TOP前言
“TOP大学来了”小编按，4月13日，北京大学生命科学学院邓宏魁教授、北京大学王金琳博士和中国人民解放军总医院卢实春教授作为共同通讯作者在国际顶级学术期刊《Nature》发表了题为“Chemical
reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells”的研究论文。“TOP”小编统计后发现，这是邓宏魁教授发表的第8篇CNS正刊！
“TOP大学来了”小编按，4月13日，北京大学生命科学学院邓宏魁教授、北京大学王金琳博士和中国人民解放军总医院卢实春教授作为共同通讯作者在国际顶级学术期刊《Nature》发表了题为“Chemical
reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem
cells”的研究论文，首次在国际上报道了使用化学小分子诱导人成体细胞转变为多潜能干细胞这一突破性研究成果。“TOP”小编统计后发现，这是邓宏魁教授参与发表的第8篇CNS正刊！
该研究不依赖外源转基因，利用化学小分子诱导人成体细胞转变为多潜能干细胞，开辟了制备人多潜能干细胞的全新途径。该项首次由我国自主研发的新一代人多潜能干细胞制备技术，解决了我国干细胞和再生医学的技术瓶颈问题！
—01—
细胞分化何以逆转？
2012年，英国科学家约翰·戈登（John Gurdon）和日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）获得诺贝尔生理学或医学奖。
上世纪60年代，英国科学家约翰·戈登（John Gurdon）在爪蟾中开发了“细胞核移植技术”，1997年Ian Wilmut团队利用该技术制备了克隆羊多莉，证明了哺乳动物高度分化的体细胞也可以被逆转为早期胚胎的初始状态，并获得了发育为整个动物个体的能力。
2006年，日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）使用转基因的方式可以将小鼠成体细胞重编程为多潜能干细胞，称为“诱导多潜能干细胞”（induced pluripotent stem cell，iPS细胞）。
细胞核移植和导入外源基因的方法，证明了哺乳动物体细胞可以通过重编程逆转为胚胎发育早期状态，重新获得“多潜能性”。这两项技术于2012年荣获诺贝尔生理学或医学奖。
iPS技术的建立，打破了传统胚胎干细胞的伦理限制，为构建病人自体特异性干细胞系提供了全新的方法，大大加速了干细胞临床应用的进程。
近年来，已开展了针对帕金森、糖尿病和癌症等多种重点疾病的细胞治疗临床试验。然而，目前细胞治疗的技术体系都是国外发展起来的，中国能否拥有原创的底层技术？
长期以来，邓宏魁团队一直致力于开发调控细胞命运的新方法和建立制备干细胞的底层技术。
2013年，邓宏魁团队在《Science》杂志发表了一项原创性的研究成果，即不依赖卵母细胞和转录因子等细胞内源物质，仅使用外源性化学小分子就可以逆转细胞命运，将小鼠体细胞重编程为多潜能干细胞（chemically induced pluripotent stem cells,
CiPS细胞）。相比传统方法，化学小分子操作简便灵活，时空调控性强、作用可逆，可以对细胞重编程过程进行精确操控。
另外小分子诱导体细胞重编程技术作为非整合方法，规避了传统转基因操作引发的安全问题，有望成为更安全的临床治疗手段。
之后，邓宏魁团队又相继在《Cell》和《Cell Stem Cell》 等杂志发表文章，详细阐明了化学重编程独特的分子机理，并进一步对小鼠化学重编程体系进行了大幅优化。随后，包括谢欣、姚红杰、裴端卿、刘林、祝赛勇等多个研究组利用相同或类似的化学小分子组合，重复和优化了小鼠化学重编程技术。
化学重编程诱导多潜能干细胞的研究开辟了一条全新的体细胞重编程途径，不仅有助于更好地理解细胞命运决定和转变机制，而且为未来再生医学治疗重大疾病带来新的可能。
—02—
多潜能干细胞制备新途径
本次研究中，北京大学邓宏魁团队首次报道了使用化学重编程的方法，成功实现了使用化学小分子将人成体细胞诱导为多潜能干细胞(人CiPS细胞)。
这一技术的建立开辟了人多潜能干细胞制备的全新途径，使其向临床应用，迈进了关键一步。
新一代诱导多潜能干细胞技术
作为高等动物，人类成体细胞特性和稳态调控的复杂性远非小鼠成体细胞可比，在表观遗传层面上存在重重障碍，严重限制了在人类成体细胞中激发细胞可塑性的可能。
自2013年以来，尽管众多国际团队在小鼠化学重编程工作的启发下进行大量尝试，却一直未能解决人类成体细胞的化学重编程问题。这使得领域内普遍认为：人类成体细胞的表观遗传限制是极其严格的，很可能无法通过化学重编程激发人类成体细胞获得多潜能性。
邓宏魁团队经过长期地坚持和不懈努力，突破了这一瓶颈。这一突破的关键步骤受低等动物再生过程启发。蝾螈等低等动物在受到外界损伤后其体细胞会自发的改变本身的特性，进而通过去分化获得一定的可塑性，借助这一可塑的中间状态实现肢体的再生。
沿着这一思路，研究团队进行了大量化学小分子的筛选和组合，最终发现高度分化的人成体细胞在特定的化学小分子组合的作用下，同样可以发生类似去分化的现象，获得具有一定可塑性的中间状态。在此基础上，研究团队最终实现了人CiPS细胞的成功诱导。
人体细胞化学重编程诱导人CiPS细胞
在分子机理上，研究团队还描绘了化学重编程诱导人CiPS细胞的分子路径，揭示了化学重编程与传统转录因子重编程不同的分子机制和独特的调控机理。研究发现人CiPS的诱导以分阶段精确调控的方式发生，在早期阶段产生了特殊的中间状态。
通过和低等动物再生去分化过程中细胞性质的详细比较，研究团队确认了人CiPS细胞诱导的早期阶段激活了与低等动物断肢再生早期类似的基因表达特征。更重要的是，研究团队还发现了调控这一类再生状态的关键信号通路，证明抑制过度的炎症反应，对于化学重编程诱导人体细胞重新获得类再生中间态至关重要。
这一再生中间态为研究人体细胞重新激活再生基因提供了全新的思路，并且提示将来有仅通过化学小分子组合重新激活人体细胞可塑性和再生潜能的可能性，有望推动化学重编程在组织器官再生方向的应用，为再生医学研究提供新的可能途径。
化学重编程激活再生相关网络的分子机制
在临床转化上，与传统技术体系相比， CiPS细胞诱导技术更加安全简单、更易于标准化、更便于精准调控。
1）安全性方面，之前在小鼠CiPS细胞中已经证明，其携带的遗传突变显著少于传统iPS细胞，产生的嵌合体小鼠在长达 6个月的观察期内不产生肿瘤且全部健康存活。同时，人CiPS细胞分化来源的胰岛细胞移植入小鼠和非人灵长类动物模型体内，经过长期观察未发现肿瘤形成；
2）在个体化制备方面，研究团队目前已在不同年龄个体来源的体细胞类型上都可实现稳定诱导人CiPS细胞；
3）在细胞标准化制备方面，化学小分子具有操作简单，时空调控性强，作用可逆，合成储存方便，易于标准化生产等一系列特点，使得人CiPS细胞在标准化和规模化生产方面有着不可替代的优势。
CiPS细胞技术的这些优势突破了传统干细胞制备技术面临的限制，具有广阔的临床应用前景。
—03—
助力解决重大疾病难题
与此同时，邓宏魁团队还对CiPS细胞和化学重编程在医学转化上的潜力展开积极探索，比如研究CiPS细胞技术在治疗糖尿病上的可行性。
目前，该团队已经独立开发了CiPS细胞向胰岛组织分化的高效方案，在体外可以获得功能成熟的胰岛细胞
（CiPS-胰岛细胞），并在灵长类动物模型里系统评价了CiPS-胰岛细胞治疗糖尿病的安全性和有效性。研究团队观察到，接受CiPS-胰岛细胞移植的糖尿病猴的C肽（胰岛素分泌标记物）释放能够响应餐食或葡萄糖刺激。此外，在4只长期跟踪观察的糖尿病模型猴上，糖化血红蛋白（HbA1c）这一临床常用的指标与移植前峰值相比，下降了2%以上，说明血糖得到有效控制。这些结果证明了CiPS-胰岛细胞在糖尿病治疗中的安全性和有效性，凸显了人CiPS细胞作为“种子细胞”治疗重大疾病的巨大优势。这一研究的主要结果于今年二月发表在医学杂志Nature
Medicine上。
另一方面，邓宏魁团队还对“化学重编程”这一化学生物学概念的普适性进行了大量研究，未来有望助力解决重大医学难题。该团队已经利用化学小分子实现了不同体细胞类型间的转变，直接将皮肤细胞重编程为功能神经元（Cell Stem Cell, 2015；Cell Stem Cell,
2017）；建立了具有细胞发育全能性功能特征的EPS细胞（Cell，2017）；解决了肝脏细胞功能在体外难以长期维持的难题（Science, 2019）；构建了能模拟肠道损伤且具有能再生能力的新型类器官模型（Cell Research, 2021）；实现了体内原位化学重编程，在小鼠颅内将胶质细胞转化为神经元（Cell Discovery,
2021）。这一系列工作体现了化学小分子调控细胞命运的普适性和化学重编程技术应对重大医学需求的潜力。
图 人CiPS技术在生物医学领域具有广阔的潜在应用前景
综上所述，化学重编程技术体系的建立不仅在多潜能干细胞临床应用领域具有巨大的意义和价值，同时为细胞命运调控及再生生物学理论研究方面提供了全新的视角和平台。化学重编程可以精确调控细胞命运，有望成为高效制备各种功能细胞类型的通用技术，为治疗重大疾病开辟了新的途径。
个人简介
邓宏魁，北京大学博雅讲席教授、特聘教授，北京大学干细胞研究中心主任。清华-北大生命科学联合中心成员。本科就读于武汉大学，硕士毕业于上海第二医科大学，博士毕业于加州大学洛杉矶分校。
2010-2016年当选为国际干细胞生物学学会（ISSCR）理事会理事，目前担任 Cell及Cell Stem Cell等杂志的编委。在Nature、Science、Cell、Cell Stem Cell等期刊发表论文100余篇，论文被引用1万余次。
在干细胞研究领域做出多项开创性的贡献，尤其在小分子化合物诱导细胞命运转变方面在国际上做出了一系列开拓性工作：1）利用化学小分子建立了一种全新的具有全能性特征的干细胞（Extended Pluripotent Stem Cells, EPS细胞）（Cell 2017）；2）首次实现完全使用小分子化合物逆转“发育时钟”，让小鼠体细胞重新获得多潜能性（Science
2013），该成果开创了全新的体细胞重编程体系；3）建立了一套更高效的利用小分子化合物诱导化学多潜能干细胞（CiPSC）的方案（Cell 2015），揭示了化学重编程不同于传统重编程的分子机制；4）实现小分子化合物诱导小鼠体细胞成为功能性神经元（Cell Stem Cell 2015），通过结合信号通路和染色质结构调节实现对细胞命运的操纵成为细胞重编程研究的新范式;
5）发现促进分化的关键基因可以替代多潜能性关键基因，实现体细胞重编程，并由此提出细胞命运决定的“跷跷板模型”（Cell 2013），为研究细胞命运决定提供了全新的视角。
CNS研究成果：
1、Guan J, Wang G, Wang J, Zhang Z, Fu Y, Cheng L, Meng G, Lyu Y, Zhu J, Li Y, Wang Y, Liuyang S, Liu B, Yang Z, He H, Zhong X, Chen Q, Zhang X, Sun S, Lai W, Shi S, Liu L, Wang L, Li C, Lu
S,Deng H. Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells.Nature, 2022, in press.
2、Xiang C, Du Y, Meng G, Soon Yi L, Sun S, Song N, Zhang X, Xiao Y, Wang J, Yi Z, Liu Y, Xie B, Wu M, Shu J, Sun D, Jia J, Liang Z, Sun D, Huang Y, Shi Y, Xu J, Lu F, Li C, Xiang K, Yuan Z,
Lu S,Deng H. Long-term functional maintenance of primary human hepatocytes in vitro.Science. 2019 Apr 26;364(6438):399-402.
3、Yang Y, Liu B, Xu J, Wang J, Wu J, Shi C, Xu Y, Dong J, Wang C, Lai W, Zhu J, Xiong L, Zhu D, Li X, Yang W, Yamauchi T, Sugawara A, Li Z, Sun F, Li X, Li C, He A, Du Y, Wang T, Zhao C, Li
H, Chi X, Zhang H, Liu Y, Li C, Duo S, Yin M, Shen H, Belmonte JC,Deng H. Derivation of Pluripotent Stem Cells with In Vivo Embryonic and Extraembryonic
Potency.Cell. 2017;169(2):243-257.
4、Zhao Y, Zhao T, Guan J, Zhang X, Fu Y, Ye J, Zhu J, Meng G, Ge J, Yang S, Cheng L, Du Y, Zhao C, Wang T, Su L, Yang W,Deng H. A XEN-like State Bridges Somatic Cells to
Pluripotency during Chemical Reprogramming,Cell. 2015; 163, 1678-91.
5、 Hou P, Li Y, Zhang X, Liu C, Guan J, Li H, Zhao T, Ye J, Yang W, Liu K, Ge J, Xu J, Zhang Q, Zhao Y,Deng H. Pluripotent stem cells induced from mouse somatic cells by
small-molecule compounds.Science. 2013, 341(6146):651-4.
6、 Shu J, Wu C, Wu Y, Li Z, Shao S, Zhao W, Tang X, Yang H, Shen L, Zuo X, Yang W, Shi Y, Chi X, Zhang H, Gao G, Shu Y, Yuan K, He W, Tang C, Zhao Y,Deng H. Induction of
pluripotency in mouse somatic cells with lineage specifiers.Cell.2013, 153(5):963-75.
7、Deng H, Unutmaz D, Kewalramani V, Littman D. Expression cloning of novel coreceptors utilized by the simion and human immunodeficency viruses ,Nature,
1997, 388:296-300.
8、Deng H, Liu R, Ellmeier W, Choe S, Untmaz D, Burkhart M, Marazio P, Marmon S, Sutton R., Hill C, Davis C, Peiper S, Schall T, Littman D, Landau N , Identification of a
major co-receptor for primary isolates HIV-1 ,Nature, 1996, 381:661-666.
编辑、审核：大可
版权声明：本文由“TOP大学来了”综合自“北京大学、Nature”，版权归原作者所有，文章转摘只为学术传播，如涉及侵权问题，请联系我们，我们将及时修改或删除。
}