简介假肥大性肌营养不良(DMD)，也称Duchenne型肌营养不良症 ( OMIM 310200 ) ，是最常见的一类进行性肌营养不良症，由Duchenne（1868）首先描述。临床以缓慢进行性加重的对称性肌无力和肌萎缩为特征，可累及肢体和头面部肌肉，少数可累及心肌，男性患病率1/3500，为X-连锁隐性遗传。本病主要是男孩发病，通常5岁左右发病，大多数女性不患病，可能为致病基因的携带者，少数患病女性可能与X染色体失活有关。临床表现DMD是PMD（进行性肌营养不良）中最严重的类型，患者存活很少超过30岁。大部分患儿坐、立时间发育正常，50%患儿开始行走较正常儿童晚。开始症状多为行走慢，不能正常跑步，容易跌倒；肌无力自躯干和四肢近端开始缓慢进展，下肢重于上肢；肌张力减低，爬楼梯和蹲起站立困难，腰椎前突，走路向两侧摇摆，呈典型鸭步。一般患儿9-12岁不能行走，要坐轮椅。多数患儿心肌受累，表现为窦性心动过速，异常R波，V1导联S波变迁，深Q波，P-R间期缩短。晚期出现心脏扩大，心力衰竭，心率紊乱。约18-20岁时出现呼吸窘迫，晚期病情加重需呼吸机支持。约三分之一的DMD患者出现一定程度的学习障碍，但一般不会有严重的愚钝。可能由于抗击萎缩蛋白dystrophin异常，导致大脑发生了微妙的变化，引起了认识和行为的障碍。主要表现在注意力不集中，词汇学习和记忆力较差，情感交流有一定困难。BMD（贝克型进行性肌营养不良），与DMD是同一基因引起的疾病，发病率是DMD的1/10，具有DMD必有的特征，但发病较晚（5-20岁），病情进展速度慢（病程可达25岁以上，往往20岁以后仍能行走）。图 OMIM显示DMD和BMD致病基因均为DMD基因携带者和女性患者女性DMD/BMD致病基因携带者一般不会表现出症状，但是大约有17%会有肌肉虚弱的表现，1/3会有心脏肌肉的不正常。女性患者为极少数现象，可能与X染色体失活相关。X染色体失活是指雌性哺乳类细胞中两条X染色体的其中之一失去活性的现象，过程中X染色体会被包装成异染色质，进而因功能受抑制而沉默化。里昂化可使雌性不会因为拥有两个X染色体而产生两倍的基因产物，因此可以像雄性般只表现一个X染色体上的基因。对胎盘类，如老鼠与人类而言，所要去活化的X染色体是以随机方式选出。有症状的DMD和BMD携带者，存在着偏斜的x染色体失活，携带者正常的一条x染色体不同程度的失活（失去活性），无症状的DMD和BMD携带者和非携带的女性，他们的x染色体失活是随机的，非携带者任意一条x染色体失活是没有区别的，没有表现出症状的女性携带者会选择让有问题的x染色体失活，正常的x染色体保持着活性。同时，研究者还发现DMD和BMD携带者x染色体失活是随机还是偏斜，不存在遗传性。也就是说一个x染色体偏斜失活的携带母亲，如果生了一个携带的女儿，这个携带女孩，并不一定会有偏斜的x染色体失活。发病原因本病的发生是由于编码dystrophin的DMD基因的突变所引起，属 X 连锁隐性遗传病。致死性散发性 X -连锁隐性遗传的 1/3 病例都是由新发生的基因突变引起 ( 又称 Haldane 规律 ) ，在家系分析时应特别注意。 Becker 肌营养不良 (Becker muscular dystrophy, BMD) 的产生也是由于 DMD 基因突变所引起，通常突变后产生的异常 DMD 蛋白仍具有一定功能，因而临床症状较 DMD 轻得多。图 dystrophin和dystrophin相关糖蛋白复合物(DAGC)DMD基因在基因组序列上跨越了2.5Mb，占全部基因组序列长度的0.1%，占X染色体全长的1.5%。该基因99%的序列由内含子组成，编码区包括79个外显子及7个组织特异性的启动子。其mRNA全长1.4kb，主要表达于骨骼肌、心肌，少量表达于脑组织。图 专业版HGMD收录的变异信息DMD基因最多见的突变是基因内部一个或多个外显子的缺失，占总突变类型的65%，而重复型突变的发生率因检测手段敏感性不同约为5-15%，其余突变则为点突变或微缺失，通常导致无义突变和移码突变。在DMD基因的突变中，约30%是新发突变而非遗传所致，缺失几乎可发生于该基因的任何位置，但存在两个缺失热点区域。一个热点位于基因中央区域，是最多见的缺失区域，包括44-55号外显子之间的一个或多个外显子，其5‘端断裂点位于44号内含子内，3‘断裂位点多位于50号内含子。另一个热点位于基因的5’端，包括2-19号外显子之间的一个或多个外显子的缺失，其断裂点长发生在2号或7号内含子，也常常会发生在下游的内含子中。位于缺失热区中的外显子缺失占全部各种缺失的98%。图 几种DMD和BMD突变方式举例疾病诊断血清学检测，主要查血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶LDH和肌酸肌酶同工酶CK-MB。DMD患者的血清肌酸肌酶水平显著升高（正常值20-100倍），在DMD晚期，由于肌肉严重萎缩，可出现血清肌酸激酶明显下降。LDH和CK-MB水平轻中度升高。基因检测，可使用MLPA方法测DMD基因79个外显子的缺失或重复；利用PANEL检测DMD基因的点变异和微小突变。明确突变类型后，可用PCR和sanger测序对家系成员进行检测。如需确认拷贝数变异CNV的具体起始及终止位置，可以采用长片段PCR技术，做CNV断点分析；女性患者，推荐检测X染色体失活。
患儿1血液样本送检基因检测，遗传性肌肉病检测包(包含PANEL和MLPA大片段)，发现DMD基因51号外显子缺失，其母为携带者。具体结果如下患儿2 ，9岁，肌酶16766，蹲起困难，血液样本送检基因检测，遗传性肌肉病检测包(包含PANEL和MLPA大片段)，发现DMD基因34号外显子发现 c.4729C>T（编码区第 4729 号核苷酸由 C 变为 T）的核苷酸变异，该变异导致编译第 1577 号氨基酸 Arg 的密码子变为终止密码子（p.Arg1577Ter）， 从而使肽链合成提前终止。具体结果如下基因治疗传统的治疗手段以扶正生肌为原则，只能有限地延缓疾病进程。糖皮质激素泼尼松可以延长患者独立行走的时间，长期不良药物反应有肥胖、骨质疏松、血压升高等；口服维生素E、辅酶Q10可能会有一定作用；康复训练可帮助患者防止关节挛缩，维持肌肉伸展性，需长期坚持。基因治疗为该病的有效治疗，甚至治愈带来了曙光。目前的基因治疗，思路主要有两种。第一种，多以重建正常的肌萎缩蛋白表达为目标的基因治疗处于临床前和早期临床试验阶段，虽然此疗法的潜力巨大，但由于诸多技术难题尚未解决，目前的效果不甚理想。基因治疗DMD的主要困难在于人类肌萎缩蛋白基因太大，其cDNA 长达14kb，多数病毒基因载体难以包装运载，尽管腺病毒等少数病毒基因载体及一些非病毒基因载体可以装载大片段基因，但多种因素导致其最终的运载效率低下，需进一步优化。图：一种新的治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的方法第二种，以反义寡核苷酸技术介导的外显子跳跃剪接。主要原理是：反义寡核苷酸与肌萎缩蛋白基因pre-mRNA 突变外显子相应区域特异结合，干扰其剪接，导致跳过此突变外显子进行剪接，恢复了肌萎缩蛋白基因mRNA的正确读码框架，进而恢复了肌萎缩蛋白的部分功能。临床前动物试验及体外人细胞试验中表现出了一定的治疗效果，但由于导入细胞内的反义寡核苷酸稳定性较差，导致其疗效持续时间较短。CRISPR-Cas9基因编辑技术的发展为直接在基因组水平精确高效切除肌萎缩蛋白基因突变外现显子成为可能，尽管当前的技术难题较多且潜在的治疗流程繁琐，需要针对每位患者不同的突变对其进行个性化治疗，但其临床应用潜力巨大，据估计此疗法可以切除近80% DMD患者的致病突变。第一个获批的DMD药物是eteplirsen，2016年9月获批，生产商为Sarepta公司，是针对外显子51跳跃的药物。但是etelirsen临床试验样本量有限，Sarepta公司坦言，该药物的临床益处还没有被完全证明，需要进一步的临床试验数据验证。第二个获批的是一种抗炎的糖皮质激素药物Emflaza，由Marathon公司生产。}

2021-09-26 16:15
来源:
五洲藥物國際
很多DMD家长可能都听过激素可以用来治疗杜氏肌营养不良症，但是很担忧，毕竟激素这东西副作用很大，孩子吃多了，怕对身体产生很多危害。
可他们又好像说不出激素别的信息，具体副作用、类别、治疗效果都不太熟悉，只是单纯的把激素与副作用这三个字相对等。
激素=副作用或者激素的副作用＞优点？事实真的是这样吗？
激素的种类繁多，来源复杂，按其化学性质可分为两大类，含氮激素（如：胰岛素、甲状旁腺激素等）和类固醇（甾体）激素（如孕激素、雄激素、糖皮质激素等）。其中，糖皮质激素是杜氏肌营养不良症DMD的一种常见的治疗措施，主要包括泼尼松龙和地夫可特。
据欧美地区的多项权威报告显示，糖皮质激素可以改善杜氏肌营养不良患者的肌肉力量，延缓患者行走时间，减少患者易暴易怒的情绪，降低心肺损害，是延缓DMD病情发展的一种重要治疗手段。
目前，糖皮质激素DMD治疗价值已得到了欧美地区的广泛认可，并分别列入了美国和欧洲的DMD诊治指南。
但糖皮质激素也是激素的一种，它治疗杜氏肌营养不良症患者难道没有副作用吗？当然不是，是药三分毒！
据美国DMD协会研究报告显示，长期使用糖皮质激素会造成患者生长发育延迟、增加患白内障、骨钙流失、体重增加等风险。
糖皮质激素副作用这么大！我们为何还要给孩子用？
每一个DMD家长都知道这样一个撕心裂肺的事实：杜氏肌营养不良症没有治愈手段，他们会先失去行走能力，最后死亡。目前现有的杜氏肌营养不良症治疗手段只能帮助延缓病情的发展，而无法治愈他们。
是的，激素有副作用，但是它同时也能延缓DMD的病情发展，帮助孩子走的更久、更稳，降低心肌衰竭等风险的重要措施。这也是欧美地区推荐糖皮质激素治疗杜氏肌营养不良症的重要理由！
虽然，地夫可特和泼尼松龙都可作为DMD的治疗手段，但长期服用地夫可特造成的体重增加、骨钙流失等副作用会比泼尼松龙少，改善肌肉的力量的效果也会更好。因此欧美地区更推荐使用地夫可特治疗杜氏肌营养不良症。
欧美地夫推荐地夫可特用于治疗DMD
有些家长可能知道，目前，国内没有地夫可特上市而美国有一种名为Emflaza的地夫可特可用于治疗DMD。其口服液的官方售价为$3806/瓶，月平均用量为7瓶，折合人民币月治疗费用就高达几十万。普通家庭根本承受不起！
好绝望，根本买不起！
不是的！中国的杜氏肌营养不良症已经告别了天价药时代，首次迎来了平价药！
根据西班牙的一则官方消息显示，西班牙知名的地夫可特Defal生产商Faes Farma, S.A., a早在2020年就与澳门的五洲药物国际贸易有限公司开展授权合作，由五洲药物全权负责地夫可特Defal在澳门的上市及销售，并为Defal设定了极其人性化的定价，片剂剂型仅为￥150/盒,口服液剂型仅为390/盒。
据了解，西班牙Defal与美国Emflaza都为西班牙Faes Farma, S.A.,研发，采用了同一条生产工艺，在本质上属于同一种药，但美国与澳门的授权商却实行不同的定价策略。返回搜狐，查看更多
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