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发布时间：2022-03-16 15:29:09 浏览次数： 次 【字体：小 大】
精神分裂症(schizophrenia)是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。精神分裂症是精神病中最常见的一组精神病，美国六个区的调查资料显示，其年发病率为0.43‰～0.69‰，15岁以上为0.30‰～1.20‰(Babigian,1975)，我国部分地区为0.09‰，根据国际精神分裂症试点调查(IPSS)资料，18个国家的20个中心，历时20多年调查3000多人的调查报告，一般人群中精神分裂症年发病率在0.2‰～0.6‰之间，平均 0.3‰(Shinfuku,1992)。精神分裂是怎么引起的？　　(一)发病原因　　精神分裂症无论从生物学或是方法学角度而言，都是一个十分复杂的疾病。精神分裂症的病因和发病机制、治疗和预防，一直是精神病学研究的中心课题。传统医学模式强调生物性的病因，按照这一观点，精神分裂症属于原因不明的疾病。因为，自从发现致病微生物后，人们习惯把各种疾病的病因都看成是单一的因素，如果找不到单一病因就认为是“病因未明”。许多常见疾病都可以认为是病因未明，例如高血压、胃溃疡等。精神分裂症当然也属于这一类。不过，这一传统概念已有所变化，反映在20世纪70年代以来疾病模式的变化方面，即由原来的生物医学模式转化为生物-心理-社会医学模式。这意味着对多数疾病来说，其发病不是绝对地取决于单一因素，例如感染结核分枝杆菌后不一定就患肺结核(实际上多数不患肺结核)，是否患病还决定于本人当时的精神和躯体状况，而这些又和其环境条件密切相关。就精神分裂症而言，有些人认为它也是由许多因素综合作用引起的。有人甚至认为，即使在将来，也无法找出能解释所有精神分裂症的单一致病因素。因此本文介绍的病因学研究将涉及临床遗传学、分子遗传学、脑影像学神经发育和心理社会因素等多个领域。　　人脑作为一个有着严密保护结构的复杂器官，其功能也十分复杂;研究中，一般较难取得大量活体脑标本;而且精神分裂症患者或是认知能力受到损害，或是无法按要求与科研人员进行合作;加之长期使用抗精神病药物，使得脑内生化状况发生变化，进而影响脑部的结构、功能或其他方面;停药又会导致精神症状反复;症状的多样性也是研究的一个难点，如同一个患者，在不同时间会发生症状波动;此外，症状多样性和波动性又会因抗精神病药物的使用而不易识别，等等，上述种种情况共同构成精神分裂症研究的复杂性。正是由于这些研究的复杂性，所以在精神分裂症的病因学研究中困难重重。故迄今为止，该病原因尚未完全阐明。　　1.遗传因素 群体遗传学研究结果证明，精神分裂症属于多基因遗传的复杂性疾病，其遗传度为60%～80%。因此遗传因素是精神分裂症最可能的一种素质因素。最早的家系研究发现，精神分裂症患者亲属罹患该病的概率高于一般居民数倍，患病率随血缘关系的密切程度而增加;先证者病情越重，亲属患病概率越高。Kallmann(1938)统计1，087名精神分裂症先证者亲属中的发病率，各级亲属中的发病几率(Morbidity risk rate)为4.3%～16.4%，其中以子女、同胞及父母最高。上海(1958)对1198例精神分裂症患者54，576名家属成员的调查，近亲中以父母及同胞的精神分裂症患病率最高。精神分裂症孪生子的研究，发现单卵孪生的同病率是双卵孪生的4～6倍(Kallmann，1946;Kringlen，1967)。为排除本病发生的环境因素而进行的双生子和寄养子研究发现，同卵双生子(MZ)同病率为双卵双生子(DZ)的3倍;父母为精神分裂症患者，其子女被寄养后患病率与不被寄养者相同，明显高于父母正常的寄养儿。Heston(1966)将本病患者母亲的47名子女自幼寄养出去，由健康父母抚养，与50名双亲健康者的子女作对照。至成年后，实验组有5人患精神分裂症，22人有病态人格;对照组无精神分裂症病人，9人有病态人格，差别有显著性。提示遗传因素在精神分裂症中的重要地位。　　20世纪80年代Sherrington进行了相应染色体区域的连锁分析研究后(Sherrington R，1988)，提出在第5号染色体长臂有一导致精神分裂症的显性基因。1年后，Sherrington课题组在进行了大规模样本研究之后，又撤销了该假说。目前，多数作者认为寻找控制精神分裂症发病的某一特定基因几乎不太可能。大量的实验研究结果提示，精神分裂症可能是多基因遗传，由若干基因的叠加作用所致。　　Gottesman等(1982)复习了有关精神分裂症的遗传文献并结合自己的研究总结了18点，作为20世纪对精神分裂症进行临床遗传研究的小结。　　(1)精神分裂症的终身患病危险度为1%(到55岁为止)。　　(2)与精神分裂症患者(先证者)的血缘关系越近，其危险度越高。　　(3)先证者病情严重程度及其亲属中患者的人数多少，与其危险度成正比。　　(4)危险度没有明显的性别差别(即可排除伴性遗传)。　　(5)同卵双生子(MZ)患精神分裂症的同病率为双卵双生子(DZ)的3倍，为一般人口的35～60倍。　　(6)有一半的MZ不发病。　　(7)这一半不发病的MZ，其子女的患病率与发病患者的子女相同，说明其基因型有不完全外显的表现。　　(8)MZ分别抚养及在一起抚养，其同病率相同(说明共同抚养的同病率并非由于情感接触紧密所致)。　　(9)精神分裂症患者的子女在新生儿即由别人抚养者，其患病率与患者自己抚养者相同(说明其患病的主要原因不是后天的教养方式或其他疾病问题)。　　(10)精神分裂症患者的领养者(养父母)的患病率不高(说明分裂症不是由某种生物所致的传染病或心理因素“传染”的)。　　(11)正常人的子女由别人领养，其养父母的一方有精神分裂症，并不使所领养的子女患病率增高，从而否定了精神分裂症是由于从小受父母病态的教养方式所引起的。　　(12)脑外伤或癫痫后出现分裂症样精神病的患者，其家族中精神分裂症的患病率并不增高。　　(13)对没有精神分裂症家史的人来说，没有一种特定的环境因素可以毫无例外地引起精神分裂症。　　(14)精神分裂症的患病率与社会阶层有关。在贫困阶层比较多见，但大多数是由于患病而沦为贫困阶层的。　　(15)一般双生子本身的患病率并不比一般人高，从而否定了成为双生子这一情况本身就会成为精神刺激，及双生儿容易产生围生期创伤，因而易患精神分裂症的看法。　　(16)儿童期的主要精神病(例如儿童孤独症)与精神分裂症没有什么关系。　　(17)多因子、多基因的遗传方式最能说明上述事实。　　(18)以目前的手段，在精神分裂症发病前，尚无法予以识别。　　但有学者对上述研究提出质疑。如至少一半MZ不发病，是否说明环境也起一定的作用;不同病的MZ能以同样高的频率遗传疾病，除了说明存在不完全外显外，是否还与两者的“微环境”不同有关;某些研究结果的不一致是否受到诊断标准不一致的影响;等等。Murray(1985)等学者因此认为，精神分裂症的病因有两个独立的机制，一个是以遗传因素为主，另一个以环境因素为主。此观点符合目前的研究潮流，但有待得到研究证实。　　2.神经生化病理的研究 神经生化、生理、精神药理等神经科学的迅速发展，以及脑成像技术在临床研究工作中的应用，推动了本病神经生化基础的研究，主要有以下几个方面：　　(1)多巴胺功能亢进假说：多巴胺功能亢进假说主要来源于精神药理方面的研究。拟精神病药物苯丙胺能使正常人引起与急性精神分裂症妄想型的症状。苯丙胺的药理作用是在中枢突触部位抑制DA的再摄取，使受体部位多巴胺的含量增高。此外，抗精神病药物的药理作用是通过阻滞DA受体的功能而发挥治疗作用，是DA受体阻滞剂，以后进一步证实抗精神病药物的效价是与D2受体亲和力强弱有关。但氯氮平是例外，在一般临床治疗剂量下，与D2受体亲和力弱而与D4受体的亲和力较高。此外，抗精神病药物的疗效对精神分裂症并无特异性，对躁狂症亦同样有效。　　支持DA功能亢进假说的直接证据来自对病人DA受体的研究。Crow(1984)等用3H-spiperone与病人脑标本的受体结合法，发现基底神经节和伏隔核D2受体数目增加，以后研究发现与病人生前评定的阳性症状呈正相关(r=0.70)，而阴性症状则否。高香草酸(HVA)是DA的代谢产物，有数个研究资料发现血浆HVA与病人精神症状呈正相关，精神症状较重者，血浆HVA水平较高(Picker，1986)。但亦有资料表明慢性精神分裂症血浆HVA较正常人低。　　PET研究：采用恰当核素标记的DA配体(ligand)，可对病人脑内DA受体结合力进行定量研究。一项以11C-methyl piperone为配体的研究报道，未发现精神分裂症病人D2受体密度在纹状体内有不同(Tune，1985);另一项用11C-raclopride作配体测定D2受体，发现精神分裂症在苍白球D2受体数目较正常人高(Crawley，1986)。　　但是，本病DA受体的功能最终结论，还有待更多的研究工作。　　(2)谷氨酸生化假说：谷氨酸是皮质神经元的主要兴奋性递质，是皮质外投射神经元和内投射神经元的氨基酸神经递质。用放射性配基结合法(Radioligand binding method)研究精神分裂症病人尸检脑组织谷氨酸受体：藻氨酸(Kainic.Acid，KA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异嗯唑(AMPA)和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)，发现KA受体结合力在边缘皮质(特别在海马部位)下降;而AMPA和NMDA受体结合力在前额部增高。　　有研究发现精神分裂症病人海马和前额皮质内NAAG水平升高，与其相联系的酶NAALADase含量下降。NAALADase存在于谷氨酸神经元内，使神经元内的谷氨酸化合物NAAG(N-acetylaspartyl glutamate)分解为NAA和谷氨酸。用1H-MRS影像技术(Single-Voxel Proton Magnetic Resonance Spectroscopy)能在活体脑的多个部位同时进行谷氨酸化合物及其代谢酶含量的测定，发现精神分裂症病人的NAA在海马喙突和前额皮质的背外侧，与对照组相比明显下降。此结果与精神分裂症病人尸检NAALADase活性的结果是相一致的。支持精神分裂症病人在某些局部有谷氨酸化合物及其代谢酶通路的神经生化病理(Weinberger DR，1997)。　　在临床方面，谷氨酸受体拮抗剂，如PCP(phencyclidine，苯环己哌啶)、Ketamine和其他NMDA受体拮抗剂在人类可引起一过性精神症状，出现幻觉和妄想，使BPRS评分上升，亦能引起阴性症状。推测NMDA受体功能障碍在精神分裂症的病理生理中起重要作用。　　NMDA受体不仅能为谷氨酸(glutamate)激活，同时亦能为甘氨酸(glycine)激活，后者能在NMDA复合体的激动剂(agonist)部位结合。在动物实验中给大量甘氨酸通过血脑屏障能使中枢甘氨酸含量上升，能逆转NMDA拮抗剂的行为效应。在临床研究中，高剂量的甘氨酸(>30g/d)能使精神分裂症的阴性症状有明显改善。提示甘氨酸的治疗可能成为处理精神分裂症阴性症状的新途径(Javitt DC，Ball A，1999)，提高了研究工作者对这方面工作的兴趣。　　(3)多巴胺系统和谷氨酸系统功能不平衡假说：对谷氨酸神经递质重要性的认识，并不排除对DA以及其他系统功能的作用。M.Carlsson(1990)指出：大脑皮质控制感觉输入和警觉水平的功能，是通过包括了纹状体、丘脑、中脑网状结构的反馈系统完成的。刺激DA机制可增加感觉输入和警觉水平;而皮质纹状体谷氨酸系统则起抑制作用。故作者认为精神分裂症是由于皮质下DA功能系统和谷氨酸功能系统的不平衡所致。　　3.环境中的生物学和社会心理因素 精神分裂症的发生，除遗传因素在病因中起重要作用外，环境中的心理应激和躯体疾病的影响，一直是本病病因学研究的重要方面。许多材料说明，精神分裂症与心理社会因素有关，但迄今为止还未能发现能决定发生精神分裂症的心理因素。有些非常严重的刺激，确实曾在某些过去健康的人身上引起过精神病，但引起的是精神分裂症，还是反应性精神病?诊断还有争论。心理社会因素过去称为心因性因素(psychogenic)，该词由Sommer在1894年提出，当时是指“由于观念(idea)引起的病态”。后来扩大了范围，不仅限于观念，还包括经验、情感和环境条件等。所以近20年来，又逐渐改为心理社会因素。Bolton(1984)建议凡是认为与致病有关的心理社会因素都应符合下列条件：必须是合情合理的;必须要在达到生活目标的过程中有打击、挫折作用;必须能根据病前和病后的情况明确地说明这些因素与疾病的关系(Bolton认为Freud的某些解释就是不明确的，无法证实的)。关于精神分裂症心理社会因素的研究大致可归纳为以下几个方面。　　(1)社会心理因素：美国精神病学家和社会学家协作研究调查，发现生活在芝加哥城内贫穷人群的精神分裂症首次住院率最高，以精神分裂症最明显(Faris，Dunham，1930～1933)。对纽约附近社区调查的资料发现了患病率与社会阶层呈负相关。患病率在低经济社会阶层与高经济社会阶层之比为9∶1，以低经济水平阶层的患病率最高(Hollinghead Redlish，1958)。台湾社区精神疾病流行病学调查资料表明，精神障碍的患病率与社会经济和教育程度呈反比，以无职业或技术性很低的人群患病率最高(林宗义，1953)。我国1982年进行的12个地区精神疾病流行病学协作调查资料，发现与上述相似的关系：精神分裂症的患病率在经济水平低的人群为10.16‰，无业的人群为7.50‰～25.41‰，明显高于经济水平高的人群(4.75‰)和就业的人群(2.90‰～6.87‰)。推测可能与物质生活艰难、社会心理应激多有关(沈渔邨，1986)。　　(2)家庭教养环境：有人认为，精神分裂症患者幼年期生活在破裂家庭(父母离异、死亡或出走)者较多，但后来的研究未能证实此观点。又有人发现，患者的父母性格怪异或有神经症者较多，为正常人的1倍以上。还有人发现，患者父母关系不正常(或是各搞一套，或是一方过分依从另一方)，但也有不支持的报道。父母和子女关系的异常在精神分裂症发病中的作用在英、美国家曾被高度重视，这种异常的关系被归纳为两种表现类型，即过分关心(over-involvement)和关心不足(under-involvement)。前者包括过分保护、相依为命等情况，后者包括厌弃、不尊重的想法等。后来的研究发现，过分关心的父母较多，关心不足的较少。对于这种过分关心，究竟是精神分裂症的原因还是结果，仍存在争论。有人认为是原因，因此这种母亲被称为“精神分裂症源性母亲”(schizophrenogenic mother);有人认为是结果，因为母亲发现自己的孩子比较“脆弱”，所以特别关心保护。另外，还有人研究了精神分裂症患者及其父母的交流(communicating)问题，认为这种父母有很多是不和谐的婚姻，他们之间以及他们与子女的交流常存在问题，彼此不能很好协调，即“家庭交流异常”，这种子女以后容易发生精神分裂症。这种关系的研究虽然承认有这种现象，但不认为是原因，而可能是孩子本身的问题引起的结果。　　(3)性格问题：20世纪初就认为很多精神分裂症是从病前不良性格的基础上发展起来的，大部分是所谓的分裂样性格。病前异常性格常在青春期才充分表现出来，在此以前可以与一般儿童相似。性格问题是否是病因，还有争论，一般认为不是直接病因。Bleuler曾认为，精神分裂症患者因为从小有怪异性格，容易跟别人(包括家庭成员)产生格格不入，造成人际关系紧张，进一步发展冲突，又成为可引起发病的心理社会因素。但也有观点认为，精神分裂症与社会和人群的隔离不是病因，而是患病的结果。由于疾病，患者表现为意志要求减退，认知功能缺损，卫生习惯不良，加之疾病本身的症状，使得患者的就业机会几乎丧失，难以维系中等以上的社会地位。随着疾病的发展，其社会地位还将进一步下降。这一观点得到部分研究结果的支持。　　(4)生活事件：生活事件(一般都指引起不愉快的事件)能否引起精神分裂症，在分析这一问题时必须明确以下几点：①某些生活事件确实可以影响症状的具体表现，但不能因此就确定它是病因。②必须区分某一生活事件是疾病的病因还是后果，大量生活事件的这种因果关系是很复杂的，只有少数生活事件(如地震、战争)可以说不是个人活动的后果。③某一生活事件对这个人有致病作用，对另一个人不一定有致病作用;在此时有致病作用，在另外的时候不一定有致病作用，不能一概而论。因此，在分析生活事件的意义时，必须考虑到个人的过去经历、性格特点、当时处境、躯体情况和社会文化背景等。总的来说，目前倾向于认为生活事件作为单一的因素，不是精神分裂症的病因。　　最近早年环境中的应激与成年精神病理的对照研究表明(Agid O，ShapivaB，1999)：幼年丧亲(指17岁以前父母死亡或永久性分离)在首次住院精神分裂症和年龄、性别、种族、移民年龄相匹配的76对对照组相比较，明显增加(OR=3.8，P=0.01)，特别是9岁以前丧亲的影响更为明显(OR=4.3，P=0.01)。　　双亲分离的长期神经生物学的动物研究表明，早年生活经历影响成年动物的应激反应。在动物整个生命过程中，有下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴对应激反应加强，下丘脑促肾上腺皮质释放因子(CRF)在脑脊液中持续升高，垂体CRF受体密度下降，CRF的mRNA水平上升等。作者认为，这可同样应用在人类，早年丧亲可通过对应激反应的变化影响人类精神病理的可伤性(1999)。　　4.神经发育研究 多年来对精神分裂症有着这样的假设，即该病是由于成年早期发生了脑部的病理学改变。这一假说得到Kraepelin的早老性痴呆概念和疾病临床衰退病程的支持。从这一概念设想，大多数的患者在其成年早期发生疾病之前，脑部是相对正常的，而由疾病引起任何脑部的病理改变，会因疾病的进展而变得更明显。这一概念模式与多数已知的发生于成人脑功能障碍相符合，包括代谢性或感染性脑病(遗传性或散发性的)及退行性疾病。　　从上述假说到病理性神经发育研究，精神分裂症的概念走过了重大的历史变迁。原因在于，出现了皮质发育不良可重复的证据，建立了能解释上述发育不良和疾病临床特点之间关系的神经生物学模式。　　按照神经发育理论，妊娠第2个3月期神经细胞发生迁移，由此确定皮质神经元的层状排列、定位以及它们之间的内部关系。上述结构会维持一生。即使发生细胞缺失或继发性的病理改变也不会更改。如果这一阶段神经细胞未能成功迁移，则导致皮质发育障碍。精神分裂症大脑异常的研究数据表明。精神分裂症患者存在轻微的多局灶或弥漫性的解剖变异，这种变异发生在发病以前，且较为恒定。另外，皮质细胞结构方面的研究显示，精神分裂症患者存在前额叶、边缘叶皮质以及两者之间的联络结构的遗传性缺陷，到成年早期表现为无法在环境性应激时恰当地调节皮质下多巴胺的活性。上述研究均提示，精神分裂症患者的神经发育有缺损，对于这一发生于妊娠第2个3月期的发育缺损有以下的病原学解释。　　(1)产科异常：产科并发症(OC)作为分裂症的病因。是以往30年来众多研究的焦点。目前大多数的研究表明，精神分裂症患者的母亲在妊娠和分娩时OC的发生较多。Goodman(1988)认为，OC使发生精神分裂症的危险度增加至少1%。另外，尽管OC在某些环境中较多见，但这些环境中精神分裂症的发生并未增加，因此OC对精神分裂症的预测较差。他认为是精神分裂症导致了OC，即已经存在的胚胎异常增加了OC的易感性，这种观点正变得越来越肯定，它与神经病理学的研究数据有更多的相容性。　　(2)出生前病毒感染：围生期病毒感染的观点十分具有挑战性。母孕期的病毒感染赫尔辛基一项母孕期环境危险因素的调查研究中，发现精神分裂症母亲在怀孕后半期有较多的躯体疾病，其症状相当于病毒感染。1957年芬兰赫尔辛基有流感A2流行，Mednick对出生于1957年11月15日至1958年8月14日该地区的青年(26.16岁)诊断为精神分裂症者的调查，发现胎儿于第4～6个月暴露于A2病毒流行者，其成年后发生精神分裂症明显高于对照组。作者推测：病毒感染影响胎儿神经发育，与精神分裂症病人皮质神经细胞结构上的紊乱有关。但是这种观点尚不够完善。1957年欧洲的流感病毒调查数据还遗留了很多矛盾，至今无法解决。即使解决了这些矛盾，并获得了阳性结果，流感病毒感染也至多是少数病例的病因。另外，即使阳性结果从一个侧面强调了第2个3月期的发育障碍。增加了精神分裂症的危险度，关于其机制也很难从病毒的流行学方面来解释。　　(3)母孕期及围生期合并症：丹麦学者Schulsinger对母亲患严重精神分裂症的子女，自1962年开始进行前瞻性调查。作者收集了166名高危儿童出生时助产士的原始资料。产科并发症用0至4级评分。1972年进行追踪，临床有3种情况：精神分裂症、边缘精神分裂症、无精神病。作者发现精神分裂症组的并发症评分显著高于边缘精神分裂症。认为两组的遗传负荷相接近，是否患病取决于环境因素的影响。　　(4)其他病因学因素：如酒精会对胚胎发育产生负面影响，导致一些可见于精神分裂症的改变，如迁移缺损、皮质容积减少。然而，流行病学数据不支持母亲酗酒是精神分裂症重要危险因素的说法。有研究发现，母亲在妊娠的第1个3月期的饥饿与精神分裂症患儿增加有关。由于这一神经病理学改变的发现与精神分裂症的关系尚不肯定，所以很难将其与其余的神经发育学数据相整合。　　如果精神分裂症的确与神经发育异常有关，那么怎么解释精神分裂症的起病往往在发育异常的20年以后?对这一问题的解释有两个假说：①在临床起病时又发生了另外的病理过程，如Feinberg认为，青春期的突触重组障碍是精神分裂症的原因。也有人提出突触重组障碍是子宫内发育异常的继发性反应，在青春期表现出明显的神经生物学和临床意义。②青春期并没有另外的病理过程，而是以往的发育异常与青春期的正常发育过程之间的相互作用，最终导致了精神分裂症。关于上述假说，有学者提出了进一步的神经生物学模型。他们认为精神病是前额叶联络功能的丧失与青少年晚期大脑发育问题相结合的产物。也就是说，在较为成熟的脑部，其他神经系统或神经元功能不再或不能行使这一功能，此时与精神分裂症有关皮质的早期发育缺陷才表现出临床意义，并可能对脑部多巴胺系统的调节产生延迟性的作用。　　5.大脑病理和脑结构的变化以及神经发育异常假说 由于新技术的应用，CT、MRI以及组织病理学研究的新技术，在临床病例选择上重视诊断标准和对照组，发现精神分裂症脑结构异常并不罕见。　　CT和MRI检查发现部分精神分裂症病人与年龄相当的正常人对照，有明显的脑结构变化，病人有侧脑室扩大(Johnstone，1976)。这些变化见于第1次精神分裂症样发作的病人(Weinberger，1982)。MRI研究除肯定精神分裂症有脑室扩大外，有脑皮质、额部和小脑结构较小，胼胝体的面积、长度和厚度和对照组亦有差别(Andreasen，1986)。同时，在疾病过程中反复检查，并未发现脑室有继续扩大，提示这种异常并非因病程的进行性发展造成。最近对初次发病的16名精神分裂症病人、17名情感性精神病患者，以及18名年龄相匹配的正常人作对照进行MRI研究。定量分析的结果发现，初发精神分裂症患者的左颞后上回的体积，明显小于初次发作的情感性精神病的对照，有明显的不对称性：左侧小于右侧，说明颞叶异常见于初次发病的精神分裂症，左侧颞后上回灰质的体积较小，对精神分裂症有特异性(Hirayasu，Shenton，1998)。左侧颞回对精神分裂症有特殊意义，因为该皮质的功能与听觉和言语过程有关。后者是精神分裂症常有损害。本研究排除了这些结构异常是由于慢性化或神经阻滞剂的作用(Hirayasu Y，1998)。　　脑室扩大是否与环境因素有关，或是遗传因素造成。用MRI对15对单卵孪生不同病的精神分裂症孪生子的调查(Suddath，1990)，发现已得病和未发病的同胞，均有相当比例的脑结构异常，表明精神分裂症病人脑结构变化，至少部分与遗传因素有关。丹麦作者对高危子女的前瞻性调查，发现长大后得精神分裂症者，脑室扩大较明显，母孕期有较明显的围生期合并症，推测脑结构的变化，部分反映了早年中枢神经系统的损害。　　Crow等(1990)根据对22个精神分裂症尸检脑标本与26个年龄配对的对照组脑标本的病理和形态研究，发现病人脑室扩大愈向后愈明显，左右不对称，主要位于左颞角。这一异常不伴有胶质细胞数目的增加。作者认为左颞角的扩大，可能是由于脑发育受阻所引起。正常脑发育程序中，颞叶和枕叶的结构发育相对较晚，左侧比右侧晚。因此推测本症患者脑结构异常，来源于遗传控制的脑发育不对称。　　详细的组织病理学研究，则发现病人的海马、额皮质、扣带回和内嗅脑皮质有细胞结构的紊乱。这些变化不伴有胶质细胞的增生。推测是在脑发育阶段神经元移行异位或分化障碍造成，破坏了皮质联络的正常模式，提出了神经发育异常的假说(Stefan MD，Murray RM，1997)。对精神分裂症病人病前适应功能的研究：发现有相当一部分病人在发病前有明显的适应功能障碍。对168名DSM-Ⅲ-R诊断的精神分裂症病人用病前适应功能表(PAS，Premorbid Adiustment Scale)进行评定，由2位家庭成员做知情人，发现35%的精神分裂症病人有明显的病前功能失调(Claire，1999)。从儿童开始，青少年早期至青少年后期，PAS评分呈进行性加重。发病年龄愈早，功能失调愈重。作者认为，不同年龄阶段的病前功能失调，代表同一病程的连续性，支持本病的神经发育假说。造成神经元移行障碍的原因未明。有作者推测遗传因素或病毒感染可起一定作用。　　现有资料表明，遗传因素对精神分裂症的发生十分重要，虽然遗传模式未明。最近有资料表明，精神分裂症有神经发育异常，但是否在某种程度上为此病所共有，尚不清楚。大多数学者认为精神分裂症是遗传因素和环境因素相互作用的结果。环境因素包括胎儿期的感染，围生期、分娩过程中的损害以及社会心理压力。研究资料提示，精神分裂症可伴有脑结构的变化：侧脑室扩大，特别是颞叶和额叶，可见于疾病发生早期，与病程发展无关。这些变化起源于遗传控制的脑发育不对称，或与母孕期、围生期感染等合并症有关尚不清楚。能阻滞DA受体的抗精神病药物可以控制精神分裂症的症状，但精神分裂症病人是否存在DA系统功能过分亢进，尚有待进一步证实。　　(二)发病机制　　半个多世纪以来的家系调查、孪生子和寄养子调查资料，证明遗传因素在本病的发生中起一定作用。国内家系调查资料表明：精神分裂症患者亲属中的患病率比一般居民高6.2倍。双生子研究表明：遗传信息几乎相同的单卵双生子的同病率远较遗传信息不完全相同的双卵双生子为高。综合近年来11项研究资料：单卵双生子同病率(56.7%)是双卵双生子同病率(12.7%)的4.5倍，是一般人口患病与共病率的35～60倍。说明遗传因素在本病发生中具有重要作用。寄养子研究也证明遗传因素是本症发病的主要因素，而环境因素的重要性较小。以往的研究证明疾病并不按类型进行遗传，目前认为多基因遗传方式的可能性最大，也有人认为是常染色体单基因遗传或多源性遗传。　　20世纪90年代中期之后，国外针对多基因病提出了工业化研究设计的概念，即大样本、多基因同步研究，高数据通量，严格质量控制。精神分裂症作为代表性的多基因遗传病被列入其中。期望在世纪之交有关精神分裂症分子遗传学研究有明显突破。　　1.精神分裂症的分子遗传学研究　　(1)精神分裂症致病/易感基因的染色体定位：　　①1号染色体：加拿大多伦多大学的科学家首先在1号染色体上发现了造成精神分裂症的微小区域。从这一区段中再准确地鉴别出精神分裂症的致病基因，只有一步之遥。多伦多大学的这项研究历时12年，对加拿大22个精神分裂症高发生率家族中的300人进行全基因组扫描研究，其成果发表于《科学》杂志上。这是迄今找到的造成精神分裂症最明显的基因证据。在该项调查的家族中，每家至少由2人患有精神分裂症家系组成，每个家系平均13.8人，其中5个家系由20～29人组成。平均每个家系中有3.6个精神分裂症患者或分裂样情感障碍患者。最大的家系中有15人患病。27%的家系为3代家系，45%的家系有3代或4代的家族病史。共288人参与试验。精神分裂症与1q21-q22区域高度连锁(LODs=6.50)。在中国，由蔡贵庆等(2002)于广州地区的32例高发家系中研究证实，1q21-23与中国汉人群中的家族性精神分裂症连锁。　　②6号染色体：Dielh等于1994年首先报道6号染色体短臂的SCAI基因与精神分裂症关联，拉开了6号染色体与精神分裂症研究的帷幕。随后，来自美国、德国的家系研究均证实染色体6p22-24区域与精神分裂症的连锁，目前这一区域的候选基因研究正在进行之中。　　6号染色体长臂也被报道与精神分裂症相关。Btzustowicz等在以诊断分类的连锁分析中没有获得阳性结果，但结合阳性症状量表做数量性状连锁分析时发现6q13区域D6S1940的阳性连锁结果。国内华西医科大学邓红等采用6号染色体的28个微卫星多态标记，探讨这些位点及其邻近区域是否可能包含与精神分裂症或与之相关特征的遗传易感位点。共入选115例核心家系，其中同胞家系105个，核心家系10个。先证者符合DSM-Ⅲ-R精神分裂症、分裂样精神障碍、分裂样情感性精神障碍的诊断标准，所有患者进行阳性与阴性症状量表评定。排除诊断不明确、伴有脑器质性疾病或其他神经系统器质性疾病、精神发育迟滞、严重躯体疾病、资料不全的病例资料。研究结果发现，位于6号染色体短臂的微卫星多态标记D6S1960与精神分裂症及其相关谱性障碍间存在连锁不平衡。不同于Btzustowicz等西方研究结果的是，早期关于精神分裂症与6号染色体短臂连锁的阳性报道多集中于近末端的6p22-24，而在中国人群中则集中于近着丝点区域。　　③8号染色体：8号染色体与精神分裂症有关的最初证据也来自于Pulver的研究报道。通过57个家系的基因组扫描研究，将精神分裂症致病基因定位于染色体8p的D8S136、D8S258标志邻近区域。而另一项全球范围的家系研究中，8p21-23区域也与精神分裂症连锁。由于该区域存在影响神经连接的基因，提示精神分裂症伴有胼胝体和相关的边缘系统发育不全。　　④13号染色体：约翰斯·霍普金斯大学的科学家1998年在《自然遗传学》杂志上发表的研究报道认为，导致精神分裂症的基因位于人体第13对染色体。这项研究成果是通过对冰岛高发家系中的400名精神分裂症患者及400名未患此病的家庭成员进行全基因组扫描，并加以比较得出的。2000年，Blouin等在相同的54个高发家系中进行进一步基因组扫描时，同时证实了13q32和8p21-22区中存在精神分裂症的可疑基因位点。他们按一级亲属中所出现的症状类型分层后发现，精神分裂样人格障碍与8p21区域相关，而精神性情感障碍与1号染色体短臂有关，表明高发精神分裂症家系中疾病基因的检出能力将因该病的不同亚型的分类而提高。目前研究较多的精神分裂症功能候选基因5-羟色胺2a(5-HT2a)受体基因即位于染色体13q14-21区域，亦提示13号染色体特定区域在精神分裂症遗传学病因中的潜在意义。　　⑤X染色体：性别差异是导致精神分裂症异质性的一个重要因素。与女性相比，男性患者在发病初期症状不明显，阴性症状较多，神经认知功能参差不齐，药物反应不敏感。尤为重要的是，女性的精神分裂症发病风险高于男性，提示精神分裂症发生的性别差异可能与性染色体有关。近年来的连锁和关联研究也进一步证实了X染色体区域的精神分裂症易感基因的存在。国内，由魏军等研究小组对精神分裂症患者染色体Xp11.3-12.1区域的3个基因富含区(HS212C6、HSU9330S和HS884M20)进行研究，结果证实HSU99305区域与精神分裂症的连锁关系。而该区段中存在突触调节素基因，后者的基因表达水平在精神分裂症患者的后脑、扣带回皮质区域存在异常。　　⑥22号染色体：22号染色体与精神分裂症间的联系来源于两方面的证据：A.腭-心-面综合征(velo-cardio-facial syndrome，VCFS)的研究。约10%的VCFS患者出现精神分裂样症状，而导致VCFS的遗传学病因是22q11染色体区域的微小缺失。B.精神分裂症的连锁和关联研究均提示22q染色体区段中精神分裂症易感基因的存在，如儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)、IL-2受体基因、CYP2D6基因等直接或间接参与中枢神经递质代谢的功能候选基因等。Pulver等首先报道22q12-13与精神分裂症的可能连锁关系，而其后的11个独立研究资料的荟萃分析结果也提示了22号染色体D22S278标志与精神分裂症的连锁，但仅与3%～5%的精神分裂症相关。李涛等在中国汉族人群的精神分裂症同胞对核心家系中，选择了22号染色体的6个微卫星标记(IL2R β、D22S994、D22S264、D22S303、D22S278、CYP2D6)进行与精神分裂症的连锁不平衡研究，发现IL2Rβ标记与精神分裂症连锁不平衡，证实了22号染色体与中国人群中精神分裂症的相关性，亦显示了不同人种中精神分裂症遗传异质性。　　(2)精神分裂症的候选基因研究：　　①COMT基因：COMT是一种儿茶酚胺神经递质的降解酶，参与多种中枢神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素的分解代谢。COMT可降解多巴胺，广泛存在于前脑、基底神经节及边缘系统。其基因含6个外显子，已被定位于22号染色体的22q11.2区域，具有多种类型多态性，其中Val-158-Met多态性，即COMT基因的第158密码子可出现G与A碱基置换，从而导致氨基酸Vol与Met的置换，可导致COMT活性(包括热不稳定性)降低3～4倍，进而影响多巴胺的降解。因此，COMT活性可分为低、中和高，分别由3种基因型所制约，即COMTLL、COMTLH和CMOTHH。由于点突变形成NIaⅢ内切酶的RFLP，李涛等(1996)曾在中国汉族178个单发精神分裂症家系中发现高活性COMT等位基因Val-158可优先从父母传递给精神分裂症患者同胞，但在该研究组随后的扩大样本研究中，这种传递不平衡性丧失。来自北京精神卫生研究所胡宪章(2000)的报道中，高活性的Val-158等为基因则较多的传递给非患病同胞，对精神分裂症产生保护作用。来自Danicls(1996)的研究结果也不支持COMT基因在精神分裂症中的作用。部分研究将精神分裂症患者分为暴力行为和非暴力行为两组后，证实COMT与暴力行为相关联(P=0.03)。具COMT*LL基因型患者中64%有攻击性行为，而COMTHH基因型患者的80%为无攻击性，提示COMT基因的低活性表型可导致精神分裂症患者的行为障碍。我国，由李涛等(2000)应用COMT位点上6个SNP标志，采用TDT分析方法，在198个中国精神分裂症的核心家系中，论证了染色体22q11区精神分裂症易感基因的存在。　　②多巴胺转运体基因(dopamine transporter，DAT)基因定位于人类染色体5q15.3，在其cDNA的3’端有一段40bp重复序列，这段可变串联重复序列(VNTRs)可影响mRNA成分，导致对基因调控表达的影响。1994年李涛对中国人群中精神分裂症与DAT1基因所进行关联分析，获缺乏关联结果。其后林嗣萃等(2000)进一步将精神分裂症分为阳性和阴性症状两个亚型作关联分析，支持李涛研究结果，均无遗传关联存在。迄今为止，国内外多项研究都未能证实DAT1基因与精神分裂症的关联。　　③多巴胺受体基因：多巴胺受体可分为D1和D2两个家族。D1家族包括D1和D5两个亚型，可激活腺苷酸环化酶;D2家族包括D2、D3和D4 3个亚型，它们对腺苷酸环化酶有抑制作用。目前精神分裂症与多巴胺受体间研究，主要集中于D2受体家族。　　A.D2受体基因：D2受体基因定位于11q22-23，已发现多种的多态性存在，其中在3’端编码区下游10kb处有一个Taq Ⅰ多态位点，形成A1和A2两个等位基因。1991年Moises等采用多位点连锁分析法，对两个高发精神分裂症家系作研究，结果不支持D2受体与精神分裂症间联系。但是，此后发现D2受体Taq Ⅰ多态位点与精神分裂症患者中迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)有关。Chon(1997)发现女性患者中TD与A1/A2呈负关联，与A2/A2呈正关联，说明具A2/A2基因型的女性患者易患TD。　　在D2受体基因启动子区-141位点上有一个胞嘧啶(C)的缺失/插入突变，即-141 CIns/Del。1997年日本群体中发现精神分裂症患者-141 C缺失的等位基因明显低，则认为-141位C的插入等位基因是精神分裂症的危险因子。此后Gerome等(1999)在英国群体中同样论证D2受体基因与精神分裂症相关联(P=0.02)，但是日本群体关联是-141 CIns，而英国群体是-141 Del。　　B.D3受体基因：人类D3受体基因位于第3号染色体q13.3区域，其蛋白产物主要分布于端脑、伏膈核、Calleja岛及其他边缘系统。D3受体可能参与调节多巴胺能系统对思维和情绪的控制。D3受体基因表达同时受典型和非典型抗精神病药的影响，而抗精神病药的疗效是通过D3受体恢复腹侧纹状体边缘传出通路的平衡假以实现的。D3受体基因第1外显子存在Bal Ⅰ限制性内切酶位点及在受体蛋白氨基端第9位由Ser替代Gly，即Ser-9-Gly多态性，此多态性可能与精神分裂症的易感性有关。部分接受长期抗精神病药治疗而导致TD的患者中Ser9/Ser9突变纯合型(homozygosity)频率增加，且以男性患者、有精神病家族史者中居多，并对氯氮平反应较好。TD患者中Ser9/Ser9突变纯合型的频率高于未发生TD的患者，提示该基因型个体存在TD发生的易感性。一项荟萃研究(1999)总结了既往24项独立研究的结果，共2619例包括欧洲白人、亚洲人、地中海人、美国人、非洲人病例，强烈提示该基因在精神分裂症病因中作用的遗传异质性，而在高加索人种中可以肯定DRD3与精神分裂症的关联。但部分研究未能肯定D3受体遗传多态于精神分裂症发生易感性及对氯氮平反应中的意义。　　C.D4受体基因：DRD4基因定位于11p15.5，已发现10余种多态性，研究较多是第3外显子48bp重复序列多态性，重复次数可以为2～10次，组成一个复等位共显性位点。Sommer(1993)检测115例精神分裂症患者D4受体48bp重复序列的多态性分布，与正常人相比，未能证实与某一个等位基因相关联。Shaikh(1994)在假设精神分裂症为隐性遗传模式下，似乎等位基因7可能与精神分裂症相关联。近期，Serretti(1999)研究229例精神分裂症患者，无论与D4受体基因的第1外显子，还是第3外显子多态性均无关联。同时专项分析86例妄想型精神分裂症也无关联。然而在人类个性研究上，Ebstein(1996)和Benjamin(1996)同时分别发现人类的找新奇感(novelty seeking)的个性与多巴胺D4受体基因多态性显著关联。当48bp重复次数越多的人，越渴望新奇感的刺激。此后，Tomituka(1999)在69名日本女性中，再次论证DRD4第3外显子中长片段等位基因(≥5重复序列)与找新奇感相关联。　　D.D1和D5受体基因：这两个受体基因分别定位于5q35.1和4p15.1-16.1。1994年发现DRD5基因上有一个微卫星多态性，接着Williams(1997)作关联分析，发现该微卫星DNA中A4等位基因与精神分裂症相关联。DRD1基因的5’非编码区有ECOR Ⅰ和Taq Ⅰ 的多态性，但与精神分裂症无关联。1994年Cichon等报道DRD1的5’和3’非编码区另有4个多态性：MstN Ⅰ、Dde Ⅰ、Pvu Ⅰ和Bspl286 Ⅰ，但均与精神分裂症无关联。Kojima等(1999)分析DRD1基因第2外显子。Dde Ⅰ多态性，有2个等位基因A(A1等位基因)和G(A2等位基因)，比较148例精神分裂症患者和148例对照者，均无差异。然后作者将精神分裂症分为5个亚型(妄想型、混乱型、紧张型、未分化型和残余型)，发现混乱型与A1/A2基因型和A2等位基因相关联(P<0.05)。　　④5羟色胺能基因：精神分裂症病因的另一种神经生化假设是5-HT系统异常。5-HT受体可分为5-HT1～5-HT7等7种。又根据各亚型对激动剂和拮抗剂选择性不同，再细分为14种，即5-HT1分为5-HT1a～5-HT1F，5-HT2分为5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c。　　A.5-HT2a受体基因：5-HT2a受体主要分布于额叶皮质，该基因定位于13q14-21区域。已发现多种多态性，其中第102位碱基T和C置换，即T102C为目前关联分析中应用最多。早期工作(Arranz等，1995)表明5-HT2a的T102C多态与精神分裂症有关联，而近期否定结果为多。Hawi(1997)分析爱尔兰247例精神分裂症与T102C多态无关，在家系研究中Lods值均不支持连锁存在。Vetga(1997)在67个精神分裂症核心家系中采用单体型关联(HRR)分析，也不支持关联。贺林等(1999)比较和合并中国(上海和成都)与苏格兰的精神分裂症患者的T102C多态分析，共有567例患者和650名正常人，也未发现5-HT2a关联于精神分裂症。意大利Serretti(2000)再次分析精神分裂症中4种症状(躁狂、抑郁、妄想和混乱)与5-HT2a的关系，也为阴性结果。国内也有数篇报道，徐了、陈毅昌(1998)和丁勤等(1999)发现5-HT2a的A2/A2基因型和A2等位基因高于对照组，除其OR=2.35(P<0.05)和1.45(P<0.05)外，其他均无差异(李胜等，1998)。　　B.5-HT2c受体基因：该受体基因定位于Xq24，主要与精神分裂症治疗有效药物氯氮平有很强亲和力。在其第2外显子的第68位碱基上发生G和C的置换，形成Cys23 Ser多态性。Sodhi等(1995)未发现Cys23 Set多态与精神分裂症相关联，但观察到90%对氯氮平有良好反应的患者具有1个或2个Ser23(A2)的等位基因。若无Ser23等位基因的个体仅59%有良好疗效反应。　　C.5-HT6受体基因：在人脑尾状核中表达最多，并定位于1P35-36区域。在其第1外显子267碱基外有一个碱基置换(C/T)，形成C267T多态性。Shinkai等(1999)没有发现5-HT6受体基因的C267T多态与精神分裂症相关联。　　⑤其他有关基因：　　A.神经营养素3(NT-3)基因：神经发育障碍也是精神分裂症的神经病理假设之一，20余种神经营养因子对神经生长起重要作用，NT-3是其中一种。该基因定位于12p13，在海马和新皮质呈高度表达。已发现多种多态性，在NT-3基因编码区第63位有一个Gly63Glu多态。Hattroi等(1995)首先发现日本群体精神分裂症与Glu/Glu基因型相关联，此后Thomo等(1996)和Jonsson等(1997)在欧洲群体未能重复这一结果。最近武春燕等(2000)在上海地区验证了Glu/Glu基因型与精神分裂症有关联(OR=8.89，P<0.05)。　　NT-3基因的启动区有一个微卫星多态。Nanko等(1994)发现日本群体精神分裂症患者与该微卫星多态的147bp等位基因相关联(P=0.003)，此后有多项研究未能证实(Gill，1996;Arinami等，1996)。近期邓红等(2000)在115个中国病例家系中观察到该多态的147bp等位基因与精神分裂症存在连锁不平衡，尤其在症状较重患者中更为显著，说明NT-3基因可能与精神分裂症某些亚型相关联。　　B.Apo E基因：Apo E基因定位于19q13.2区域，其中ε4等位基因与AD显著关联。由于它与病理老化中认知缺损有关，故Harrington(1995)研究21例19～95岁的欧洲白种人的精神分裂症患者Apo E基因分布，发现同样与ε4呈关联;此后有不少报告持相反结果。至今这方面研究已发表17篇，1篇与ε4呈正关联(Harrington)，1篇与ε4反而降低，呈负关联(Egate，1997)，另有早发精神分裂症(<20岁)与ε4关联(Arnold，1997)，其余14篇均为否定结果。中国的病例研究也未发现关联性存在(章连生等，1998)。　　C.精神分裂症膜磷脂质代谢异常：主要表现为花生四烯酸和22碳6烯酸降解增加，而膜磷脂的选择性水解酶PLA2活性增加则可能是导致膜不饱和脂肪酸降解增加的重要原因。魏军等曾于白种人群中采用传递不平衡试验证实位于lq24-25区域的钙离子依赖型cPLA2(G4A)基因BanⅠ多态与精神分裂症相关，而非钙离子依赖的cPLA2基因与精神分裂症无关。Hudson等认为，精神分裂症患者中钙离子依赖型cPLA2基因启动子区polyA序列的增加可能是导致cPLA2基因表达和蛋白水平增加的直接原因，并最终导致精神分裂症患者膜磷脂质降解的增加。　　张志君等在印度人中采用病例对照研究法证实cPLA2基因在精神分裂症发病风险中的意义，并将在中国汉族人群中采用TDT法进行重复论证，以进一步阐明该基因在精神分裂症患者的膜磷脂代谢异常发病机制中的作用。　　D.超氧化物歧化酶基因：精神分裂症患者的额、颞叶存在超氧化物歧化酶(SOD)活性和功能的异常，提示SOD参与了精神分裂症的病理过程。锰超氧化物歧化酶(MnSOD)是存在于线粒体内重要的SOD同工酶，其编码基因位于染色体6q25区。张志君(2000)等于印度人群中研究证实，该基因可能是精神分裂症的一种遗传风险因子，并可能与其他精神分裂症致病基因或易感基因呈连锁不平衡。　　E.缩胆囊素受体基因：缩胆囊素受体A(CCK-A)主要分布于胃肠道系统，也选择性分布于中枢神经系统。在中枢神经系统，伏膈核的CCK-A受体调节多巴胺释放的增加，而多巴胺的功能亢进往往与精神分裂症的阳性症状相关。周向阳等发现，CCK-A受体基因的PstI多态与精神分裂症幻觉、妄想综合征相关，提示该基因可能在精神分裂症的幻觉妄想综合征发展过程中起作用。　　(3)分子遗传学研究新进展：临床遗传研究仅仅证实精神分裂症与遗传有关，而分子遗传学从分子水平对其遗传方式进行了研究。遗传因素传递精神分裂症的易感性，现已被接受，但至今没有关于其遗传方式的定论。单基因模式认为显性基因的不完全外显是该病的遗传方式;多基因模式提出几个基因联合形成的累积效应影响了精神分裂症的发生;Mechl(1973)提出的混合模式是指显性基因可与其他基因相互作用，或有协同作用，前者的表达可因这些作用而被修改。上述模式有着相同的前提，即精神分裂症为一种单一疾病，但事实上它是一组疾病，存在着异质性，在遗传方式上也应是多源性的。　　连锁分析是目前在分子水平研究精神分裂症的焦点。就细胞中每一对染色体而言，其中一条来自母亲，一条来自父亲。细胞分裂时这两条染色体的一部分有可能相互交换，称为重组。如果决定两种性能的两个基因在染色体上的位置靠得很近，那么被重组的可能性就比较小，因而留在同一染色体上，遗传到下一代。连锁分析就是通过家系调查来估计两个性能-两个基因的重组率，从而进行基因定位的方法。常用的方法是Lods法：若Lods值>1，表明存在连锁;若Lods值>3，肯定连锁;若<-2，则否定连锁。两个基因连锁，表明它们在一条染色体上，而且靠得很近，这样就可以从一个基因作出另一个基因在哪一条染色体哪一个位点的定位。曾经认为精神分裂症的易感基因位于5号染色体11.2-13.3区，或者在11号染色体D2受体基因，但连锁分析研究结果并不一致。　　大量研究的焦点主要位于染色体1q、3q、6p、6q、11q、13q、15q、18p、22q、Xp等区域，但无一得到精确定位和重复论证。因此，精神分裂症存在明显的异质性。目前普遍认为，最有可能的精神分裂症易感基因位点分别位于6、8、13和22号染色体。　　连锁分析由于受到遗传模式和其他因素的影响，对复杂的多基因遗传疾病的研究往往很困难，而关联分析可弥补其缺陷，成为行之有效的方法。原则上，对于多基因遗传疾病，主基因效应可由连锁分析测知，而辅基因效应则更多地采用关联分析。把精神分裂症的多巴胺受体假说和边缘系统假说结合起来考虑，有理由猜测D3受体基因可能是该病的发病基因。精神分裂有什么表现？那些症状？　　一.症状　　精神分裂症是一种主要以感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精神活动的不协调为表现精神病。临床症状十分复杂和多样。其主要症状如下：　　1.精神症状 本病的不同类型、不同阶段的临床表现可有很大差别。但它均具有特征性的思维、情感、行为的不协调和脱离现实环境的特点。布鲁勒(E.Bleuler)认为，本病的主要临床特点是人格的分裂。从症状机制出发，分为原发性症状和继发性症状。布鲁勒所指的原发性症状包括联想障碍(Association)、情感淡漠(Apathy)、意志缺乏(Abulia)和继之而来的内向性(Autism)。K.Schneider则将精神分裂症的特征性症状称为一级症状。现分别介绍如下：　　(1)思维联想障碍：思维联想过程缺乏连贯性和逻辑性，是精神分裂症最具有特征性的障碍。其特点是病人在意识清楚的情况下，思维联想散漫或分裂，缺乏具体性和现实性。病人的言语或书写中，语句在文法结构上虽然无异常，但语句之间、概念之间，或上下文之间缺乏内在意义上的联系，因而失去中心思想和现实意义，称思维松弛。有时逻辑推理荒谬离奇(逻辑倒错性思维)或表现为中心思想无法捉摸，缺乏实效的空洞议论(诡辩症)。严重时言语支离破碎，甚至个别词语句之间也缺乏联系，即破裂性思维。　　思维障碍在疾病的早期阶段可仅表现为思维联想过程在内容意义上的关联不紧密。此时病人对问题的回答叙述不中肯、不切题，使医生感到与病人接触困难，称联想松弛。　　思维障碍的另一类形式，是病人用一些很普通的词句、名词，甚至以动作来表达某些特殊的、除病人自己外旁人无法理解的意义，称病理性象征性思维。如病人突然扑向正在急驰的汽车轮胎下面，表示要“投胎”。此时病人往往以同样方式创造新词，把两个或几个完全无关的概念词或不完整的字或词拼凑起来，赋予特殊的意义，即所谓语词新作。　　精神分裂症患者的联想过程可在无外界因素影响下突然中断(思维中断);或涌现大量的强制思维(思维云集)，有时思维可突然转折，或出现一些无关的意外的联想。这类联想障碍往往伴有较明显的不自主感，病人感到难以控制自己的思想，并常常作出妄想性判断，如认为自己的思维受外力的控制或操纵。　　(2)情感障碍：情感淡漠、情感反应与思维内容以及外界刺激不配合，是精神分裂症的重要特征。最早涉及的是较细腻的情感，如对同志的关怀、同情，对亲人的体贴。病人对周围事物的情感反应变得迟钝或平淡，对生活、学习的要求减退，兴趣爱好减少。随着疾病的发展，病人的情感体验日益贫乏，甚至对那些使一般人产生莫大痛苦的事件，病人表现淡漠，丧失了对周围环境的情感联系(情感淡漠)。如亲人不远千里来探视，病人视若路人，也不能唤起病人任何情感上的共鸣。在情感淡漠的同时，病人可对细小事件产生爆发性情感反应。　　此外，可见到情感反应在本质上的倒错，病人流着眼泪唱愉快的歌曲，笑着叙述自己的痛苦和不幸(情感倒错)。在疾病初期，有时病人能觉察自己的情感变化，如病人说：“我虽然在笑，可是心里并不感到高兴。”　　(3)意志行为障碍：病人的活动减少，缺乏主动性，行为被动、退缩，即意志活动减退。病人对社交、工作和学习缺乏要求：不主动与人来往，对学习、生活和劳动缺乏积极性和主动性，行为懒散，无故不上课，不上班。严重时终日卧床或呆坐，无所事事。长年累月不理发、不梳头，口水含在口内也不吐出。　　有些病人吃一些不能吃的东西，如吃肥皂、昆虫、草木，喝痰盂水，或伤害自己的身体(意向倒错)。病人可对一事物产生对立的意向(矛盾意向)。病人顽固拒绝一切，如让病人睁眼，病人却用劲闭眼(违拗)。或相反，有时病人机械地执行外界任何要求(被动服从)，任人摆布自己的姿势，如让病人将一只腿高高抬起，病人可在一段时间内保持所给予的姿势不动(蜡样屈曲)，或机械地重复周围人的言语或行为(模仿言语、模仿动作)。有时可出现一些突然的、无目的的冲动行为：如一连几天卧床不动的病人，突然从床上跳起，打碎窗上的玻璃，以后又卧床不动。　　上述思维、情感、意志活动三方面的障碍使病人精神活动与环境脱离，行为孤僻离群，加之大多不暴露自己的病态想法，沉醉在自己的病态体验中，自乐自笑，周围人无法了解其内心的喜怒哀乐，称之为内向性(Autism)。　　(4)其他常见症状：　　①幻觉和感知综合障碍：幻觉见于半数以上的病人，有时可相当顽固，其特点是内容荒谬，脱离现实。最常见的是幻听，主要是言语性幻听。病人听见邻居、亲人、同事或陌生人说话，内容往往使病人不愉快。具有特征性的是听见两个或几个声音在谈论病人，彼此争吵，或以第三人称评论病人(评论性幻听);语声常威胁病人、命令病人(如不许病人吃饭、让病人跳车)，或谈论病人的思想，评论病人的行为。　　有时声音重复病人的思想，病人想什么，幻听就重复什么(思维鸣响)。如病人对医生讲：“我在想对医生说什么，还没有来得及说出来，但我的思想已在外面说出来了，广播了。”　　病人行为常受幻听支配。如与声音做长时间对话、发怒、大笑、恐惧、或喃喃自语，作侧耳倾听状;或沉醉于幻听之中，自笑、自言自语、作窃窃私语状。幻听可以是真性的，即声音来自客观空间、外界。较常见的是假性幻觉，即病人听见脑子里有声音在对话。　　幻视也不少见。精神分裂症幻视的形象往往很逼真，颜色、大小、形状清晰可见。内容多单调离奇。如看见一只手、半边脸、没有头的影子，灯泡里有一个小人等。幻视的形象也可在脑内出现，病人说是用“内眼”看见的。即假性幻视。幻视常常与其他幻觉一起存在。　　人格解体在精神分裂症有一定特点，如病人感到脑袋离开了自己的躯干，丧失了体重，身体轻得好像风能吹得起来，走路时感觉不到下肢的存在等。有时此类体验较复杂抽象，如病人诉述丧失了完整“我”的感觉，“我”分裂成为2个或3个，自己是其中的一个，只有部分精神活动和肉体活动受自己支配等。于清汉将其归纳为3类：即精神人格解体——感到精神活动不存在或不属于自己;躯体人格解体—躯体某部分不存在或不属于自己的身体;现实人格解体——对环境缺乏真实感。　　②妄想：妄想是精神分裂症最常见的症状之一。内容以关系妄想、被害妄想和影响妄想最为常见。主要特点是：　　A.内容离奇，逻辑荒谬，发生突然。　　B.妄想所涉及的范围有不断扩大和泛化趋势，或具有特殊意义。如认为周围人的一举一动是针对他的;所到之处，无论街上、学校、公共汽车、医院……人们都在议论他;报上广告、电台广播节目都含沙射影地说他。自然界的变化，以及举手、咳嗽、吐痰、关门、刮风、下雪、窗前飞来一只小鸟……都是信号，有特殊意义，也就是暗示自己将要发生什么。　　C.病人对妄想的内容多不愿主动暴露，并往往企图隐蔽它。病人不愿回答与妄想有关的问题，包括对自己的亲人。　　由德国Jasper描述的原发性妄想几乎只见于精神分裂症。此时妄想的产生并不以感知、意识、情感或其他精神障碍，或病人的特殊心理状态为基础，而一旦出现，病人立即深信不疑。如病人从外地旅行回来，一下火车，突然感到环境的气氛发生了变化，周围人的神色反常并用特殊的眼光看着自己，行人从身旁走过时，回头看他一眼，都是信号。　　精神分裂症的特征在精神自动症中表现十分突出。病人坚信有外力在控制、干扰和支配自己的行动和思想，而自己则完全不能自主，甚至有某种特殊的仪器、电波、电子计算机或一种莫名其妙的力量在控制自己。有的病人则坚信自己的内心体验或所想的事已尽人皆知，搞得满城风雨了，即内心被揭露感。如被控制感、强制性思维与假性幻觉、内心被洞悉感相结合出现，即所谓康金斯基-克拉伦波精神自动症综合征。精神自动症最早由Clerambault描述，分感觉性(各种感觉异常)、运动性(强制性冲动行为)和言语性思维(内部的语声、思维云集、思维鸣响)3种，认为后者对精神分裂症最具有特征意义。躯体方面的影响妄想，如电流感、烧灼感等，可见于意识障碍较浅的癫痫朦胧状态和某些器质性精神病，特异性较前者差。　　③紧张综合征：此综合征最明显的表现是紧张性木僵：病人缄默、不动、违拗，或呈被动性服从，并伴有肌张力增高。病人的姿势极不自然，如病人卧在床上，头与枕头间可隔一距离(空气枕头)，也有日夜不动地闭目站立。可见蜡样屈曲，病人的任何部位可随意摆布并保持在固定位置。有时可突然出现冲动行为，即紧张性兴奋：病人行为冲动，动作杂乱，做作或带有刻板性。　　精神分裂症病人一般没有意识障碍。妄想、幻觉和其他思维障碍一般都在意识清楚的情况下出现。无智能障碍。自知力缺如。　　精神分裂症并不必须具备上述各项症状。因疾病类型、临床阶段可有很大不同，一般在急性阶段，临床症状以幻觉、妄想、援引观念为主，这类症状又称阳性症状。在慢性精神分裂症，临床的主要症状是思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏、孤僻内向为主，又称阴性症状。这种区分是相对的，首先临床占主导症状因类型而异;其次同一阶段病人可具有急性和慢性两种症状。　　根据世界卫生组织对急性期精神分裂症306例症状的统计(1973)，最常见的精神症状依出现频率排列见表3。　　　　1982年我国城乡社区精神分裂症181例精神症状出现的频率，以症状出现的例次排列(表4)：　　　　以情感淡漠，伴幻觉的被害嫉妒妄想、思维内容贫乏，情感倒错、评论性幻听和怪异不系统妄想较为常见。以上社区精神分裂症大多为病程5年以上的病人，约占80%，其中10年以上慢性精神分裂症占25%。　　2.躯体和神经系统变化 精神分裂症患者的神经系统检查，如发现有个别神经系统体征，通常不稳定，都不具有特征性。血液和脑脊液一般正常。　　紧张性木僵状态病人的躯体变化较为明显。神经系统体征可见肌张力增高，腱反射亢进，极少数病人尚可出现病理反射或阵挛现象。感觉方面常见痛感减低，瞳孔对光反射迟钝，对疼痛刺激引起的瞳孔散大反应减弱或消失。自主神经方面可见副交感神经张力增高，如脉搏缓慢，瞳孔扩大及出汗，有时可见唾液分泌及皮脂腺分泌增多。血管运动方面可见四肢发绀、皮肤发凉、局部水肿等。　　精神分裂症病人的气脑造影图、CT、MRI研究，发现部分病人有脑室扩大、额叶变小。且这些变化与所用神经阻滞剂和病程没有明显的相关。由于无损伤性脑成像技术在临床上较广泛的应用，现有资料表明，脑结构性变化亦可见于早期变化，且与服用神经阻滞剂和病程无关。　　精神分裂症病人脑电图缺乏特征性变化，大多数属于正常范围。事件相关电位(ERP，Event-Related Potentials)P300为内源性诱发电位，是一个高波幅、长潜伏期正相波，多在刺激后300～500ms内出现。该电位是在受试者正确地识别偶发的感觉刺激信号或感受到意外新奇刺激后诱发的。波幅的降低与各种心理过程如注意、记忆功能、信息处理系统障碍有关。在精神分裂症病人常似乎与受试者的注意缺陷有关。部分精神分裂症病人P300波幅较正常人降低，潜伏期延长。有报道在一组临床症状缓解的病人中，其P300潜伏期延长。后者亦见于精神分裂症的子女，与正常对照组相比，P300潜伏期延长为12∶1。P300变化与症状的关系尚不清楚。事件相关电位的研究结果是否可作为精神分裂症病人的一个生物学标志，尚存在争议。　　3.早期症状和临床类型　　(1)早期症状：精神分裂症的早期症状多种多样，一般与起病类型有关。本病起病形式不一，可呈慢性、亚急性或急性。上海2000例住院精神分裂症分析，缓慢起病者占70.6%，南京住院病例1932例中占64.3%。此时病程进展缓慢，一般很难确切估计起病的时间。病人的精神活动逐渐变得迟钝，对人冷淡，与人疏远，躲避亲人并怀敌意;或寡言少语，好独自呆坐，或无目的漫游，生活懒散，不遵守纪律，对周围人的劝告不加理睬。有的病人表现为性格反常，好无故发脾气，不能自制，敏感多疑;或沉湎于一些脱离现实的幻想、自语、自笑;或无端恐惧。此时常常不容易被家人理解为病。部分病人可表现为类似神经官能症症状：工作缺乏热情，学习和工作能力下降;或出现强迫状态，怕脏，怕得病，怕说错话，可持续数周到数年。　　部分病人亚急性起病，从可疑的症状出现到明显的精神异常约经过2周到3个月。此时情感障碍表现抑郁、忧愁、容易发生强迫性症状或疑病观念。　　在明显精神刺激下起病的患者，或在躯体感染、中毒或分娩等因素影响下起病的患者，起病较急，可出现意识障碍。　　Hafner(1999)统计德国、美国、加拿大8位作者初次入院精神分裂症病人早期症状出现时间。样本从70～502例，发现早期症状出现时间有二位作者为2.1年，1位作者2.9年，另2位作者为3.3、3.5年，以Hafner本人观察一组232例的时间最长为5年，以上作者所用的调查工具不同。　　Hafner(1992)对德国232例首次发病的病人，在入院后按ICD-10诊断标准为本病者，用PSE、SANS及其他功能损害、社会残疾等量表进行评定，并于第1次入院后3～5周病人症状有缓解后进行症状评定及知情人提供资料，以测定回顾性的发病和早期症状。作者对发病前非特异性前驱症状进行研究，发现非特异性前驱症状在精神病性症状出现之前已有数年之久。其中6.5%最早出现的是阳性症状，20%在1个月内出现阳性及阴性症状，大多数病人(73%)很长时期的前驱症状是非特异性的或是阴性症状。出现率在10%以上的早期症状见下表(表5)。　　　　从表中可以看出两个方面症状占主导地位：情感性症状(如抑郁情绪、焦虑)以及阴性症状(迟钝、完成工作困难、社会退缩)为主导。德国病人的资料前驱非特异性症状抑郁情绪的累计患病率高达80%。　　(2)临床类型：当疾病发展至一定阶段，可按其临床占主导的症状分为若干类型。在临床上虽可见到部分病例从一种类型转变至另一类型，或数种临床类型的特点结合在一起，但不同类型的发病形式、临床特点、病程经过和结局有一定差别，对估计治疗反应和预后有一定指导意义，因此临床分型有一定意义和必要性。　　精神分裂症的分型，临床上除传统的4型，即单纯型、紧张型、青春型和偏执型外，尚可见其他类型。　　①单纯型：本型占住院精神分裂症病人的1%～4%。根据1982年全国12个地区调查资料，城市为2.2%，农村为4.9%。本型青少年起病，起病缓慢，持续进行，临床特点为日益加重的孤僻、被动、活动减少、生活懒散;情感逐渐淡漠，对生活学习的兴趣愈来愈减少，对亲友表现冷淡;行为退缩，日益脱离现实生活。临床症状主要是逐渐发展的人格衰退。幻觉和妄想不明显。此型病人在发病早期常不被注意，往往经数年病情发展较严重时才被发现。治疗效果较差。　　②青春型：本型占住院精神分裂症的8%(北京)、12.5%(上海)和26.4%(南京)。1982年全国调查资料，在各类型中城市占18.4%，农村占13.6%。多在青春期急性或亚急性起病。临床主要表现是：言语增多，内容荒诞离奇，想入非非，思维零乱，甚至破裂;情感喜怒无常，变化莫测;表情做作，好扮弄鬼脸;行为幼稚、愚蠢、奇特，常有兴奋冲动。病人的本能活动(性欲、食欲)亢进，也可有意向倒错，如吃脏东西、吃痰、吃大小便等。幻觉生动，妄想片段，常零乱不固定，内容荒诞与病人的愚蠢行为相一致。此型病程发展较快，虽可有自发缓解，但维持不久易再发。抗精神病药物系统治疗和维持治疗可延长缓解期，减少发病。　　③紧张型：本型占住院精神分裂症病人的6.9%(南京)、11%(上海)和16%(北京)。近年来有减少趋势。国内12个地区的社区调查资料(1982)城市仅2例(1.5%)，农村无1例。大多数起病于青年或中年。起病较急，病程多呈发作性。主要表现为紧张性兴奋和紧张性木僵，两者交替出现，或单独发生。临床上以紧张性木僵多见。　　A.紧张性木僵：突出的表现是运动性抑制。轻者动作缓慢，少语少动，或长时期保持某一姿势不动。重者终日卧床，不食不动，缄默不语，对周围环境刺激(言语、冷热、疼痛等)不起反应，以致唾液留在口内也不咽不吐，顺口角流下。肌张力增高，可出现蜡样屈曲、被动性服从，有时则相反，出现主动性违拗，此时可出现模仿动作、模仿言语。偶可伴有幻觉和妄想。病人呈运动性抑制，但对周围事物的感知仍存在，病后对所经历事件均能回忆。一般持续数周至数月。文献记载木僵状态有持续数年或十数年者。　　B.紧张性兴奋：以突然发生的运动性兴奋为特点。病人行为冲动，不可理解，言语内容单调刻板。如病人突然起床，砸东西，伤人毁物，无目的地在室内徘徊，不停地在原地踏步。可持续数天或数周，转入木僵状态。此型自发缓解较其他类型常见。　　④偏执型：又称妄想型。为4型中最常见的类型，社区资料和住院病人资料占精神分裂症病人一半以上。发病年龄较晚，多在青壮年或中年。起病较缓慢，病初表现为敏感多疑，逐渐发展为妄想。妄想的范围可逐渐扩大，有泛化趋势。北医精神科对117例住院早期精神分裂症偏执型的临床动态观察(赵传绎，1960)，亚急性起病(55/117)或缓慢起病者(47/117)共占87.18%。妄想内容以关系妄想、被害妄想最多见，其次是自罪、影响、中毒和嫉妒妄想。绝大多数病人有数种妄想同时存在。偏执型一般不伴有感知障碍，或虽伴有幻觉，但在整个病程中仍以妄想为主者占多数。幻觉中以言语性幻听最常见，内容多使人不愉快：如讽刺、批评、评议、威胁、命令等。幻听又可分为真性和假性。也可有幻视、幻嗅、幻触和内脏、本体感受器幻觉，但比幻听要少。病人的幻觉和妄想内容多较离奇、抽象、脱离现实，而情感行为则常受妄想或幻觉的支配，内向性症状除表现为不暴露自己的病态体验外，大多数病人沉湎于幻觉或妄想体验之中，不与周围接触，此种内向性症状随着病情好转而逐渐消失。部分病人在发病数年后，在相当长的一阶段内，部分工作能力尚能保存，往往不易早期发现。病程发展较其他类型缓慢，如治疗彻底可获得较满意的缓解。　　国外有些作者对精神分裂症住院病人类型进行统计，发现近20年来，青春型、紧张型病人相对减少，妄想型病人逐渐增多。如Morrison(1974)报道1920～1944年住院病人965例和1945～1966年住院病人1243例，青春型从26.94%下降为5.79%;紧张型从14.20%下降至8.45%。妄想型则从24.46%上升至40%。其他作者亦有类似发现。其原因有待于从社会文化、对待精神病人的态度、治疗和药理等方面因素进行分析。　　⑤其他类型：临床上各型部分症状同时存在，难以分型者不少见，称未分化型。国际分类第10版对本病的分型，除传统的四型外，有未定型、精神分裂症后抑郁，以及残留型和其他。　　精神分裂症未分化型，系指病人的精神症状符合精神分裂症的诊断标准，有明显的精神病症状，如妄想、幻觉、破裂性思维或严重的行为紊乱，但又不宜归入妄想型、青春型或紧张症型者。此时往往存在不止一个类型的精神症状，但又难以判断何种为主要临床相。　　精神分裂症后抑郁，是指当病人症状部分或大部分控制后，病人出现抑郁状态。这种抑郁状态可能是本病症状的组成部分，也可能是病人在症状控制后出现的心理反应;亦可能由神经阻滞剂引起。抑郁一般不达到重性抑郁程度，但存在自杀的危险性，临床上应予重视。　　当早期的阳性症状已基本消失，病程迁延呈慢性，临床症状以阴性症状为主时，称精神分裂症残留型。　　在临床分型方面，DSM-Ⅳ与上述ICD-10有所不同，见表6。　　　　⑥精神分裂症Ⅰ型和Ⅱ型两个综合征的概念：英国学者T.Crow(1980)根据Johnstone(1976，1978)对一组精神分裂症病人的CT研究，发现病人脑室较相同年龄和职业的对照组明显扩大。脑室扩大不能用过去的物理治疗解释，而在精神分裂症组，与认知功能明显相关。在治疗反应上，急性发作的精神分裂症对神经阻滞剂明显有效，而阴性症状的病人则否。精神分裂症病人尸解脑标本研究，发现在纹状体部位有D2受体数目增加，以后又进一步发现D2受体数目的多少与生前精神症状评定中的阳性症状有明显相关，与阴性症状未发现相关。因此Crow认为DA假设仍有吸引力，但不能解释智力损害，亦难以解释有些精神分裂症对神经阻滞剂没有治疗反应，提出了本病的病理变化除神经生化成分外，尚有一个脑结构变化的成分。后者与预后差、智能损害有关。作者提出了两个综合征：Ⅰ型和Ⅱ型;与临床阳性症状和阴性症状，神经阻滞剂的不同治疗反应和预后，以及以两种病理过程为基础的假设。详见表7。　　　　Crow提出的概念推动了一系列临床研究工作。在阴性症状和阳性症状是否是独立的变量问题上，有作者应用行为损害量表、神经和认知状态量表对500例精神分裂症进行研究，发现阴性症状、智力损害、不良行为及神经系统症状之间有明显相关，说明在慢性住院病人中，阴性症状是相对的独立变量。Crow认为两个综合征是相对独立的过程，在同一病人身上可以同时存在，但在病程的不同时间内，推测是单一病原的不同表现。但Andreasen认为阳性症状和阴性症状是一个单一的连续过程。　　⑦妄想痴呆(paraphrenia)：克雷丕林把有些不发展到人格衰退的妄想划分出来，命名为妄想痴呆。以后曾有不少作者企图把以妄想为主要症状、内容相当固定、结构严密而系统、但精神分裂症特征性症状不明显的病人分出来成为一组偏执性精神病。这种尝试一直存在着争论。就克雷丕林自己诊断的78例妄想痴呆，有半数以后出现了典型的精神分裂症症状。这组病人的临床特点是：情感始终生动活跃，起病年龄较晚，在30～35岁，病前性格很少属分裂性或敏感多疑的性格。此外，妄想固定、结构严密、系统。病程发展缓慢，人格的破坏也较少。　　克雷丕林将妄想痴呆分为下列4种：　　A.系统性妄想痴呆.妄想发展缓慢，有系统化趋势，精神活动在长时期内保持比较完整。某些系统性妄想痴呆与妄想狂症状十分相似。　　B.夸大性妄想痴呆-夸大妄想最为多见，情绪喜悦，类似轻躁狂。　　C.幻想性妄想痴呆。　　D.虚构性妄想痴呆。　　后两者均有明显的迫害妄想和夸大妄想。幻想性的妄想丰富，荒诞无稽;虚构性的妄想内容中掺杂假性回忆。以上4种中以系统性妄想痴呆研究最多。　　关于妄想痴呆的归属问题，部分学者认为妄想痴呆应作为一综合征，而不是一个独立的疾病单元。如Kepбиков(1958)将妄想痴呆作为精神分裂症偏执型的一个变异来描述，认为其临床发展过程与法国Magnan所研究的慢性妄想性精神病相同。南京精神病防治院对诊断为妄想痴呆的病人，经16～20年随访观察，认为不支持妄想痴呆是一个独立疾病单元的观点(翟书涛，1978)。现举一例病程为30年的系统性妄想痴呆最终出现精神分裂症特有症状的病例，其发病经过和归转如下。　　病例：女，50岁。病前富于幻想和感情，工作能力强，为一颇有造就的艺术家。病人在35岁时夫妻感情破裂离婚，在精神因素的强烈影响下起病。起初病人出现钟情妄想和被害体验，认为某医生对己钟情，怀疑坏人知道她是革命家属而对其跟踪。妄想缓慢发展，10余年来未与该医生见面，仍坚信不疑，认为对方通过心理学家测验她的思想感情。在钟情体验的基础上交织被害体验，认为心理学家受坏人利用对其迫害。曾多次写信上告，坚决要求破案。于1951～1960年在外地4次因症状加重住院治疗。当症状得到控制后，生活表现如常人，钻研业务，搞创作。虽病程15年，病人工作能力、性格、情感均无明显变化，与家人相处感情好。于1961～1965年前后3次因症状加重住北医精神科治疗。病人于住院期间与周围接触主动，待人接物有礼，言谈中肯。主动叙述15年来的病态体验，描述详细，情节复杂。将现实生活中的所见所闻编织成一个结构严密的系统妄想。病人在叙述经过时带浓厚情感色彩，言谈风趣，情感生动细腻。她的妄想内容每次犯病时都一样。认为10多年来一直有心理学家间歇地测验她的思想感情。心理测验是通过周围人的一言一行、一哭一笑、表情动作来进行的。通过十多年的锻炼也学会了一套对付他们的“心理战术”。但复发一次，妄想逻辑更为荒谬。至1965年第3次入院时，出现被控制感、物理影响妄想，并伴有幻触，认为有人用仪器操纵她，使她兴奋，血压上升，用仪器在她的身上通电。1965年出院后，病情缓解不完全，自知力缺如。如病人仍认为：“有人跟踪自己，但自己不管了”，“过去想法属实”。近10年来一直未去单位工作。1978年随访时，病人在家做翻译工作，对人热情，但不愿讲病情，认为无病。距离发病，全病程已32年。　　Mayer-Gross(1977)根据病因学资料，认为妄想痴呆病人家属中有精神分裂症遗传者较少，外因在起病中有一定作用，因此这一类型与精神分裂症的关系需要重新考虑。　　⑧老年期精神分裂症：由于人口学的变化，老年人在人口中的比例愈来愈大，老年期精神分裂症日益受到重视。根据联合国人口司编制的资料，我国60岁及以上人口至2000年上升为13458万，即1.3亿，到2025年将增至2.8亿，增长速度十分可观。　　A.流行病学调查资料：　　a.患病率：根据欧洲7个国家的资料，60岁及以上人群中的患病率为0%～2.22%，平均为0.32%(Hafner H，1994)。NIMH支持的试点地区调查，用DSM-Ⅲ诊断分类、DIS交谈表，65岁及以上人群6个月患病率，男性0.1%，女性0.9%;丹麦按ICD-8诊断标准，65岁及以上人群，女性患病率为0.4%～0.6%，6000名居民中无1例男性(Babigian HM，Read SK，1994)。　　1982年我国12个地区精神疾病流行学调查资料以ICD-9为诊断标准，PSE症状评定检查法，在4619名60岁及以上老人中，精神分裂症的患病率0.46%，女性0.72%，男性0.13%。与丹麦资料相一致，女性患病率明显高于男性。1993年用同样调查工具和诊断标准，在同样地区，60岁及以上人群的患病率为0.99%，较1982年有明显上升，女性患病率仍明显高于男性，女∶男为1.9%∶0.6%(刘至广，1998)。　　b.发病率：发病率的报告少。DSM-Ⅲ-R将45岁以后发病的称为晚发性精神分裂症，DSM-Ⅳ则将发病年龄完全除去。欧洲的文献资料没有发病年龄的限制。Kay和Bergmann报告，45～55岁人群的发病率为0.3‰～0.5%;Babigian和Lehman(1995)报告65岁以上人群精神分裂症和偏执状态的年治疗发病率为0.27‰。　　B.临床特点：　　a.晚发性精神分裂症(late-onset schizophrenia)：按DSM-Ⅲ-R诊断标准，45岁以后发病的精神分裂症称晚发性精神分裂症。多数作者的观察，以女性、偏执型的比例较大，幻听是第2个常见症状。Schneider一级症状，如思维插入、思维广播有时可见，但较青年发病者少。阴性症状少见。有作者报道，病前人格以偏执为特征者，转为慢性的危险性高。对抗精神病药物的治疗反应良好(H.Hafner M，1994;Alan Lipton，1995)。　　b.慢性早发性精神分裂症：45岁以前发病慢性病程者，可以在晚年症状加重。症状学和社会功能很不相同。部分出现缓解，大部分病人从特征性症状转变为不太具有特异性的症状。妄想和幻觉则很少。　　C.老龄化对老年精神分裂症的影响：老龄化是一个生物学过程。它影响业已存在的精神分裂症：驱动力减低，性格趋于安静，缓和情感色彩的成分。老年人的感觉功能损害：听觉功能损害，可使老年人出现多疑。听觉和视觉损害，可加剧业已存在的精神分裂症症状。　　有作者在门诊用痴呆评定表发现老年精神分裂症较一般老年人口更多出现认知损害。但目前尚难确定，病人的这种障碍是本病的组成部分，或为社会心理因素影响所致，或与精神分裂症无关的痴呆过程。　　一般认为大多数老年精神分裂症病人的认知障碍有别于痴呆症候群。尸检10个老年精神分裂症伴有确定认知缺陷者，与同年龄配对老年性痴呆病人作对照，发现前者不具有为老年性痴呆所具有的典型神经病理表现(Alan Lipton，1995)。　　二.诊断　　精神分裂症的诊断在遗传生物学、生物化学等实验室检查尚未发现有特异性变化以前，主要依据临床特点，即诊断建立在临床观察和描述性精神病理学的基础上。　　精神分裂症是一组原因未明的精神病。分类和诊断标准是与对本病的概念有关，其有效性有待于病程和预后、对治疗的反应、遗传学资料以及生物学调查的检验。操作性诊断标准(operational diagnostic criteria)是在近10多年来，基于这个考虑而发展起来的。当前国外具有一定影响的诊断标准有以下几个方面：　　克雷丕林对本病的疾病分类学概念是基于病程和预后。他确定早发性痴呆的特征是内在病因、病程导致精神残疾，预后以精神衰退为归转。这一概念至今在某些学派的诊断标准中具有影响。　　E.Bleuler在描述精神分裂症症状时，区分基本症状和附加症状，认为基本症状为：思维联想障碍(association)、情感淡漠(apathy)、矛盾意向(ambivalence)和内向性(autism)，有4A之称，是精神分裂症的特征性症状，有诊断意义。Bleuler的概念对现今国际诊断标准仍具有影响。　　为了提高精神分裂症诊断标准的可靠性，不少学者对精神分裂症的特征性症状进行了研究。如K.Schneider提出了首级症状，认为病人如果有首级症状中的某项，而没有器质性症状，即可诊断为精神分裂症。K.Schneider的首级症状具体内容是：思想化声(思维鸣响);争论性幻听;评议性幻听;躯体影响妄想;思维被夺;思维被插入;思维扩散或被广播;被强加的感情;被强加的意志、冲动;妄想性知觉。其中第1～3项为特征性幻听，最后一项为特殊意义妄想，其他均属精神自动症的被控制体验。这些体验来自病人主诉，有容易确定、临床使用可靠性高的优点。但Bleuler的基本症状未引入这一系统，是主要遗憾。　　鉴于特征性症状在临床应用上有一定局限性，近年来发展了症状聚类(symptom cluster)的诊断方向。如Carpenter等(1976)用PSE检查方法，收集国际精神分裂症的多见症状，经电子计算机统计，找出了9项精神分裂症的多见症状和3项非精神分裂症的多见症状。9项精神分裂症多见症状是：思维鸣响;内心被揭露;不能和别人建立情感上的联系;情感淡漠;自知力缺乏;妄想泛化;思维不连贯;言谈不可信;荒谬的妄想;虚无妄想。3项非精神分裂症的多见症状是：早醒;表情抑郁和情绪昂扬。根据他的资料，80%急性和亚急性精神分裂症具有5项以上多见症状。　　当前国际上影响较大的诊断标准是世界卫生组织制定的国际疾病分类第9次和第10次修订版(ICD-9、ICD-10)、美国精神障碍诊断和统计手册第3版(DSM-Ⅲ)及最近发表的第4版(DSM-Ⅳ)。　　ICD-9、ICD-10有关精神分裂症的诊断标准与布鲁勒的传统概念相等同，在症状学诊断标准方面，重视K.Schneider的一级症状，有症状标准，症状标准中包括了基本人格改变，特征性思维联想障碍，被控制感，评议性幻听;思维剥夺或插入，阴性症状和社会退缩。在概念中指出两条排除症状：意识清楚且智力保存。其特点是要求在上述各类症状中有两项，无病程上的要求。要求特征性症状至少在1个月以上的大多数时间肯定存在。　　美国DSM-Ⅲ(1980)的诊断标准系统是以Feighner诊断标准(1972)和Spitzer研究用诊断标准(research diagnostic criteria，RDC)为基础发展起来的，有较明确的纳入标准和除外标准。其要点有：①急性期有某些精神症状;②病后功能有所减退;③起病在45岁以前;④不是由于器质性障碍或精神发育迟滞;⑤病期在6个月以上。症状标准包括思维形式障碍，即言语不连贯、思维联想散漫、思维明显不合逻辑或言语内容显著贫乏。但对各种思维形式障碍的确定时，要求至少合并有下列的1项：如情感迟钝、平淡或不恰当;妄想或幻觉以及紧张症或其他显著的行为紊乱。其病期的规定较严：至少持续6个月。此外病后功能有减退。如病期超过2周不到6个月，称精神分裂症样障碍(schizophreniform disorder)。DSM-Ⅳ取消了起病年龄标准，症状学标准较简化，合并为5条，即妄想、幻觉、言语紊乱、行为紊乱和阴性症状。　　我国精神分裂症的诊断标准，在症状标准中，接受了布鲁勒的基本症状的概念以及附加症状中的某些病态体验内容：如精神自动症，原发性妄想，包括了Schneider的首级症状内容。克雷丕林的疾病分类学概念，在我国传统的诊断标准中也有一定反映，即病程有不断发展的趋势，导致以人格特殊变化为特点的转归。由于诊断标准掌握的宽严程度不一，以及研究工作的需要，第1版精神分裂症操作性诊断标准发表于全国12个地区精神疾病流行学调查手册(许又新，1983)。症状标准的内容与DSM-Ⅲ十分接近。　　1984年10月中华医学会神经精神科分会召开的学术讨论会议上，进一步进行了讨论。在症状标准上规定更严格一些，要求至少有2个典型的特征性症状或3个不典型的特征性症状。症状内容与ICD-9相接近。　　1989年4月由中华神经精神科学会制订的中国精神疾病分类方案与诊断标准第2版中(CCMD-Ⅱ)，精神分裂症的操作性诊断标准的内容在严重程度标准略有改动，其他与1984年标准相同。　　1993年7月我国中华医学会神经精神科分会，在参考国际分类第10版(ICD-10)和美国诊断统计手册第4版(DSM-Ⅳ)草案后，归纳国内各地修订意见，在大连召开CCMD-2修订会议，形成CCMD-2-R，并于1994年5月在泉州举行的会议上通过。除严重程度标准在文字上有改动，症状学标准规定的8项内容中有两项外，其他与CCMD-Ⅱ相一致。
终审：胡凡
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日前，首都医科大学宣武医院贾建平团队在《阿尔茨海默病杂志》（JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE）发表研究文章，报道了一位17岁时发生记忆失常，并于19岁诊断为疑似阿尔茨海默病（AD）的病例，是迄今为止最年轻的患者。图据人民日报健康客户端根据研究小组提供的资料显示，该患者在就诊前两年开始出现在学习时注意力难以集中，一年后，短期记忆丧失明显，无法回想起前一天发生的事或个人物品的存放位置，阅读困难，反应缓慢。随着病程进展，记忆力进一步下降，经常丢失个人物品，记不清自己是否吃过饭，难以完成学习内容和老师布置的作业。由于记忆下降严重，他的学习成绩从之前的中等以上水平下滑到班内末位，无法完成学业，不得不从高中退学。贾建平教授是首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任、首都医科大学神经病学系主任，长期从事神经变性病、阿尔茨海默病和相关痴呆的临床、科研与教学工作。贾建平团队对该患者进行诊治的过程中发现，患者的主要表现为记忆衰退，尤其是情景性记忆，韦氏记忆量表和听觉词语学习测验评估也支持了这一结果。此外，该患者没有家族遗传病史，找不到其他引起记忆障碍的病因如遗传、感染和系统性疾病。经过全基因组测序，未发现该患者携带任何风险或致病基因突变，排除了家族性AD的可能，其发病机制尚需进一步研究。研究小组对此病例的诊断为“疑似AD”，原因是仍有部分评估结果不符合AD的国际公认诊断标准（NIA-AA）。此外，该文章也提出了此项研究的局限性，由于患者比较年轻，不能接受大脑活检，需要长期随访进一步支持该团队的诊断。该文章结尾表示，这位被诊断AD的19岁患者，改变了我们认知中典型的AD发病年龄。1月23日，该杂志主编同时在该杂志上发表了一篇对此研究的社论，其中也指出，年龄是AD的重要危险因素，自1906年报道了第一例AD病例以来，人们普遍认为AD主要发生在老年人。但实际上，在过去就曾有过小于30岁的AD患者的报道，其中最小发病年龄为21岁。如何分辨健忘与阿尔茨海默病？阿尔茨海默病患者表现为认知功能下降、行为障碍、生活能力下降。然而，很多老人上了年纪也会有健忘的毛病。到底该如何区分？一般来说，两者的区别体现在以下6个方面：近记忆障碍&短时记忆障碍老年性的健忘表现为近记忆障碍，而且是部分性的，经过提示能想起来，而阿尔茨海默病以短时记忆障碍为主，是完全性的，经过提示也想不起来。无认知能力缺损&执行、视空间、语言功能障碍老年性健忘不会伴有其他认知能力的缺损，而阿尔茨海默病患者常常伴有执行功能、视空间功能、语言功能的障碍。情绪正常&冷漠健忘的老人会保持正常的喜怒哀乐等情绪，而阿尔茨海默病患者常变得冷漠，缺乏基本的情绪表现。思路清晰&思维混乱健忘老人的思路清晰，有语言表达能力和推理分析能力，而阿尔茨海默病患者思维混乱，语言贫乏，缺少健全的推理分析能力。对记忆力不好很着急&没有意识到记忆力下降健忘老人常表现为对记忆力不好十分着急，而阿尔茨海默病患者没有意识到自己的记忆力下降。有生活自理能力&逐渐失去生活自理能力健忘老人能保持正常的生活自理能力，而患有阿尔茨海默病的老人即便躯体没有疾病，也会逐渐失去生活自理能力。如何帮助阿尔茨海默病患者？有人形容，阿尔茨海默病患者“生活在生死两界之外的第三个世界”。患病后，大脑里像下了一场无法消融的大雪，白茫茫一片，最终连至亲也被遗忘碾压……一旦确诊阿尔茨海默病，及早干预和用药非常重要。除了药物，家人的陪伴和帮助对于阿尔茨海默病患者来说，也至关重要。随着阿尔茨海默病病情的发展，患者可能会忘记关煤气、忘记回家的路、忘记如何使用手机与家人联系。家人能做的，是尽可能防止这些意外的发生。在这里，给大家提几点比较容易做到的建议：防走失：总台新闻中心曾发起“黄手环行动”。家属可以让阿尔茨海默病患者随身佩戴含有基本信息的挂牌或“黄手环”（包括姓名、疾病、家庭地址和家人联系方式等）。如果有条件，可以让患者贴身携带电子定位仪，贴身标记家庭个人信息。防火灾：在家中安装烟雾和一氧化碳报警器，尽量减少使用明火烹饪，改用安全的电磁炉烹饪等。防意外：白天外出记得锁好房门，如果不与患者同住，考虑在家中安装24小时网络摄像头。有时患者会在日间或半夜随意外出，最好安装第二道锁或感应提示装置。服药管理：由家人管理药品，看着患者咽下药物后收好或锁好，免得老人漏服药物或过量服药。终有一天，阿尔茨海默病患者会遗忘掉大多数人和事智力变得如同孩子如果到那时，请始终记得在我们年少时他们曾一遍又一遍地帮助我们（内容来源：成都日报锦观新闻）}