患者女性，25岁，因排便习惯改变+便血入院，最终入院诊断为“家族性腺瘤性息肉病”，针对这个特除的罕见病例，我们怎样进行准确的诊断？如何开展规范的治疗？围绕这些医患共同关注的问题，我们分别从以下十个方面展开讨论。
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（文中观点代表原作者个人，特此声明！）
重要通知：
正文↓↓↓
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基本资料
主诉：患者，女性，25岁。以“排便习惯改变6月，加重伴便血2周”为主诉入院。
现病史：患者于6月前无明显诱因出现便次增多，便质稀烂，伴腹胀、腹痛，无发热恶寒，无恶心呕吐，未予明显重视，2周前患者出现大便带血，血色暗红，于2021月1月12日前往当地医院就诊，查电子结肠镜检查报告：直肠多发性肿物性质待查：直肠Ca待排。病理结果示：（直肠）管状腺瘤，局灶高级别上皮内瘤变。近期患者接受治疗后，仍有便血，血色暗红，今为进一步治疗来我院就诊，门诊以“直肠肿物？"收入院。入院症见：患者神志清，精神可，便后少量暗红色便血，见粘液，大便一日2~3次，伴腹胀、腹痛，无发热恶寒，无恶心呕吐，无胸闷心悸，无头晕头痛，小便正常，体力情况一般，食欲食量较差，睡眠情况一般，体重明显减轻，近6月减轻5kg。
既往史：2018年妊娠期糖尿病病史，诉分娩后血糖恢复正常。10年前背部良性肿物切除手术史，一般健康状况良好，否认高血压，无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，否认外伤史；有手术史；否认输血史，预防接种史不详。
专科检查：腹平坦，无腹壁静脉曲张，腹部柔软，左下腹有压痛、反跳痛，腹部无包块。肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，Murphy氏征阴性，肝区无叩击痛，肾区无叩击痛，无移动性浊音。肠鸣音未闻及异常，4次/分。腹股沟未触及肿大淋巴结。
实验室检查：血型检测组合：血型 O型，Rh(D)血型阳性，Rh(C)血型阳性，Rh(E)血型阴性；血分析、凝血四项、尿组合、大便检查三项、生化1-7项、感染八项、相关抗原5项无明显异常。
辅助检查：
①2021年1月13日当地医院电子结肠镜检查报告： 结肠镜镜身进镜10cm处不能通过，距肛门10 ~4cm处可见大小肿物数10枚，大者呈菜花状不规则向腔内突出生长，呈分叶状。 直肠多发性肿物性质待查：直肠CA?。病理结果示：（直肠）管状腺瘤，局灶高级别上皮内瘤变。
② 2021年1月21日电子直肠镜检查：直肠镜由肛门缓慢进入肠腔，见肠腔距肛缘大约13cm处一肿物，表面凹凸不平，质地脆，易出血，管壁活动度可。直肠4~13cm处见多个息肉，直径约0.3cm~0.6cm，齿线处内痔粘膜隆起，充血明显。诊断：1、家族性腺瘤性息肉病？2、混合痔。
③ 2021年1月13日电子结肠镜检查：波士顿评分（7分），右半结肠2分，横结肠3分，左半结肠2分。循腔进镜至回肠末端，回肠末端粘膜、阑尾开口及回盲瓣开口形态未见异常。退镜观察：所见盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠肠腔见 密集分布上千枚球形、半球形及带蒂息肉，大小不等，个别表面充血糜烂，距肛门约10cm见一大小约3×3cm的巨大息肉，表面见充血糜烂，质脆，碰触易出血，予取组织送检。病理：（直肠）管状绒毛状腺瘤并高级别上皮内瘤变。诊断： 家族性腺瘤性息肉病。
图（1）：结直肠肠腔见密集分布上千枚球形、半球形及带蒂息肉↑↑↑
④心电图：窦性心律不齐。
⑤心脏彩超：EF：74%；心脏位置、形态、结构、活动均未见明显异常，彩色多普勒检查未探及明显异常血流，左室收缩功能正常。
⑥肺功能检查：肺通气功能正常；最大自主分钟通气量（MVV）正常。
⑦胸部+全腹部CT：直肠壁不均匀增厚并肠壁肿物，考虑腺瘤可能，请结合临床及肠镜检查。右肺上叶前段微小结节，建议复查。
初步诊断：家族性腺瘤性息肉病（Familial adenomatous polyposis，FAP）；混合痔。
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病例讨论（10个要点）
一、FAP的概念是什么？
家族性腺瘤性息肉病（下称FAP）是一组以结直肠多发腺瘤为特征的常染色体显性遗传的综合征。
此病常常被称为结肠息肉病（Multiple polyposis of the colon）、遗传性结肠息肉病（hereditary polyposis coli）、家族性多发性息肉病（familialmultiple polyposis）、结肠家族性息肉病（familial polyposis of thecolon FPC）、结肠腺瘤性息肉病（adenomatous polyposis coli），现在考虑到此病有遗传性家族史、腺瘤并不局限在结肠、此病常表现为一组疾病群，故多称为家族性腺瘤性息肉病。
二、FAP有怎样的历史沿革？
1、Crisp是公认的第一个详细报道FAP的人，20世纪初Handfort和他的同事在St.Mark医院成立了登记中心，使FAP 的登记和研究工作进入一个崭新的阶段。
图（2）：圣马克医院资料↑↑↑
图（3）：圣马克医院资料↑↑↑
2、Bussy等在1974年报道了第一个大宗的FAP家族，他总结的未经处理的FAP的自然过程为：25岁出现息肉、33岁出现症状、39岁诊断为结肠癌、42岁死于肠癌。
3、1951年，Gardner和Richard等发现在FAP家族中，有一部分患者除有结肠息肉外，还具有肠外的表现如骨瘤、上皮样囊肿、硬纤维瘤等肠外表现，他们认为是一种FAP的变异形式，称之为Gardner综合征。
4、1959年，Turcot等人报道了合并神经系统肿瘤的FAP，现在认为是一种家族性结肠息肉病的特殊类型，该病在遗传上有隔代遗传的现象，类似于隐性遗传，称之为Turcot综合征。
三、FAP的病因学基础是什么？
FAP对性别影响相等，男女比例为1：1，大部分病例中都显示出高度的常染色体显性遗传，符合孟德尔遗传定律，外显率为70％~95％，散发病例约占1/3。
图（4）：FAP的孟德尔遗传规律↑↑↑
本病患者的结直肠一般在5~10岁开始出现腺瘤，至25岁时约90%已有腺瘤发生。大多数息肉大小为1~3m，形态多为无蒂半球型。很少有蒂，表面光滑。颜色多同正常黏膜，亦可呈现红色。大于1cm的息肉可能带蒂。如不治疗，几乎所有患者都将发展为结直肠癌（20岁时约50%，至45岁约90%恶变），占所有结直肠癌的1%。从息肉出现到癌变的平均时间为15年。FAP平均癌变年龄39（34~43岁），平均死亡年龄40岁。
1986年发现FAP的发生与5号染色体的畸形密切相关，1987年Bodmer用RFLP确定了与FAP相关的基因位于染色体5号位上，1991年分离出APC（adenomatous polyposis coli）基因，并确切地位于5q21，它是一种抑癌基因，与FAP的遗传密切相关。
APC基因：
APC基因为位于人类染色体5q21 ，能编码2843个氨基酸、分子量为300kDa的蛋白，在APC多肽的中间有一个β-catenin（β-连环蛋白）的结合位点，而β-catenin参与了细胞骨架与上皮细胞钙粘蛋白（E-cadherin）的结合。
当APC与β-catenin结合后，就阻止了β-catenin与T细胞因子/淋巴增强因子（Tcf/Lef）的相互作用，而防止上皮细胞过度增殖。相反，当APC基因发生突变而使APC蛋白出现截短或功能缺失，β-catenin能与T细胞因子/淋巴增强因子（Tcf/Lef）自由结合，在靶细胞中形成DNA转录复合物，刺激靶细胞的过度增殖，这种过度增殖是癌变的起始过程。
图（5）： β -catenin（ β- 连环蛋白）的分子结构↑↑↑
因此，不难看出APC基因是阻止正常细胞向过度增殖细胞演变的“看门基因”，是一种当之无愧的抑癌基因，当其发生突变后，细胞增殖过度，可导致肿瘤的发生。
图（6）：FAP患者基因检测报告（来自广州中医药大学第一附属医院）↑↑↑
在FAP患者，APC基因的失活启动了大肠癌沿正常粘膜——增生——腺瘤——癌的多阶段多步骤发生模式发展。K-ras、TP53、MCC等重要癌基因和肿瘤抑制基因先后变异，大部分散发性大肠癌也遵循这个模式。并且，多数情况下APC基因的杂合性缺失（Loss of heterogeneity，LOH）启动了这个癌变程序。
图（7）：大肠腺瘤的癌变↑↑↑
图（8）：大肠癌的多阶段多步骤发生模式↑↑↑
四、FAP的病理学特征是什么？
FAP患者的大肠息肉多数呈密集生长型：整个大肠肠腔内布满大小不一的息肉样腺瘤。息肉的组织学为典型的管状腺瘤，亦可有绒毛状腺瘤出现，但绝少单纯的绒毛状腺瘤，应视为混合性腺瘤。初为广基，后逐渐变为有蒂息肉，少数病例在腺瘤性息肉之间夹杂有增生性息肉，故临床上表现为各种形态。
息肉大小从数毫米至数厘米不等，以0.5~1cm为多。息肉数目至少100枚以上：多在300~3000枚之间，最多可达5000枚，数量多时呈地毯式密集分布，几乎看不到正常黏膜，大息肉多有糜烂、出血，如有溃疡形成，几乎100%恶变。
图（9）：FAP的手术标本局部照片↑↑↑
五、FAP的临床表现有哪些？
本病最突出的临床特点为多发性大肠腺瘤性息肉，临床上可以将其分为三期：临床前期、腺瘤期和癌肿期。
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常见症状
1、腹痛：
为腹部隐痛，个别患者由于息肉较大，出现肠套叠时，患者有腹痛、腹胀、恶心、呕吐等肠梗阻症状，有的肠套叠可以自行复位，症状缓解，但套叠可以反复出现。
2、腹泻或便频、便稀：
腹泻为黏液性，其特征为清晨起床后排出大量无臭味的黏液，严重者会导致水、电解质紊乱，随着息肉增大、增多，症状加重，排便时或可见息肉脱出肛门口。
3、便血：
较为常见，常呈黏液血便，此时息肉往往已经恶变，偶有大量便血，便血多为间歇性，肛门部有下坠感，常误诊为内痔或慢性结肠炎。
图（10）：FAP患者排出的粘液脓血便↑↑↑
4、消瘦、贫血、乏力：
如果出现上述症状，常常提示息肉可能已经癌变！该病的气钡双重造影可以看到肠管有密集的小充盈缺损，如下图（11），边缘似花瓣状，钡排空后可见杂乱的蜂窝状改变，正常黏膜皱襞消失，肠管僵直，但肠腔多无狭窄。
图（11）：气钡双重造影可见结肠多发充盈缺损↑↑↑
电子肠镜见大肠息肉多为黄豆大小，呈半球形或广基底 （如下图），息肉密集分布的肠管难以看到正常黏膜，在小息肉之间常可见散在的大于1cm的短蒂或宽基底蒂息肉存在，呈分叶状或绒毛状，多有充血、水肿、糜烂、出血等，小息肉多无充血、水肿。
图（12）：呈半球形或广基底，密集分布的结肠息肉↑↑↑
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肠外表现
1、先天性视网膜色素上皮增生（CHRPE）：
其与FAP的合并发生率为87％，其家系成员可能伴发CHRPE者为50％，可以作为早期诊断的特征性依据，其预测价值达100％。该类眼底病变表现为视网膜深层边界清楚的扁平病变，伴有色素变化，如下图（13）。当双眼视网膜同时出现病变时提示出现了FAP基因的遗传。
图（13）：先天性视网膜色素上皮增生↑↑↑
（ 良性，边界清晰灰棕色至黑色圆形/椭圆形病变）
2、胃与十二指肠息肉：
有约50％的FAP患者伴有胃体、胃底区域的腺瘤，称为胃底腺息肉，病理上为增生性息肉，癌变的报道罕见，因此通常不需特殊处理。与胃底腺息肉不同，胃窦近幽门处息肉大多为腺瘤，属癌前病变，活检证实后应给予完整切除，以防癌变。
十二指肠息肉为腺瘤性息肉，好发于十二指肠第二或第三段，包括Vater壶腹部，可多至50余枚，直径3~5mm，腺瘤有时可以很小而难以发现，有时可很大，以致覆盖一部分十二指肠肠段。十二指肠腺瘤容易癌变，文献报道FAP患者十二指肠癌的危险为4%；如果十二指肠腺瘤严重或为高危腺瘤，其癌变率更可高达25%。因此，即便十二指肠乳头外观正常，也应定期对十二指肠乳头以及较大的或疑有癌变的十二指肠息肉进行活检。
3、肝胚胎细胞瘤：
是一种少见的小儿肿瘤，在15岁以下的发病率为1/十万，Giardiello等调查了Johns Hopkins 息肉病登记中心的家系，认为典型的FAP和Gardner综合征均可发生肝胚细胞瘤，他们推算从出生到4岁时APC基因突变携带者发生肝胚细胞瘤的相对危险性为3.3/1000/年。
4、骨瘤：
下颌骨骨瘤可见于90%以上FAP患者，也是本病特征性的表现。
5、中枢神经系统肿瘤：
多见于脑部，少数在脊髓，病理上多数为胶质母细胞瘤，如下图（14）。FAP患者中枢神经系统髓母细胞瘤（Medulloblastoma）的发生率是正常人的92倍。
图（14）：右侧颞叶胶质母细胞瘤↑↑↑
六、临床上有哪些特殊类型的FAP？
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Gardner 综合征
最早由Gardner和Richards报告的结肠息肉病三联征，即 结肠多发息肉、多发骨瘤和皮肤软组织肿瘤。多发性骨瘤主要发生在面部和长骨，面部以上、下颌骨瘤占76%～90% ，如下图（15）。长骨多发生良性骨瘤或外生骨疣。
图（15）：右侧上颌骨骨瘤（局部）↑↑↑
皮肤软组织肿瘤常见的有表皮样囊肿，如下图（16）、纤维瘤及肉瘤、神经纤维瘤、潜毛囊肿等。面部及四肢发生多发性较大皮脂腺囊肿是本病的一个特征。肠系膜韧带样瘤是Gardner综合征患者主要的死亡原因。
图（16）：表皮样囊肿，也称作包涵囊肿，曾被误称为皮脂囊肿↑↑↑
（这些病变衬着正常上皮无皮脂腺，偶尔会被感染，需要手术切除）
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伴脑髓母细胞瘤的Turcot 综合征
在以中枢神经系统肿瘤和肠息肉为特点的Turcot综合征中, 大肠腺瘤数目较少，有些患者并发肝结节样增生、多发性皮肤损害包括粘膜咖啡斑、基底细胞痣和癌、皮脂溢性角化病。
Turcot综合征在遗传方式上不同于FAP，其在后代中可能消失。与FAP比较，其临床表现有其较特异的表现：（1）大肠内息肉数目较少，一般为20~100枚；（2）息肉较大，一般直径多大于3cm；（3）发生癌变的时间更早，70％~100％的患者可能在第二个10年或第三个10年发生癌变。
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遗传性扁平息肉综合征
遗传性扁平息肉综合征和轻表型家族性腺瘤性息肉病、既往被认为可能属于独立的遗传性息肉病，目前已被证实属于APC基因不同突变部位所致的FAP亚类。
（1）遗传性扁平息肉综合征（hereditary flat adenoma syndrome）的特点为肠道息肉数目较少，息肉呈扁平状。
（2）轻表型家族性腺瘤性息肉病（Attenuated adenomatous polyposis coli， AAPC 或称 attenuated form of familial adenomatous polyposis）的特点为肠道息肉数目少、大肠癌发生晚为特点，息肉好发于近段结肠，大肠癌发病年龄较FAP晚12至15年，比散发性癌早10年，此外，上消化道的息肉反而较多。
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青少年息肉病（J-P综合征）
典型的息肉表面覆盖以正常的肠粘膜，因而外表光滑，息肉间质成分占优、有大小不一的囊腔、中心索内无平滑肌，为血管纤维组织。累及结直肠（98%）、胃（14%）和小肠（9%）的多发性、错构瘤性息肉为特征，常伴青少年息肉病家族史。10岁前儿童便血是青少年息肉病典型的临床症状。
根据发病部位可分为几个亚型：（1）局限于胃的家族性青少年胃息肉病；（2）局限于结肠的家族性青少年结肠息肉病；（3）广泛性家族性青少年胃肠息肉病。
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Peutz-Jeghers 综合征 (PJS)
是一种较少见的染色体显性遗传的综合征，发病率为1/20000。皮肤黑斑是PJS患者最显著的特征。黑斑通常位于口唇、眼鼻周围以及肛周、指（趾）等处，如下图（17）、（18）。至今尚没有报道显示PJS黑斑会癌变。
图（17）：位于手指末端等处的黑斑↑↑↑
图（18）：位于口唇、眼鼻周围的黑斑 ↑↑↑
胃肠道息肉通常发生于小肠，结肠、胃相对较少，镜下可见粘膜肌增生呈树枝状穿插于腺管之间，是病理诊断PJS的重要依据（PJS息肉）。患者常因小肠息肉而腹痛，严重者可发生梗阻。临床表现有血便、腹痛和贫血（约25％），有时并发肠套叠、肠梗阻。
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Cowden 综合征
于1963年首先由Lloyd和Dennis报道，并依照患者的姓氏将其命名为Cowden综合征。以后陆续发表的报道证实该综合征是以多发性错构瘤为特征的常染色体显性遗传综合征。皮肤及口腔部位的疣状丘疹是此病典型的临床表现，如下图（19）。部分患者好发恶性肿瘤，以乳房癌、甲状腺癌、子宫内膜癌最多见。
图（19）：皮肤及口腔部位的疣状丘疹↑↑↑
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遗传性硬纤维瘤病
或称遗传性侵袭性纤维瘤病、遗传性韧带样纤维瘤。以顽固性、侵袭性局部生长为特征，多见于前腹壁、腹部手术切口处、肩胛部、小肠系膜与后腹膜，尤其多发生于术后、创伤和产后患者，肿瘤不转移，但边界不清呈浸润性、扩张性生长，局部表现为恶性，切除后易复发并压迫邻近结构与脏器，组织病理为纤维母细胞与胶质纤维增生。
患者结直肠息肉和骨瘤少见，常有结直肠腺瘤性息肉病和结直肠癌的家族史，无先天性视网膜色素上皮肥大。
七、FAP如何规范的治疗？
手术治疗是目前治疗本病的最佳方法。对确诊的患者一般提倡早期根治/预防性手术治疗。
有报道表明基因与表型相关，故不同APC基因突变的位置产生不同的临床表现，这给临床医生提供了一定的参考。在25岁之前或诊断时接受外科预防性手术被认为可以减少腺瘤患者发生结直肠癌的风险。
不同外科处理（全结肠切除对全结直肠切除）的选择主要依赖于直肠息肉的严重程度。当直肠息肉相对少量时，是否接受全结直肠切除就存在争论，如果APC突变在1309密码子，预示着这基因类型与严重结直肠表型相关，并有发生癌症的高危因素，此时应接受全结直肠切除。
肿瘤易感性基因的携带者经常生活于一种心理上的不稳定状态，因此，解除患者的对癌症的焦虑通常被引用为预防性手术的原因。对于带有高度肿瘤发生风险的基因突变的家族性腺瘤性息肉病，手术是唯一有效降低肿瘤发生和减轻患者肿瘤相关焦虑的方法。FAP的结直肠癌治疗的基础是预防性手术切除。在患者年龄较轻时即可用软性乙状结肠镜检查来指导手术介入的时机。APC基因携带者中的结直肠癌通常不出现在婴儿期及青春早期。带有已知APC基因突变的患者、FAP患者或已知APC基因突变患者的一级亲属，在10～12岁开始接受软性的乙状结肠镜检查。如果发现结肠息肉或有已知的APC基因突变，必须继续随访并每年行结肠镜检一次。通常，到患者十几岁后期或二十几岁早期，会有弥漫性的息肉病而无法进行完全的结肠镜评价。因此，一旦息肉太多而无法安全的处理则建议手术治疗。
外科治疗的选择和时机必须根据患者的需要和外科医生的经验进行个体化的选择。其手术方式主要有：
1、全结直肠切除加永久性回肠造口（total proctocolectomy and permanent ileostomy，TPC）：这是最有希望治愈的外科术式，是传统的经典手术，彻底性最佳，术后功能最差。这种术式因为要求行回肠造口而不容易被年轻患者所接受，因此，它通常被保留作为局部晚期直肠癌或者失去肛门括约肌功能的患者的选择，目前此方法已较少使用。
2、全结肠切除、回肠直肠吻合术（total colectomy and ileorectal anastomosis，IRA）：手术时保留7～10厘米直肠，全切其余结直肠，行回肠直肠吻合。本方法手术损伤小、保留了排便、排尿和性功能，并发症低。但保留的直肠须定期随诊，对发现的息肉及时进行电灼或手术切除。据报道，随访25年以上，直肠残端癌的发生率为13％~55％。接受IRA的患者必须至少每半年进行通过内镜检查直肠组织的常规随访，术后必须应用化学性预防治疗。此术式适用于青少年患者或高龄患者、肠道息肉少的患者。在随诊过程中，还可以视病情 改作其他手术。
图（20）：全结肠切除、回肠直肠吻合术标本↑↑↑
3、全结肠切除、直肠黏膜剥除、回肠贮袋肛管吻合术（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA）：本手术已经成为治疗FAP的主要术式，可保留肛门、排便功能相对较好，但操作较复杂，手术死亡率和术后并发症率较高（10%～44%），包括吻合口瘘、盆腔感染、吻合口狭窄、肛瘘、贮袋阴道瘘、贮袋炎、贮袋息肉和癌等。IPAA适用于大部分FAP患者而IRA应该被保留用于直肠残端少于10个息肉的患者，选择IPAA的患者存在回肠储袋息肉和储袋炎的风险。必须敦促患者每两年进行通过内镜的储袋评价。
图（21）：IPAA示意图↑↑↑
总的来说，TPC、IPAA和IRA被认为是安全、低术后并发症和具有可接受的功能保留的术式。然而，不同的术式有不同的适应症，不同的中心可能会有选择的偏好。患者的遗传突变、临床表现和外科医生的经验是指导手术选择的重要因素。
八、FAP可以化学预防吗？
从八十年代起，NSAID在大肠癌和大肠腺瘤，尤其FAP腺瘤防治中的地位逐渐为人们所重视。其调控肿瘤生长的分子机理主要在于抑制了环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）的活性。传统的NSAIDs药物如舒林酸等因对消化道正常细胞中持续表达的COX-1也有抑制作用，故副作用较多，包括消化道不适、溃疡等。其抑制COX2及抑制前列腺素合成来促进息肉消退，还能抑制癌细胞的增生、增加粘膜上皮细胞的凋亡，还可以减少十二指肠息肉的增生。
新一代NSAIDs药物：选择性环氧化酶-2抑制剂，包括罗非昔布（ rofecoxib，或 Vioxx，万络）和塞来昔布（celecoxib，或 Celebrex，西乐葆）能选择性抑制COX-2，因此胃肠道副作用小，病人耐受性好，但这些药物仅能延缓腺瘤的生长，不能根治，也不能阻止息肉的发生。一旦停药，病人的腺瘤还可以恢复生长。此类药物适用于保留部分直肠的手术，可以减少腺瘤性息肉的数目和大小。
九、FAP怎样筛查和随访？
FAP高危人群通常需要从10～15岁开始进行每年的肠镜监测，直至35岁，然后每3年检查一次。对FAP基因检测的临床意义在于：决定哪一位家族成员需要在十几岁时就应接受高密度的结直肠检查，而由于实验室检测不一定能百分百正确，有学者提出所有亲属都应该被认为高危人群（与FAP患者是一级血缘关系的亲属有50％的风险）。
基因检测是十分重要的。正如上述，如果APC基因存在，50％先前的高危人群其实没有从父母遗传突变，而即使存在MYH基因，其发生FAP的几率也是低的（需要父母双方携带MYH突变基因）。
基因检测对临床工作也有不好的影响。首先，基因检测往往被临床医生错误解释（Giardiello统计30％的APC检测结果被误释）；其次，无论阳性和阴性结果都可能产生心理压力。
常规的上消化道内镜监测通常从20～25岁开始，十二指肠壶腹部是重点监测对象。监测的时间间隔取决于十二指肠息肉的严重程度（Spigelman评分）。十二指肠癌的发生几率随着Spigelman评分的升高而升高，十二指肠癌在内镜下难以处理，十二指肠病灶的发病风险取决于APC基因突变的位置（1400～1580密码子），然而，目前还没有确切的临床提示。
肠外检查如女性患者的甲状腺检查也应包括。在随诊中，可综合运用各种检查和分析方法，如体检、结肠镜检、眼科检查、牙齿和下颌骨放射学积分、分子遗传学检测等。
IPAA和IRA术后应每3至6个月检查一次肠镜，对于直肠腺瘤可以在内镜下消融，如果腺瘤无法用消融或化学预防，则考虑手术切除直肠。一旦确诊FAP，需要每隔1至3年检查一次胃镜，最好用侧视镜检查十二指肠壶腹。
十、FAP的预后怎么样？
不经处理的FAP患者预期寿命为42岁。由于FAP患者患大肠癌的风险为100％，故接受结肠切除的患者其寿命大大延长。在接受了结肠切除术后的FAP患者主要死因为上消化道肿瘤和硬性纤维瘤。发生非大肠癌的其他恶性肿瘤的累积可能性在50岁前为11％，75岁前为52％，大部分为壶腹周围癌。FAP患者的十二指肠或壶腹周围腺癌的发生率为4％至12％。硬性纤维瘤可发生在20％的FAP患者身上，而且主要发生在结肠切除术后。返回搜狐，查看更多
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结直肠癌通常为散发病例，但家族聚集现象同样较常见。在所有肠癌患者中，约25%的患者有相应家族史，约10%的患者明确与遗传因素相关。根据临床表型可分为非息肉性综合征和息肉病性综合征两大类，前者主要是指遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征），后者包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、MutY人类基因相关息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）、错构瘤息肉病综合征等。一、Lynch综合征Lynch综合征是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，约占所有肠癌的2%～4%，其病因是错配修复（MMR）基因变异导致患者结直肠癌及其他多种Lynch综合征相关肿瘤发病风险明显高于正常人群。Lynch综合征的诊断早期通过各种临床遗传标准（如阿姆斯特丹标准Ⅰ、Ⅱ及各国的修正标准）；后期则以分子指标检测为主。Lynch综合征的致病原因是4个MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）之一发生胚系变异。此外，上皮细胞黏附分子（epithelial celladhesion molecule，EPCAM）基因的大片段缺失通过使MSH2启动子甲基化导致基因沉默，也可致病。因此，检测发现MMR基因胚系变异是诊断Lynch综合征的金标准。1. 检测方法1）初筛方案：①MMR蛋白免疫组织化学检测：由于MMR基因缺陷引起的相关蛋白产物截短或缺失，免疫组织化学表现为肿瘤组织的特异性染色阴性。②MSI检测：推荐用于检测MSI的5个常用位点分别为BAT26、BAT25、D5S346、D2S123和D17S250，若在任何位点均未检测到MSI则肿瘤被认为是微卫星稳定（MSS）。90%以上Lynch综合征患者的肿瘤组织中存在高度微卫星不稳定性（MSI-H）。2）基因检测：目前通常使用含多个基因的检测panel进行二代测序。明确患者特定基因变异后，可以使用定向Sanger DNA测序来筛查家庭成员是否存在特定变异。3）筛查流程：专家组意见：作为Lynch综合征的初筛手段，应对所有结直肠癌患者行肿瘤组织MMR蛋白免疫组织化学或MSI检测。初筛显示MMR蛋白缺失或MSI-H的患者，建议使用包含MMR基因的检测panel进行胚系测序以明确Lynch综合征诊断，Sanger测序可用于验证家系中已知变异的定点检测。2. Lynch综合征治疗1）手术治疗Lynch综合征患者肠段切除术后第二原发癌在10、20和30年发病风险率分别为16%、41%和62%。研究表明手术多切除10 cm肠管，患者异时性肠癌风险率可以降低31%。但是更大的切除范围意味着更大的创伤，而且影响患者长期生存质量，所以相当比例的患者不愿意接受全结肠切除手术。且多数研究并未显示全结肠切除的生存获益，因此NCCN指南从2018年开始将首选全结肠切除的推荐改为根据临床情况考虑节段或扩大结肠切除术，强调手术范围需要根据多原发肠癌的风险以及患者意愿进行个体化选择。2）全身系统治疗Lynch综合征结直肠癌患者的全身治疗方案，暂时参照MSI-H/dMMR表型患者的诊疗方案执行。专家组意见：基于多项临床研究结果，建议对表型为MSI-H/dMMR的Lynch综合征患者：① 避免氟尿嘧啶单药辅助化疗；② 晚期患者推荐一线使用抗PD-1免疫治疗；③ 局部进展期患者大概率可从PD-1抗体免疫治疗中获益。林奇综合征与肿瘤发病风险，图片来源于网络，非本文献3. 家系管理及优生优育1）肿瘤患者和携带者筛查检测与管理相较于正常人群，Lynch综合征患者罹患结直肠癌（52%～82% vs. 5.5%）、子宫内膜癌（16%～60% vs. 2.7%）和其他包括胃癌和卵巢癌等癌症的风险明显升高，其风险因不同的MMR基因变异而有所不同：MSH6和PMS2变异的患者在70岁之前罹患结直肠癌的风险率为10%～22%；MLH1和MSH2变异的患者患结肠癌的风险率为40%～80%。① 结肠癌的随访：若确诊Lynch综合征，建议在20～25岁或比家族中已确诊的最年轻患者早2～5年开始结肠镜检查，每1～2年检查1次。对于MSH6和PMS2变异携带者，可以考虑稍晚年龄开始结肠镜检查。② 子宫内膜癌的随访：建议通过教育加强对相关症状（如功能失调性子宫出血或绝经后出血）的认识和及时报告。子宫内膜活检具有高度敏感性和特异性，可以考虑每1～2年进行1次子宫内膜活检筛查。对绝经后妇女进行常规经阴道超声筛查尚未表现出有足够的敏感性和特异性，因此不作积极推荐。对于携带MMR基因变异并已经生育的妇女来说，腹式全子宫切除术是一种可以考虑治疗选择。但手术尚未证明能够降低子宫内膜癌的死亡率，且手术时机需结合是否存在其他疾病、家族史和变异基因来进行个体化选择。2）高危家族成员管理家族中发现基因变异后，会给其他高危的家族成员提供进行预测性监测的机会。高危家族成员可以定义为变异携带者和（或）先证者的一级亲属。若没有一级亲属或者不愿意接受检测，其他更多的远亲也应该进行已知家族变异的检测。3）孕产前遗传学诊断对于生育年龄的患者，建议进行产前诊断和辅助生殖，包括胚胎植入前遗传学诊断。讨论应包括相关技术的风险、局限以及获益。若夫妻双方均为同一MMR基因变异的携带者，需告知存在结构性错配修复缺陷综合征（constitutional mismatch repair- deficiency，CMMRD）的风险。专家组意见：推荐对Lynch综合征患者的高危家族成员进行基因检测。致病变异携带者应接受结直肠癌、子宫内膜癌等早诊筛查。二、家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病（FAP）是最常见的息肉病综合征，占所有肠癌患者的1%，包括经典型（classical FAP，CFAP）和衰减型（attenuated FAP，AFAP）。1. 风险评估及基因检测FAP属常染色体显性遗传，由APC基因胚系变异导致，近1/3病例的基因变异属新发。新发基因变异个体可以将变异基因传给后代，传递概率为50%。2021版NCCN指南推荐符合下述任一条件者，进行APC基因检测：>20个腺瘤的个人病史；家族中存在已知的APC基因变异；硬纤维瘤、肝母细胞瘤、甲状腺乳头状癌、多灶/双侧先天性视网膜色素上皮肥厚CHRPE）个人病史。结合中国患者的特征，2018年中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组推荐FAP临床诊断标准：结直肠内弥漫腺瘤性息肉>100个，发病年龄较早；常伴有肠外表型，如CHRPE、骨瘤和硬纤维瘤；常染色体显性遗传。专家组意见：推荐对临床表型、家族史和个人史符合FAP的患者进行APC基因变异检测。2. 治疗策略若不经治疗，FAP发展为结直肠癌几乎是不可避免的。通过早期筛查和息肉切除术，FAP患者发生结直肠癌是可以预防的。1）结肠息肉：①手术时机：对于CFAP患者，手术时机取决于腺瘤大小、数量，以及组织学表现（绒毛状结构，高度不典型增生）。手术绝对适应证包括可疑癌变或明显症状（梗阻、出血)；相对适应证包括存在多个>6 mm腺瘤，监测期间发现腺瘤数量显著增加，存在高度不典型增生性腺瘤或结肠镜检查依从性有限。AFAP行结肠切除术的绝对适应证与相对适应证与经典型FAP一致，但约1/3的患者结肠息肉数量有限，定期进行结肠镜下息肉切除术的监测即可。对于年龄<18岁的年轻患者，息肉病轻并且家族无年轻癌症病史或者严重基因表型，全大肠切除的时间可以个体化选择。②术式选择：以下3种手术方式：全大肠切除及回肠贮袋肛管吻合（TPC/IPAA）、全结肠切除并回肠直肠吻合（TAC/IRA）、以及全大肠切除并单腔回肠造口（TPC/EI）。专家组意见：对于CFAP患者，TPC/IPAA是优选治疗，因为其同时避免结、直肠癌的发生；对于AFAP患者，优先考虑TAC/IRA；对于直肠息肉密集且无法通过息肉切除术控制的患者，可以考虑TPC/IPAA。2）小肠息肉：若息肉显示绒毛状变化或严重不典型增生、直径>1 cm或引起症状，建议内窥镜或手术切除。3）硬纤维瘤：腹部手术是引发硬纤维瘤的重要原因，也是FAP患者结肠切除术后的主要死亡原因之一。腹腔内硬性纤维瘤大多数出现在结肠切除术后5年内。因为进展期的硬性纤维瘤病有较高的并发症和死亡率，因此尽早诊断可能获益。虽然支持筛查和治疗的数据有限，但仍建议每年体检时常规腹部触诊。若家族中存在有症状的硬性纤维瘤病患者，建议结肠切除术后1～3年内行腹部增强CT/MRI，之后每5～10年检查1次。若腹部出现症状，则需要立即行腹部影像学检查。现有的治疗方法包括手术切除（与高复发率相关）、非甾体抗炎药、抗雌激素、细胞毒性化疗和放疗，最近的研究表明索拉非尼对硬纤维瘤患者有较好的控制作用，治疗总有效率为33%。3. 家系管理及优生优育1）CFAP患者的监测管理① 结肠癌：若患者行TAC/IRA，则根据息肉负担每6～12个月对直肠进行1次内镜评估。若患者行TPC/IPAA或TPC/EI，则视息肉负担每1～3年进行1次内镜下评估回肠储袋或回肠造口。对于具有绒毛状组织结构和（或）高度不典型增生的大型扁平息肉，监测频率应增加至每6个月1次。目前美国食品药品监督管理局（FDA）未批准药物进行FAP化学预防。② 结肠外肿瘤：a）十二指肠癌或壶腹周围癌：从20～25岁或结肠切除术前进行上内窥镜检查（包括Vater壶腹的完全显示）。监测间隔频率取决于十二指肠腺瘤的严重程度。b）胃癌：基底腺息肉在FAP中常见，只有在高度不典型增生的情况下，才应考虑息肉切除。非基底腺息肉应在内窥镜下监测切除。对于内镜下息肉无法切除，活检发现高度异型增生或浸润性癌的患者，应转诊进行胃切除。c）甲状腺癌：从青少年晚期开始，每年进行1次甲状腺超声检查。d）硬纤维瘤：每年腹部触诊硬纤维瘤。若有硬纤维瘤家族史，考虑结肠切除术后1～3年内进行MRI或CT扫描，然后每5～10年复查。e）小肠息肉和肿瘤：可以考虑在硬性纤维瘤的CT/MRI检查中加入小肠显像，尤其是在十二指肠息肉病进展的情况下。f）肝母细胞瘤：5岁前每3～6个月行肝脏触诊、超声及AFP检测。③AFAP患者的监测管理咨询：根据患者年龄及腺瘤负担而定：<21岁发现腺瘤，且腺瘤负担小，每1～2年进行1次结肠镜检查并息肉切除；≥21岁发现腺瘤，且腺瘤负荷小，每1～2年进行1次结肠镜检查并息肉切除，也可考虑行TAC/IRA；若密集的直肠息肉不能行息肉切除术治疗，可考虑TPC/IPAA。结肠外肿瘤：每年进行甲状腺检查；从20～25岁每年进行1次上内窥镜检查（包括Vater壶腹的完全显示），监测间隔频率取决于十二指肠腺瘤的严重程度。④孕产前遗传学诊断：对于生育期患者，建议选择产前诊断和辅助生殖技术，包括胚胎植入前的遗传学诊断。需充分讨论肿瘤风险、技术局限性和获益。三、MAPMAP是一种常染色体隐性遗传综合征，患者易患轻表型腺瘤性息肉病和结直肠癌，主要是由MUTYH双等位基因胚系变异所致。多数MAP患者息肉数<100枚，包括增生性息肉、无蒂锯齿状息肉，以及传统的锯齿状腺瘤。MAP患者结直肠癌发病的中位年龄为45～59岁。另外，MAP患者患十二指肠息肉病比FAP少见，约5%的MAP患者会发生十二指肠癌。专家组意见：有MAP家族史并且已知的MUTYH变异类型的家族成员接受遗传学咨询。基因检测阳性或者未行基因检测的患者，须在25～30岁开始行结肠镜随访，若肠镜阴性则每2～3年复查；上消化道内镜检查可以从30～35岁开始。21岁以下患者，若为MUTYH双等位基因变异并且瘤荷较小，建议每1～2年行结肠镜检查，并完全切除息肉；患者年龄增大后，可考虑TPC/IRA；直肠息肉密集而息肉切除术无法控制的患者，可以考虑TPC/IPAA。四、错构瘤息肉病综合征包括幼年型息肉综合征（JPS）和黑斑息肉综合征（PJS），两者特点如下：1. JPS发病率：1/100 000～1/60 000例。致病基因：SMAID4，BMPR1A。临床表型：少年时期（10岁前）结直肠多发息肉，结肠息肉倾向于右侧，90%的患者有出血和贫血症；患者的症状强度和诊断年龄各异；约3.50%的患者有相应家族史；遗传性出血性毛细血管扩张（HHT）风险增加。专家组意见：从15岁开始内窥镜筛查，发现肠道息肉后每年进行1次肠镜检查，未发现息肉者每隔2～3年复查；若由于胃息肉导致需要输血的贫血，可以考虑行胃切除术；SMAD4变异的携带者，出生前6个月筛选与HHT相关的血管病变。2. PJS发病率：1/200 000～1/50 000例。致病基因：STK11（LKB1）。临床表型：主要特征为有恶性胃肠息肉，往往较大且有蒂；患者嘴唇、颊黏膜、外阴、手指和脚趾上皮肤黏膜黑色素沉着；息肉导致肠套叠、肠梗阻、肠出血等并发症。专家组意见：25岁开始每年进行乳腺X光和MRI检查，每6个月进行1次临床乳房检查；青少年后期开始，每隔2～3年进行1次内窥镜检查全消化道；30～35岁开始，每隔1～2年进行1次磁共振胰胆管造影或者内窥镜超声检查；8～10岁开始行小肠CT、MRI、肠镜检查或胶囊内镜检查；从18～20岁开始每年盆腔/阴道超声或者宫颈涂片的检查；每年进行睾丸检查和观察女性化特征变化。引用文献：中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会. 中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）（4）—家族遗传性结直肠癌[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(1): 1-5. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211802本文由医世象 夏雨整编——本期完——我们致力于肿瘤领域的科研成果报道，以及科普知识的传播；关注于肿瘤预防、早筛早诊、治疗以及康复管理等肿瘤全生命周期管理为医生、患者以及相关人员提供最新的实讯；为医学惠民贡献一份力量。本文由“健康号”用户上传、授权发布，以上内容（含文字、图片、视频）不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台，仅提供信息存储服务，如有转载、侵权等任何问题，请联系健康界（jkh@hmkx.cn）处理。
关键词:
遗传性肿瘤,结直肠癌,硬纤维瘤,FAP,基因,息肉,腺瘤,MAP}