂量，以确定它的有效和理想剂量，总疗程为8周，但试验用药部分病例随访至少半年。
　　五、实验室指标
　　除前面在靶器官损害提及所作的项目外，还需作ABPM和其它生化指标如血脂(胆固醇、高密度脂蛋白、甘油三酯)、血糖、血钾钠氯、尿酸、肝功能等检查。
　　在Ⅰ期临床试验，还必须作药效学(pharmacodynamics)和药代动力学(pharmacokinetics)检查。
　　1.药效学：包括评价耐受性、作用时间、血液动力学指数(心搏出容积、肺毛嵌顿压、外周血管阻力)、心率、神经激素参数(RAA系统、交感神经系统)和肾功能，进一步研究取决于药物作用机制，也可能包括评估心脏收缩性、冲动形成(impulse)、传导、舒张功能、心肌氧耗量、冠状动脉和局部流量。
　　2.药代动力学：在老年患者常有不同程度肝、肾功能不全，是否要作此项研究取决于药物的清除途径。
　　3.相互作用：相互作用的研究所得的信息有助于确定新抗高血压药在治疗中的地位。如果临床试验的结果或药代动力学和药效学特性有疑及到相互作用的问题时， 作特殊药代动力学和药效学相互作用研究。
　　六、安全性评价
　　在临床试验过程中，对所有的事件或不良反应、失访和在治疗过程中的死亡病人都应加以验证。
　　长期对照研究也是必要的，努力评价试验药物的可能不良作用或反应，对高危组群(如老年患者、肾功能不全、心力衰竭、冠心病患者)需特殊考虑，对下述特殊副作用应特别注意。
　　1.低血压：尤其是位置性低血压。
　　2.对心律的影响：包括致心律失常作用与对冲动传导的影响，根据药效学特点，在试验期间定期进行心率、心电图和Holter监测。
　　3.致缺血作用：由于冠状动脉扩张发生的冠状盗血作用和可能发生的低血压往往同时存在，易诱发心绞痛或心肌梗塞，需要作特殊处理。
　　4.对靶器官损害的影响：除应观察在实验室指标中提及的项目外，尤其是对老年患者要作认知功能和对中枢神经系统影响(头晕、黑?、晕厥、一时性脑缺血)
　　的检查。
　　5.对生活质量的影响。
　　6.对伴发疾病的影响：包括糖尿病、肾脏病、缺血性心脏病、心力衰竭、脑血管疾病，对较少见的外周血管阻塞疾病的研究也是必要的。
　　7.伴随危险因素：伴随危险因素往往同时存在。对糖和脂肪代谢的影响，应进行特别研究［7］。
　　8.免疫反应：包括注意皮肤和其他器官(肝、肾、肺)的高敏反应，血细胞和肝功能的变化。
　　9.对心血管发病与死亡的长期影响：药物流行病学的研究结果说明，尽管血压下降程度相同，但抗高血压药对心血管发病与死亡的影响未必是一样的，甚至有负性作用，因此包括男女所有年龄段患者在内的足够队列研究用药需较长时间。
　　对有关心血管发病与死亡治疗试验的有效资料应作全面分析，如果不疑及该药对心血管发病与死亡有害，则该新型抗高血压药物可注册，否则还须进一步研究。
Ⅲ.调血脂药
　　冠心病的发病与死亡率在我国虽不如在欧美工业发达国家中那么高，但某些地区，特别在城市，正在上升。高脂血症(血脂异常)，特别是高胆固醇血症(高低密度脂蛋白血症)已有充分证据说明它是冠心病发病的重要危险因素，因此防治高脂血症包括调脂药的应用极为重要。美国［8］、欧洲及其他亚洲国家和地区先后提出了各自的防治宣教方案，我国也于1997年提出“血脂异常防治建议”［9］，其中调脂药的应用是主要内容之一。调脂药的特点，其临床应用是长期的，特别是为预防目的，因此对其疗效和安全性的评价也特别重要。
　　一、高脂血症分型
　　1.高脂蛋白血症分型(WHO分型)：Ⅰ型；Ⅱa型，Ⅱb型；Ⅲ型；Ⅳ型；Ⅴ型。
　　2.临床分型：(1)高胆固醇(TC)血症；(2)高甘油三酯(TG)血症；(3)混合型脂血症(TC增高为主，TG增高为主，或二者均增高)。
　　二、病例选择
　　1.膳食处理：膳食的改变对血脂水平有一定程度的影响已受到公认，调脂药的应用，也应先要求患者采取改善膳食的措施。因而，建议选入调脂药疗效观察的病人应先采取膳食处理(低脂肪、低胆固醇膳食)最好1个月，至少2周，而且在整个服药观察期间应保持生活和饮食习惯不变。
　　2.血脂水平：“指导原则”规定［10］：血清TC≥250mg/dl，或血清TG≥140mg/dl，或HDL-C值男性≤40mg/dl、女性≤45mg/dl，均可选为受试对象。经过实践，并结合近年对血脂参考值概念、血脂危险水平划分的理解，调脂药临床试验入选病例血脂水平的划分似也应适当修改，参考“血脂异常防治建议”［9］，以及美国国家胆固醇宣教计划［8］和欧洲动脉粥样硬化学会制订的指导原则。入选病例的血脂水平建议改为TC≥220mg/dl，TG≥200mg/dl，HDL-C≤40mg/dl(男女相同)；以上均为2周内采血2次，二次数值均超过上述界限。为特殊终点的评价，血脂水平宜另行划分。
　　3.Ⅱ期临床第一阶段主要选择原发性血脂异常患者，第二阶段可适当选择部分严重高脂血症患者及继发性高脂血症患者。
　　三、试验设计
　　应设对照组，采用盲法，尽量采用双盲法进行临床试验。现更多选择作用相似的同类药物中疗效确实和最佳的药作为“阳性”药对照比较，这样可突出新药的特点和优点。例如：有些为阻断胆固醇合成的药物，宜选用降胆固醇为主(如他汀类)的药为阳性对照药；如以降甘油三酯为主的药，宜选用贝特类药物作比较。既往有些临床试验，有因选择对照药不恰当，而影响对该药的评价，甚至造成返工的例子。
　　剂量，可根据预试验、Ⅰ期临床试验结果而定，一般采用一种固定剂量；对照药也采用一种剂量，相同的疗程，以便于比较。
　　四、疗效的评价
　　临床试验为评价某一调脂药的临床疗效和安全性。
　　(一)评价疗效的终点
　　1.血脂变化：调脂药的疗效首先表现为使异常的血脂降低。调整血脂异常目的更在于预防(一级和二级预防)和治疗冠心病及其并发症，如不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞、心源性猝死等。调脂药物降低TC及(或)TG的幅度与疗效密切相关。
　　2.临床终点：对死亡率(急性心肌梗塞、冠心病)、心血管病发病率(初次或再次心肌梗塞)及心脏病事件等的阳性结果只有在大规模和长期设对照组的临床试验才能进行评价。
　　(二)近期疗效
　　Ⅱ期临床试验首先要求评价该药在相对较短疗程的近期调脂疗效。目前国内规定8～12周为一疗程［10］，近年的实践证明该疗程合适，一般可对该药物的调脂疗效作出初步评价。鉴于血脂异常的不同类型，而迄今证明确有些调脂药的作用是以降富含胆固醇的脂蛋白为主(即降总TC和低密度脂蛋白-胆固醇即LDL-C为主)，有些则以降富含甘油三酯的脂蛋白为主(即降TG为主)，因此近期疗效，应分别分析该调脂药对高胆固醇血症或高甘油三酯血症病例的疗效，以便为今后临床应用提供依据。
　　(三)远期疗效
　　在药物上市后(国内为Ⅲ期、国外则为Ⅳ期临床试验)进行。近年已有多种调脂药组织了4～5年大系列的临床试验，并取得有重大意义的结果［11～13］。远期疗效，除继续肯定调脂药物降调脂疗效(降TC、LDL-C、TG和增高高密度脂蛋白-胆固醇即
　　hDL-C)外，还观察到，服用调脂药同时，得到对冠心病(如再次心肌梗塞)发生率和冠心病死亡率、心脏事件、甚至总死亡率的有益影响，因而也确定这些药物可预防和治疗冠心病及心肌梗塞的适应证。临床试验的结果提示，调脂药如无远期疗效评价的资料，要被临床所接受是困难的。调脂药远期疗效的终点应包括：冠心病发生率、冠心病死亡率(包括致死性心肌梗塞、猝死)、 心肌梗塞发生率(或再发生率)、心脏事件发生率，以及需进行导管经皮冠状动脉成形术或冠状动脉分流术等介入性治疗的率值。调脂药远期疗效的评价目前尚不是“指导原则”［10］要求的内容。
　　五、评价疗效的方法
　　(一)血脂指标疗效判定标准、分析标准化及质控
　　1.观察的项目：包括TC、TG、HDL-C及TC/HDL-C比值。
　　前三项直接测定，后者为计算出的数值。根据近年的进展，建议增加列入LDL-C。
　　血脂一律采用血清测定。
　　有一些临床研究还采用其他指标，如apoB、apoA-I、apoE等。测定项目增加，必然增加费用，在这些项目的临床意义被充分肯定前，目前调血脂药的临床试验研究尚不建议采用作为观察项目。
　　2.调脂疗效判定标准［10］：(1)显效：达以下任一项者：TC下降≥20%；TG下降≥40%；HDL-C上升≥10 mg/dl；TC-HDL-C/HDL-C下降≥20%。(2)有效：TC下降10%～〈20%；TG下降20%～40%；HDL-C升高4～〈10mg/dl；TC-HDL-C/HDL-C下降10%～〈20%。(3)无效：未达到有效标准者。(4)恶化：达以下任一项者：TC上升≥10%；TG上升≥10%；HDL-C下降≥4 mg/dl；TC-HDL-C/HDL-C增高≥10%。
　　3.血脂测定技术及其标准化：为调血脂药临床试验的关键环节，特别在进行多中心临床试验中最应受到重视，进行调血脂药观察的临床药理基地建议按照“血脂异常防治建议”中附件1［9］要求予以实施和落实。
　　血脂测定方法建议采用中华医学会检验学会推荐的方法。(1)TC测定：酶法(CHOD-PAP法)见文献［14］；(2)TG测定：酶法(GPO-PAP法)见文献［15］；(3)HDL-C测定：PTA-Mg法测定HDL以外的脂蛋白，然后用CHOD-PAP法测定血清液中的HDL-C，见文献［16］；(4)LDL-C测定；用公式计算直接测定法。Friedewald公式计算法如下：
　　以mmol/L计：LDL-C=TG-HDL-C-TG/2.2；
　　以mg/dl计：LDL-C=TC-HDL-C-TG/5
　　注：下列情况不应采用公式计算：(a)血清中存在乳糜微粒，(b)TG＞4.52 mmol/L(400 mg/dl)，(c)血清中存在β脂蛋白(I型高脂蛋白血症)；而应采用直接测定法(聚乙烯硫酸沉淀法)［17］。
　　参考标准：按上述有关方法规定的参考标准。
　　受试者的准备及取血方法：(1)空腹12小时(可少量饮水)，取前臂静脉血。(2)
　　近期内无急性病、外伤、手术等意外情况。(3)取血前24小时内不饮酒、不作剧烈运动。(4)止血带使用不超过1分钟，静脉穿刺成功后即松开止血带，让血液缓慢吸入针管。
　　血标本的处理与贮存：(1)血标本应尽快送实验室，室温下静置30～45分钟后离心(最多不超过3小时)；即时吸出血清，在密闭的小试管中保存。(2)血清放置
　　4℃冰箱中，4项测定值3天内稳定，如不能在3天内分析，应贮存在-20℃冰箱中，可稳定数周。长期贮存则应在-76℃以下。血清不可反复冰冻、融化，否则LDL-C值最不稳定。
　　分析质量保证：由临床试验组长单位召集参与实验室研究落实。可能时采取中心实验室统一测定。(1)建立和坚持室内质控，或参加全国性或地区性质控活动。
　　(2)组织落实对参与实验室的技能状态考核(每年两次)及必要的技术指导。(3)力求符合标准化要求，不同实验室对同一批标本的测定值应落入可允许的“不精密度”(CV表示)与“不准确度”(与靶值的偏差表示)范围内。
　　四项血脂实验的技术指标见附表。
　　附表 四项血脂测定的技术指标(参考美国NCEP)
不准确度(偏差)%
　　注：总误差=偏差%+1.96CV
　　(二)定量冠状动脉造影
　　为评价调血脂药对冠状动脉粥样硬化病变的疗效，有些临床研究采用定量冠状动脉造影图分析，比较治疗前后受损冠状动脉形态学改变。选择冠状动脉上适合定量分析的节段(而不考虑是否存在损伤)，一般分析右冠状动脉上3处接近的节段，冠状动脉回旋支的3～4个节段，左降支及左冠状动脉主干上的3个节段；要求每个部位能充满足够的造影剂，照片有适当对比度，没有重叠和透视缩短。只有5个以上节段可按原始记录进行定量分析的血管造影方可选用，否则该患者从试验中去除。定量分析由计算机辅助的心血管分析系统进行。分析内容：管腔直径狭窄程度(%)，包括所有狭窄、小损伤(狭窄?%)、大损伤(狭窄＞50%)；比较治疗前后同支病变的改变，+12%=进展(progression)；-12%=回退(regression)；≥1新损伤，≥1新的总损伤。
　　(三)B超图测量周围血管动脉粥样硬化
　　近年有报道用无创性B超图测量颈动脉和股动脉血管的动脉粥样硬化病变(内-中膜厚度及管腔直径)，进行用药前后比较，以评价调脂药对动脉粥样硬化病变的疗效。方法学上已在探讨规范化［18］。
　　六、安全性评价
　　应观测药物对肝功能、肌肉的影响；观察与口服抗凝药、口服降糖药等的相互作用。
本文承方圻教授、顾复生教授、刘力生教授提出宝贵意见
　　本项建议制定工作得到以下公司的支持协助：拜耳医药保健有限公司、辉瑞制药有限公司、广东天普生物化学制药有限公司、红惠医药发展公司、赫美罗
赫司特集团医药公司、杭州赛诺菲民生制药有限公司
　　1世界卫生组织(WHO).药物临床试验管理规范指南(第五稿).1992年7月.药物临床试验管理规范参考文件汇编.卫生部药政管理局编印.1993年10月，1-20.
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指导医生进行人体生物医学研究的建议.
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　　14中华医学会检验学会血脂测定推荐方法.二、血清总胆固醇酶法测定(草案).中华医学检验杂志，5-187.
　　15中华医学会检验学会血脂测定推荐方法.三、血清甘油三酯测定二步酶法(草案).
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　　16中华医学会检验学会血脂测定推荐方法.四、血清高密度脂蛋白胆固醇测定法(草案).中华医学检验杂志，1-312.
　　17中华医学会检验学会血脂测定推荐方法.五、血清低密度脂蛋白胆固醇测定法(草案).中华医学检验杂志，1-382.
　　18Grobbee DE, Bots ML. Carotid artery intima-media thickness as an indicator of generalized
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(全文未完，待续)
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