• 通用名称：重组人粒细胞刺激因子注射液
  

• 重组人粒细胞刺激因子,辅料为醋酸钠﹑冰醋酸﹑甘露醇﹑聚山梨酯-80

• 1.促进骨髓移植后中性粒细胞数增加.成人及儿童的推荐剂量为300μg/m2, 通常自骨髓移植后次日至第五日给予静脉滴注,每日一次.当中性粒细胞计数上升超过5000/mm2 时,停药,观察病情.在紧急情况下,无法确定本药的停药指标中性粒细胞数时,可用白细胞的半数来估算中性粒细胞数. 2.癌症化疗后引起的中性粒细胞减少症. (1)恶性淋巴瘤﹑肺癌﹑卵巢癌﹑睾丸癌和神经母细胞瘤化疗后次日开始给药,成人及儿童推荐剂量为50μg/m2,皮下注射,每日一次.化疗后中性粒细胞数降低到1000/mm2(白细胞计数2000

• 1.严重的不良反应. (1)休克(发生率不明):有发生休克的可能,需密切观察,发现异常时应停药并进行适当处理. (2)间质性肺炎(发生率不明):有发生间质性肺炎或促其加重的可能,应密切观察,如发现发热，咳嗽，呼吸困难和胸部X线检查异常时,应停药并给予肾上腺皮质激素等适当处置. (3)急性呼吸窘迫综合征(发生率不明):有发生急性呼吸窘迫综合征的可能,应密切观察,如发现急剧加重的呼吸困难，低氧血症，两肺弥漫性浸润阴影等胸部X 线异常时,应停药,并进行呼吸道控制等适当处置. (4)幼稚

• 以下患者禁用: 1.对本药或其他粒细胞刺激因子过敏者。 2.骨髓中幼稚粒细胞未充分减少的髓性白血病及外周血中存在骨髓幼稚粒细胞的髓性白血病患者。

• 1.慎用(下列患者慎用) (1)既往有药物过敏史的患者。 (2) 过敏体质者。 2.重要注意事项 (1)本药应由有经验的专科医生指导使用。 (2)本药限于中性粒细胞减少症患者。 (3)本药应用过程中,应定期进行血液检查防止中性粒细胞(白细胞)过度增加,如发现过度增加,应给予减量或停药等适当处置。 (4)有发生过敏反应的可能,因此出现过敏反应时,应立即停药并给予适当处理,另外为预测过敏反应等,使用时应充分问诊﹑并建议预先用本药物做皮试。 (5)给药后可能会引

• 尚不完全清楚.对促进白细胞释放之药物(如锂剂)应慎用.

• 1.人粒细胞刺激因子是一种糖蛋白，用于调节骨髓中功能性中性粒细胞的产生和释放。给药24小时内可使外周血中性粒细胞明显升高，同时单核细胞轻度升高。对中性粒细胞的影响是剂量依赖性的。 2.白细胞趋化性和吞噬功能试验表明，人体通过重组人粒细胞刺激因子的作用所产生的中性粒细胞，其功能是正常的或是增高的。随着重组人粒细胞刺激因子治疗的中断，循环中中性粒细胞数在一至两天内下降50%，并且在一至七天内回到基础水平。 3.对于进行化疗的病人，用重组人粒细胞刺激因子治疗可以明显降低白细胞减少症和伴发热的白细胞减

• 孕妇及哺乳期妇女用药:不宜用于妊娠或可能怀孕的妇女(妊娠中的用药安全性尚未确定)。|儿童用药:1. 对早产儿﹑新生儿及婴幼儿用药的安全性尚未确定，建议不用该药(使用经验较少)。2. 儿童用药时应密切观察﹑慎重用药。|老人用药:通常老年患者的生理机能(造血机能﹑肝﹑肾功能)低下,注意用量及用药间隔时间﹑观察患者状态,慎重给药。

• 山东科兴生物制品有限公司

国家药监局发布《医用诊断X射线辐射防护器具 第1部分：材料衰减性能的测定》等40项强制性医疗器械行业标准转化为推荐性行业标准的公告

国家药监局发布修订复方斑蝥胶囊和丹香冠心注射液说明书的公告

2020版《中国药典》修订进展

一致性评价最新进展，受理号达1653个，通过438个

2019年优先审评审批品种大盘点 化药、生物药

2019盘点：CDE承办的特殊审批品种分析

2019年我国医美行业发展现状及趋势

2019年美国FDA批准新药深度盘点

FDA 2019财年药品检查483观察项和趋势

2019年欧美首批的5款抗体药物

欧盟发布无菌药品GMP检查互认计划

国家药监局发布《医用诊断X射线辐射防护器具 第1部分：材料衰减性能的测定》等40项强制性医疗器械行业标准转化为推荐性行业标准的公告

　　根据强制性标准整合精简工作结论，国家药监局将《医用诊断 X 射线辐射防护器具 第1部分：材料衰减性能的测定》等40项医疗器械强制性行业标准转化为推荐性行业标准，现予公布（见附件）。自公布之日起，上述标准代号由YY改为YY/T，标准顺序号和年度代号不变。

国家药监局发布修订复方斑蝥胶囊和丹香冠心注射液说明书的公告

　　根据药品不良反应监测和安全性评价结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对丹香冠心注射液说明书增加警示语，并对其和复方斑蝥胶囊说明书【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：

　　一、所有上述药品生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应说明书修订要求（见附件1、2），提出修订说明书的补充申请，于2020年1月10日前报省级药品监管部门备案。

　　修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。

　　上述药品生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好相关药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。

　　二、临床医师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。

　　三、上述药品为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读上述药品说明书。

　　四、各省级药品监管部门应当督促行政区域内的上述药品生产企业按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作；对违法违规行为组织依法严厉查处。

2020版《中国药典》修订进展

    12月15日，中国食品药品监管杂志媒体发布了《中国药典》2020 年版编制工作最新进展》一文，透露了2020年版药典的修订情况。

    544个植物药，在业界的反对声中，依然建立了通用标准

    对于业界反对声音比较强烈的重金属、农残标准制订问题，从文章可以看出，还是依然采用了通用标准，并没有按照今年10月20号，党中央国务院《关于促进中医药传承创新发展的意见》意见指出：分区域、分品种完善中药材农药残留、重金属限量标准；建立最严谨标准。  

    1、修订药材标准218 个（不含重金属、禁用农药涉及的数量）；

    2、重金属、禁用农药通用要求涉及药典收载的植物类药材标准有544 个；

    2020版药典编制工作已经处于收尾阶段，小编对其中的内容进行了梳理，摘要如下：

    一、涉及有效性方面的增修订情况

    1、强化中药标准的专属性和整体性。

    ①穿心莲。一标多测法同时测定4 个主要成分。

    ②银杏叶提取物。供试品指纹图谱中应呈现17 个与对照提取物指纹图谱相对应的色谱峰。

    ③冠脉宁胶囊。建立液相色谱条件同时测定丹参中的丹酚酸B和葛根中的葛根素的含量测定方法。

　　2、重点开展基于中医临床疗效的生物评价和测定方法研究。以下举例（部分）

　　①金银花。特征图谱项目中增加环烯醚萜苷类成分控制。

　　②地黄、熟地黄。增加地黄苷D作为熟地黄饮片的含量测定指标，删去毛蕊花糖苷的指标。

　　③女贞子、酒女贞子。前者含量指标为特女贞苷，后者修订为红景天苷。

　　二、涉及安全性方面的增修订情况

　　1、制定重金属及有害元素、农药残留限量标准。

　　①建立和完善重金属及有害元素、农药残留的限量标准，并将其列入相应通则项下。铅不得过5mg/kg，镉不得过1mg/kg，砷不得过2mg/kg，汞不得过0.2mg/kg，铜不得过20mg/kg ；禁用农药不得检出。

　　②修订通则2341农药残留量测定法，增订药材及饮片（植物类）中禁用农药的残留测定法。③修订通则9302 中药中有害残留物限量制定指导原则。

　　2、制定易霉变中药材及饮片真菌毒素限量标准。

　　①蜂房、土鳖虫等4 个增加了黄曲霉毒素的限量要求。

　　②薏苡仁增加玉米赤霉烯酮的限量要求。

　　3、有效控制内源性有毒成分对中药安全性产生的影响，重点解决符合中药特点的肝肾毒性预测及评价方法。以下举例（部分）

　　①九味羌活丸中肾毒性成分“马兜铃酸”的限量标准研究。

　　②补骨脂中补骨脂二氢黄酮的限量标准研究。

　　③附子中乌头碱的限量标准研究。

　　1、修订药材标准218 个（不含重金属、禁用农药涉及的数量）；

　　2、重金属、禁用农药通用要求涉及药典收载的植物类药材标准有544 个；

　　3、植物油脂和提取物拟修订7 个；

　　4、中成药拟新增加品种117 个，修订品种160 个。

　　中国药典二部（化药）

　　一、有效性方面（举例）

　　（1）进一步完善常规固体制剂溶出及释放度检测方法。例如，铝碳酸镁咀嚼片——质酸力的研究：标准中采用溶出度第三法装置，参考BP质酸力项，10 分钟和20 分钟时，溶液的pH 应在3.0~4.2 范围内。并将质酸力滴定终点由指示剂法（溴酚蓝指示液）修订为pH 指示法（滴定至pH3.5）。克霉唑阴道膨胀栓、硝酸益康唑阴道膨胀栓增加膨胀率检查。

　　（2）在整体质量控制方面，进一步借鉴国际要求，逐步与国际要求保持一致。例如，头孢唑肟钠参考《日本药典》（JP16）将含量限度范围由“不得少于90.0%”修订为“应为92.5%~96.5%”。

　　拟新增品种共125 个，修订品种113 个。

　　①转三部品种5 个（重组人胰岛素、重组人胰岛素注射液、精蛋白重组人胰岛素注射液、重组人生长激素、注射用重组人生长激素）。

　　②国家药监局已撤销文号停止生产的2 个品种。

　　③经药学遴选拟不收载的1 个品种（复方氢氧化铝片，因标准中缺少颠茄流浸膏的质量控制项）。

　　拟新增品种共125 个，修订品种113 个。

　　①转三部品种5 个（重组人胰岛素、重组人胰岛素注射液、精蛋白重组人胰岛素注射液、重组人生长激素、注射用重组人生长激素）。

　　②国家药监局已撤销文号停止生产的2 个品种。

　　③经药学遴选拟不收载的1 个品种（复方氢氧化铝片，因标准中缺少颠茄流浸膏的质量控制项）。

　　中国药典三部（生物制品）

　　（1）进一步完善生物制品全过程质量控制的要求。

　　例如：①对人用狂犬病疫苗残余DNA 和HCP 限度标准进行了重新评估和修订。②人和动物来源血液制品：进一步提升病毒安全性、杂质控制要求。③治疗性重组蛋白制品：完善重组细胞因子类产品的杂质控制要求。

　　（2）进一步补充完善生物检测技术、方法以及相关技术指南；推动理论分析方法在生物制品质量控制中的应用。

　　例如，研究建立完成国际上首个PEG 修饰重组蛋白药物总论、新增基因治疗产品总论、螨变应原制品总论、人用马免疫血清制品总论。

　　（3）完善品种收载类别，建立治疗性生物制品的相关通用技术要求；加快对我国近年来批准上市的、成熟的疫苗及治疗性生物药的收载。

　　例如：①新增涉及全球公共卫生安全问题且需求量不断增大的预防性疫苗如：脊灰疫苗（bOPV、IPV）和肺炎疫苗。②新增首个自主创新用于眼底黄斑病变的抗血管内皮生长因子受体抗体融合蛋白（康柏西普）。

　　二、增修订总体情况

　　品种各论：新增品种标准22 个，修订品种标准140 个。总论：新增总论4 个，修订总论4 个。生物制品通则技术要求：新增2 个，修订8 个。通则（检测方法和指南）：新增14 个，修订4 个。

　　中国药典四部（辅料包材、通则）

　　①《中国药典》2020 年版大纲要求药包材品种收载30 个。② 年度共立项品种类课题36 个（2015 年10 个，2016 年25 个，2017 年1 个）。目前已经提交草案的有12 个，结题4 个。

　　2. 药包材通用技术要求部分

　　（1）涉及药包材的通用技术要求拟收载4 个：

　　①药包材通则（在药包材通用要求指导原则基础上修订）。

　　②药用玻璃材料和容器通则（在药用玻璃材料和容器指导原则基础上修订）。

　　③药用塑料材料和容器通则（新增）。

　　④药用橡胶密封件通则（新增）。

　　（2）通用检测方法拟收载18 个：三氧化二硼测定法；内表面耐水性测定法；玻璃内应力测定法；121℃玻璃颗粒耐水性测定法；剥离强度测定法；热合强度测定法；拉伸性能测定法；气体透过量测定法；水蒸气透过量测定法；密度测定法；包装材料红外光谱测定法；透光率测定法；溶血检查法；热原检查法；细胞毒性检查法；急性全身毒性检查法；注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法；注射剂用胶塞、垫片穿刺落屑测定法。

　　药包材标准体系的构建见图2 。

　　1、药用辅料品种各论部分

　　《中国药典》2020 年版拟增订药用辅料品种约50 个，修订120 个。具体增修订情况见表1。

　　2. 药用辅料通用技术要求部分

　　（1）《中国药典》2020 年版涉及药用辅料的通用技术要求预计包括4 个：通则0251 药用辅料（修订）、9601 药用辅料功能性相关指标指导原则（修订）、动物源药用辅料指导原则（新增）、预混与共处理药用辅料指导原则（新增）。

　　（2）拟制修订的药用辅料标准有以下特点：

　　①常用辅料、新型辅料、高风险/ 高风险制剂用辅料数量显著增加。

　　②标准描述更精准，如稀盐酸、玉米朊、活性炭。

　　③增加专属性更强的鉴别，如果胶。

　　④选用更客观的检测方法，如丁烷。

　　⑤增加功能性相关指标，如白陶土、硬脂酸。

　　⑥增加安全性指标，如玉米油。

　　⑦增加产品内在质量区分度，如十二烷基硫酸钠。

　　⑧增加特殊用途的特殊要求，如磷酸二氢钾。

　　⑨规范性状（溶解度、味、臭）、无菌、微生物限度、细菌内毒素等在各论中的描述。

　　药用辅料标准体系的构建见图1。

　　制剂通则修订36 个；增订相关检测方法15 个；新增指导原则9 个；修订完善检测方法30 个、指导原则11 个。

　　①修订0100 制剂通则。为了进一步引导企业全面关注制剂生产质量控制和整体要求，增加并充实了《制剂通则》的前言部分内容作为“各制剂需关注的兜底条款”，主要包括6 个方面：单位剂量均匀性、稳定性、安全性与有效性、剂型与给药途径、包装与贮藏、标签与说明书。

　　②修订35个制剂通则。

　　（2）增加国内上市药品成熟的新剂型的收载。例如，栓剂中增加膨胀栓。

　　通用检测方法和指导原则部分

　　①增订堆密度与振实密度测定法；肝素生物测定法新增抗Ⅱ a 因子、抗Ⅹ a因子测定法；硫酸鱼精蛋白效价测定法新增肝素结合力滴定法；修订组胺类物质检查法、降压物质检查法。

　　②增订X 射线荧光光谱法、固体密度测定法。

　　③增订聚合酶链式反应法、比表面积测定法、细菌DNA 特征序列鉴定法；相对密度测定法新增振荡型密度计法；修订微生物计数法、细菌内毒素检查法、残留溶剂测定法等。

　　（2）体现仿制药质量和疗效一致性评价的成果转化。例如， 溶出度测定法新增流池法和往复筒法。

　　①修订农药残留量测定法。

　　②增订5 种真菌毒素（黄曲霉毒素、赭曲霉毒素A、玉米赤霉烯酮、呕吐毒素、展青霉素）和多种真菌毒素测定法；修订非无菌药品微生物限度标准。

　　③增订中药饮片微生物限度检查法。

　　（4）例如，修订灭菌法。

　　①建立分子生物学检测技术药典标准体系平台。正在搭建。

　　②增订标准核酸序列建立指导原则、DAN 测序技术指导原则。

　　③增订细菌DAN 特征序列鉴定法。

　　④增订聚合酶链式反应法。

　　①修订生物检定统计法。

　　②修订分析方法验证指导原则。

　　③增订分析方法转移指导原则、分析方法确认指导原则。

　　①注射剂安全性检查法应用指导原则增订了单核细胞活化反应测定法。

　　②修订药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则。

　　③增订灭菌用生物指示剂指导原则、生物指示剂耐受性检查法指导原则；修订无菌检查用隔离系统验证指导原则。

　　①修订原料药物与制剂稳定性试验指导原则。

　　②增订遗传毒性杂质控制指导原则、元素杂质限度和测定指导原则。

　　③修订缓释、控释和迟释制剂指导原则。

　　①增订DAN 测序技术指导原则。

　　②增订细菌内毒素检查法应用指导原则。

　　③修订药品微生物实验室质量管理指导原则、微生物鉴定指导原则。

一致性评价最新进展，受理号达1653个，通过438个

　　截止2019年12月13日，CDE承办的一致性评价受理号已达1653个，共计439个品种，涉及463家药企。其中，注射剂受理号524个，共计134个品种，涉及118家药企。

2019年优先审评审批品种大盘点 化药、生物药

　　2019已近尾声，国家CDE放入到优先审评审批通道的品种，近100个，其中化学药品种数量明显多于生物药，创新及进口品种占比近50%，且纳入品种大都为报产状态，涵盖许多肿瘤、罕见病领域的大品种，受关注度相对较高！

　　“优先审评审批”政策简介

　　2013年2月，原CFDA（现NMPA）颁布《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见》，提出要加快创新药物、儿童用药审评，对临床急需、市场短缺的仿制药优先审评，这是第一次在发文中提出优先审评。

　　2015年11月，原CFDA发布《关于药品注册审评审批若干政策的公告》，其中明确提出要制定和发布优先审评审批的有关政策，鼓励市场短缺和创新药品的研发和生产，将优先审评制度建设提上日程。

　　2016年2月，原CFDA正式发布实施《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》，明确提出在当前存在审评积压情况下加快具有临床价值的新药和临床急需仿制药研发上市。

　　2019年纳入优先审评审批的化药新药品种截至发稿，2019年当前纳入优先审评的化药1类新药品种（含进口品种）共8个，当前均处于NDA阶段，按时间顺序依次为恩莎替尼、海泽麦布、西尼莫德、奥美替尼、甲苯磺酸瑞马唑仑、HSK3486、左奥硝唑酯、依米他韦，其中，关注度相对较高的品种当属奥美替尼和恩莎替尼。申报企业涉及贝达、海正、豪森、恒瑞、海思科、扬子江、东阳光等国内大型药企。

　　2019年当前纳入优先审评的化药2类新药品种（2.2&2.4）共4个，当前均处于NDA阶段，按时间顺序依次为恩替卡韦颗粒、马昔腾坦片、水合氯醛/糖浆组合包装、乙磺酸尼达尼布软胶囊。其中，恩替卡韦虽然在国内属于大品种，但“4+7”后其利润空间已大大降低。

　　2019年当前纳入优先审评的化药5类进口品种（5.1）共7个，按时间顺序依次为普拉曲沙注射液、阿帕鲁胺片、阿伐曲泊帕片、依达拉奉氯化钠注射液、曲美替尼片、达拉非尼胶囊、氯化镭[223Ra]注射液。其中，阿帕鲁胺已获批进口。

　　表1：2019年纳入优先审评的“化药1类、2类、5.1类”品种

　　2019年纳入优先审评审批的化药仿制品种

　　截至发稿，2019年当前纳入优先审评的化药3类仿制药品种共24个，化药4类仿制药品种共28个，申报企业均为国内药企。

　　其中，人福药业仿制品种纳入优先审评数量最多，有4个，分别为琥珀酸去甲文拉法辛缓释片、咪达唑仑口服溶液、盐酸安非他酮缓释片、盐酸二甲双胍缓释片。

　　其他企业，如世桥生物、以岭生物、成都苑东生物、丽珠集团、上海宣泰海门药业、四川汇宇制药等，均有2个品种纳入优先审评。

　　表2：2019年纳入优先审评的“化药3类、4类”品种

　　2019年纳入优先审评审批的生物药品种

　　截至发稿，2019年当前纳入优先审评的生物药，主要为治疗用生物制品，且大都为抗肿瘤单抗品种。

　　其中，申报类型为“治疗用生物制品进口”的品种主要有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、帕妥珠单抗、司库奇尤单抗、西妥昔单抗等。

　　“治疗用生物制品1类、2类、15类”的品种主要有替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、重组人纽兰格林、阿达木单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗等。

　　企业方面，信达生物、复宏汉霖、罗氏（中国）纳入到生物药优先审评审批的品种数量相对较多。

　　表3：2019年纳入优先审评的生物药品种

2019盘点：CDE承办的特殊审批品种分析

　　新药注册申请，如能进入到特殊审批通道，则审评速度大大提升，进而可以早日进入市场。可以说，这是每个产品开发者的共同心愿。2019年已接近尾声，CDE放入到特殊审批通道的品种，较往年而言，数量大幅度下降，仅有8个品种。

2019年我国医美行业发展现状及趋势

　　医疗美容于第一次世界大战期间发源于英国，而后相继兴盛于美国、韩国。中国医美市场起步于建国后，发展初期以公立医院整形科为主。2008年随着国际合作增多以及国家政策的支持，中国医美加速发展，涌现了华熙生物、丽都整形等一批代表性的医美企业。2014年伴随着互联网医美服务商的推动，中国医美行业迎来爆发，有望成为全球医美行业发展的下一个重心。

2019年美国FDA批准新药深度盘点

　　截止16日为止，美国FDA的药物评估与研究中心（CDER）已经批准了42款创新药，而生物制品评估与研究中心（CBER）也批准了诺华公司的基因疗法Zolgensma和首款登革热疫苗。虽然这一数字与去年创纪录的59款新药获批尚有一段距离，但是与2017年的46款和2015年的45款已相差不远。由于去年新药申请递交的数目比2017年相比有所下降，因此业界预期今年新药获批的数目可能与创纪录的去年相比会有所下降。实际结果表明，即便受到去年新药申请递交数目下降，和今年年初美国政府关闭的影响，FDA在2019年批准的新药数目仍然处于很高的水平。

　　FDA加快新药批准速度

　　在去年创纪录地批准59款新药之后，今年FDA新药批准的速度仍然不减。尤其是在今年10-11月间，FDA批准5款创新疗法的批准日期比预定的PDUFA日提前了2-5个月。它们的具体信息如下：

　　这几款新药的共同之处在于，它们治疗的都是罕见病，而且都获得了FDA包括突破性疗法认定和优先审评资格在内的多项特殊资格认定。FDA加快新药审评速度的一个重要机制就是通过授予在研疗法特殊资格认定，促进药物开发公司与FDA在新药开发过程中的交流，并且加快上市申请的审评速度。截至今日，在今年CDER批准的42款新药中，21款获得优先审评资格，12款获得突破性疗法认定。

　　除了这5款新药以外，今年FDA还通过实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目首次批准了诺华的创新抗癌药的新药申请（NDA），它的获批时间比预定的PDUFA日也提前了近3个月。

　　FDA在将创新疗法带给患者的过程中具有不可忽视的作用，而它近几年的表现证明，FDA正在进行多项现代化改革，让这一机构成为促进创新疗法早日与患者见面的好帮手。

　　罕见病疗法开发得到医药公司青睐和FDA协助

　　目前CDER批准的42款创新药中，17款为治疗罕见疾病的孤儿药，占获批总数的40%。继罕见病疗法在2018年超过抗癌药，成为获批新药数目最多的类型之后。今年罕见病疗法再度超过抗癌疗法（8款），成为获批新药数目最多的疾病类型。

　　这一方面体现出医药公司对罕见病疗法开发的重视，另一方面也表现出FDA为罕见病疗法开发提供了多种支持。在今年加速批准的8款新药中，有7款是治疗罕见病的创新疗法。加速批准能够让药物开发公司能够以替代终点的表现作为证据，申请新药上市，从而显著加快了药物开发的过程。例如，最近获批治疗罕见病杜氏肌营养不良（DMD）的和治疗镰状细胞贫血症的都使用了替代终点获得了加速批准。

　　多种新兴治疗模式的加速到来

　　今年，基因疗法，RNAi疗法和“不限癌种”的精准疗法类型都有新药获批。如果说，第一款/批创新疗法获得FDA的批准，代表着创新治疗模式打通了从研发、监管到上市的重重“关卡”，获得“概念验证”的突破，那么第二款/批同类疗法的获批则常常意味着这些治疗模式得到了医药行业的广泛重视。今年，诺华治疗SMA的基因疗法Zolgensma，Alnylam公司治疗急性肝卟啉症的Givlaari，和基因泰克公司的“不限癌种”疗法Rozlytrek都是很好的例证。

　　Zolgensma：全身性基因疗法的突破

　　诺华公司的在今年获得FDA批准，治疗严重1型SMA患者。这是FDA批准的第二款在患者体内引入转基因的基因疗法，也是第一款基于AAV载体全身性递送转基因的基因疗法。与只需在眼睛视网膜细胞中引入转基因的Luxturna相比，Zolgensma需要在患者全身的运动神经元中引入转基因。它的成功，标志着基于AAV载体的基因疗法技术在安全性、耐受性和特异性上又做出了新的突破。

　　基因疗法的另一个类型在体外将转基因导入细胞中，然后将经过基因工程改造的细胞输回患者体内。2017年获批的两款CAR-T疗法就属于这种类型。今年FDA虽然没有批准这类疗法类型，但是CAR-T领域研发的飞速进展可能导致明年有3-4款CAR-T疗法获批。而bluebird bio治疗输血依赖型β地中海贫血症的基因疗法今年在欧盟获得批准，它属于对细胞在体外进行基因工程改造的类型。

Marks博士也在年初发表声明，表示FDA将引入多项措施，促进细胞和基因疗法的疗法的开发。预计到2025年，FDA每年将会批准10-20个细胞和基因疗法产品。

　　Givlaari：肝脏递送RNAi疗法技术的成熟

　　RNAi疗法治疗多种疾病的潜力早就为医药行业所认可，但是在产品研发过程中，如何保持RNAi疗法的稳定性和递送RNAi疗法一直是业界面对的挑战。Alynlam公司的首款获批RNAi疗法Onpatttro使用脂质纳米颗粒（LNP）递送RNAi疗法，它仍然存在着较大的毒副作用。

　　而今年获得FDA批准的首次使用了基于GalNAc修饰的RNAi疗法制造技术。这一技术不但提高了RNAi疗法的稳定性，而且显著提高了针对肝脏细胞的靶向递送。这一技术的安全性在The

　　可以预见，在解决肝脏递送和肝脏毒性的挑战之后，多款靶向肝脏靶点的RNAi疗法有望在近期问世。虽然向其它组织递送RNAi疗法仍然是一个需要解决的挑战，但是肝脏靶点提供了改善多种大众慢性疾病患者健康的机会，包括乙肝病毒感染，非酒精性脂肪肝，胆固醇水平升高等等。

　　Rozlytrek：基于肿瘤分子特征的个体化抗癌策略正在成为新的标准

　　罗氏（Roche）的成为继Keytruda和Vitrakvi之后，FDA批准的第三款。Rozlytrek靶向驱动癌症的NTRK基因融合和ROS1基因变异。除了Rozlytrek以外，今年获批的创新抗癌疗法中还有两款疗法基于患者肿瘤的分子特征，它们是杨森（Janssen）公司开发的，治疗携带FGFR3或FGFR2基因突变的局部晚期或转移性膀胱癌，以及诺华公司开发的Piqray，治疗携带PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。这三款疗法都需要患者接受伴随诊断检测，发现携带的特定基因突变。

　　如同FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士在这些个体化疗法获批的官方新闻稿中所说，我们处于一个个体化和精准疗法的年代。基于患者的特定基因突变或生物标志物，提供靶向抗癌疗法正在成为新的标准。

　　中国原研抗癌药零的突破

　　今年11月14日对于中国新药研发行业来说是具有重大意义的一天。百济神州开发的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂Brukinsa获得FDA加速批准，治疗套细胞淋巴瘤患者。这是获得FDA批准的首个。这一突破不但体现了中国医药公司在创新药研发能力方面的进步，也是中国监管机构进行改革，与国际标准接轨的成果。在支持Brukinsa获批的两项临床试验中，名为BGB-的多中心2期临床试验是在中国进行的临床试验。从这一试验中获得的疗效数据，与全球性2期临床试验中获得的数据一起，支持Brukinsa的加速获批。

　　中国拥有数目庞大的患者群，能够相对更迅速地募集患者是在中国进行临床试验的一个重大优势。近日Nature Reviews Drug Discovery上发表的关于的综述也证明了这一点。Brukinsa的批准，代表着FDA对在中国进行的高质量临床试验数据的认可。这意味着，在中国进行临床试验，不但可能加速创新药在中国的审批，还可能加快药物的全球获批速度。可以预见，未来在中国进行的临床试验将会继续增加，在提高药物开发速度的同时，也将为更多中国患者造福。

　　在2019年剩下的十几天里，仍然有多款新药可能获批，其中艾尔建（Allergan）公司开发的口服CGRP抑制剂ubrogepant可能成为首款急性治疗偏头痛的CGRP抑制剂。去年美国FDA在圣诞来临之际连续批准3款新药上市，为即将进入假期的患者送来了最好的圣诞礼物。今年FDA还能够给我们带来什么惊喜？让我们拭目以待。

　　附录：2019年美国FDA批准的新药（CDER）

FDA 2019财年药品检查483观察项和趋势

　　过去五个财年中，分析中所包含的 483 数量每年都略有增加，检查次数在 645 到 779 次之间（表1第2行和图1）。

　　自 2013 财年以来，指证 §211.192（偏差调查）失败的观察项在 2018 财年首次从名单魁首的位置上移下来。

　　2018 财年，§211.160(b)（实验室控制应包括科学合理的质量标准）位居第一，而在 2019 财年降至第四位。

　　2018 至 2019 财年间，有 6 条引证频率明显增加，1 条引证频率减少（图3）。

　　全面的 GMP 情报工作包括对监管机构执法行动的监测，包括 FDA 483、设施检查报告、警告信、召回、进口禁令、合意判决，欧洲 GMDP 不合规报告以及国内药品飞行检查等。本文介绍了 CDER 最新发布的关于 GMP 药品检查的数据，该数据涉及在 2019 财年执行的药品检查。FDA 于 2019 年 11 月 15 日发布了其 2019 财年的数据，本文分析了 2019 财年的数据以及药品 GMP 检查七年来的趋势。

　　FDA 的数据仅包括通过其电子系统发布的 483 表格，不包括发送给原料药生产商的 483，因为 21 CFR 211 不适用于原料药商，也不包括电子系统之外手动发布的 483。因此，这些数据并不代表 FDA 对当年检查观察项的完整收集。过去几年中，这一数据大约代表了 FDA 发出的所有 483 的三分之一，因此本文的结论是根据相对不完整的数据得出来的。

　　下面我们就通过一些表格和数据来具体看一看：

　　表 1 仅显示了 2013 财年至 2019 财年之间最频繁的 15 条检查观察引证条款，FDA 网站上的表格则显示了各财年中的所有引证条款。FDA 使用术语“频率”一词来表示 FDA 在其表格中识别出具体引证条款的次数。表 1 列出了从 2019 财年引证频率最高到最低的观察项。表 1 显示了 2013 财年至 2019 财年间 15 条最频繁引证的检查观察项的一致性。

　　图 2 显示了从 财年三年间引证最为频繁的 15 个条款。2019 财年最常引证的四个条款为：

　　＊§211.22(d) 质量管理部门应书面制订并遵循适用的职责与操作规程

　　＊§211.42(c) 场地应包括足够大的规定区域

　　＊§211.160(b) 实验室控制应包括制定科学合理的质量标准

　　2019 财年有七个值得一提的观察项引证频率发生变化（表1 中蓝色突出显示部分）。图 3 仅显示了 2017 至 2019 财年之间有显著差异的七条引证条款。211.160(b) 实验室控制应包括制定科学合理的质量标准这一条款的引证频率从 2018 财年的第一降至 2019 财年的第四位。六项法规条款在 2018 至 2019 财年期间被引证的频率显著增加，包括：

　　＊§211.100(a) 生产和工艺控制应有书面规程支持

　　＊§211.188 主生产和控制记录

　　＊§211.165(a) 应使用适当的实验室检测来确定是否符合质量标准

　　有趣的是，自 2015 财年以来，§211.113(b) 的引证频率一直在下降，直到最近一年才明显增加。FDA 继续将无菌产品生产确定为高风险操作 , 并且许多警告信都发现此类产品的生产商违规行为。

　　FDA 对 OTC 制造商的关注可能会解释 §211.22(d) 质量管理部门应书面制订并遵循适用的职责与操作规程 仍高居榜首的原因。很多时候，这些公司要么没有质量部门，要么质量部门没有履行基本的 GMP 职责。

　　对于那些使用检查观察项来监测和改善质量体系的公司来说 , FDA 的年度数据提供了充分的资源，企业可以根据这些数据来评估公司内潜在的漏洞并评估可能的重点领域。

2019年欧美首批的5款抗体药物

　　国际抗体学会（The Antibody Society）近日发表文章，对抗体领域的新药研发进展进行了分析。根据文章，自1986年首个抗体药物获批上市以来，在美国和欧盟，截至目前已分别累计批准了84个和78个抗体药物。

　　在2019年，共有5个抗体药物首次在美国或欧盟获得了批准。根据目前抗体研发管线，国际抗体学会预计，在2020年，将有多达21个抗体药物首次在美国或欧盟获得批准。

　　以下是2019年在美国和欧盟首次批准的5个抗体新药。

　　Evenity是安进和优时比合作开发的一款新一代骨质疏松症药物，是自2010年以来在美国和欧盟批准的首个骨质疏松症新药，具体适应症为：用于有高骨折风险的绝经后女性，治疗严重骨质疏松症。Evenity通过皮下注射给药，每月一次，整个疗程为12个月。在完成治疗后，患者应考虑使用抗再吸收剂继续治疗，例如Prolia/Xgeva。

　　Evenity是一种全人源化单抗，通过抑制骨硬化蛋白（sclerostin）的活性发挥作用，该药具有双重作用，既能增加骨形成，又能减少骨吸收，从而增加骨密度（BMD），降低骨折风险。骨硬化蛋白又名硬骨素，这是一种分泌型糖蛋白，特异性地表达于骨细胞中，在骨代谢中起重要作用。拮抗骨硬化蛋白可以缓解骨质疏松的症状，为临床治疗骨质疏松提供了一种新思路。

　　Evenity由安进与优时比在全球范围内进行共同开发。今年1月，该药在日本获得首批，用于骨折高风险的男性和绝经后女性骨质疏松症患者，降低骨折风险并增加骨密度。截至目前，Evenity已在全球37个国家获得批准，不同国家批准适应症有所不同。

　　目前，在骨质疏松症领域，安进已经在销售一款重磅生物药Prolia/Xgeva ，该药是一种RANK抑制剂，于2010年上市，2018年全球销售额达22.8亿美元，是安进最畅销的药物之一。然而，Prolia将在2022年开始在欧洲、2025年在美国失去专利保护。

　　Evenity被定位为Prolia的接班人。值得注意的是，由于在III期临床中发现的意外心脏安全性问题，Evenity在美国和欧盟仅被批准用于一个较窄的高危人群，其药物标签中含有警告信息。此外，FDA还要求开展上市后研究和额外的安全性研究，EMA还要求对Evenit加强监测。有分析师预计，Evenity的年销售峰值将达到5亿美元。

　　Skyrizi是艾伯维开发的一款新型抗炎药，在美国和欧盟获批用于适合系统疗法或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者的治疗。在临床试验中，Skyrizi具有很高的、持久的皮肤斑块清除率——大部分患者（＞80%）接受Skyrizi治疗一年后达到90%皮肤斑块清除（PASI90），多数患者（＞50%）达到完全的皮肤斑块清除（PASI100）。

　　用药方面，Skyrizi通过皮下注射给药，推荐剂量为150mg（2针，75mg/针），在第0、4周分别用药一次，之后每3个月（12周）用药一次。Skyrizi可在医院注射，也可经培训后自我注射。

　　Skyrizi是一种单克隆抗体药物，通过特异性靶向IL-23p19亚基选择性阻断体内免疫炎性介质白细胞介素-23（IL-23）。IL-23是一种细胞因子，被认为在许多慢性免疫性疾病中起着关键作用。Skyrizi最初是由德国药企勃林格殷格翰研制，艾伯维在2016年2月支付一笔6亿美元的预付款获得了Skyrizi的全球权利。

　　Skyrizi被认为是支撑艾伯维“后修美乐时代”业绩的关键产品之一。目前，该药正被评估治疗多种免疫和炎症性疾病。Skyrizi进入的是一个非常拥挤的市场，该药将与多款生物制剂展开竞争，包括诺华Cosentyx、礼来Taltz、Valeant公司Siliq、强生Tremfya、太阳制药Ilumya等。这些药物中，Tremfya和Ilumya也是选择性靶向IL-23的生物疗法。然而，尽管面临这些竞争对手，业界对Skyrizi的商业前景仍十分看好，EvaluatePharma之前预测，该药在2024年的年销售额将达到22亿美元。

　　Polivy是罗氏开发的一款抗体药物偶联物（ADC），在美国获加速批准，联合苯达莫司汀（bendamustine）及Rituxan（美罗华，通用名：rituximab，利妥昔单抗），用于既往已接受至少2种疗法的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的治疗。

　　值得一提的是，Polivy是获批治疗R/R DLBCL的首个化学免疫疗法，与常用治疗方案相比，可显著改善患者的临床结局。DLBCL是一种侵袭性血液癌症，通常每复发一次，病情就会变得更加难以治疗。目前，Polivy正在接受欧盟的审查。

　　Polivy是一种针对CD79b靶点的首创ADC药物，由一种人源化抗CD79b抗体与抗有丝分裂剂MMAE（单甲基阿司他丁E）偶联而成，目前正开发用于治疗数种类型的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。CD79b高度特异性地表达于大多数类型的B细胞NHL，使其成为了开发新疗法的一个很有希望的靶标。Polivy靶向结合CD79b并破坏这些B细胞，在最大限度地破坏癌细胞的同时最小化对正常细胞的影响。

　　Polivy由罗氏旗下基因泰克利用西雅图遗传学公司的ADC技术开发。在美国和欧盟，Polivy均被授予治疗DLBCL的孤儿药资格，并分别被授予突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。临床数据显示，在已过度预治疗并且不适合造血干细胞移植的R/R DLBCL患者中，Polivy与苯达莫司汀+美罗华方案的完全缓解率（CR）达到了40%，而苯达莫司汀+美罗华方案组CR仅为18%。

　　Beovu是诺华开发的一款新一代的眼科药物，在美国获批，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wet-AMD，又名新生血管性AMD，nAMD）。值得一提的是，在监管过程中，诺华使用了一张优先审评券来加速审查。目前，该药也正在接受欧盟审查。

　　湿性AMD是致盲的主要原因之一，频繁眼内注射是患者放弃治疗的常见原因。在美国，Beovu是FDA批准的首个也是唯一一个与再生元重磅眼科产品Eylea（aflibercept，阿柏西普）相比能更大程度地减少视网膜液、同时在符合资格的wet-AMD患者中在3个月加载期（loading phase）之后以每3个月一次给药间隔治疗不影响疗效的抗VEGF药物，可通过减少频繁注射提高患者的治疗依从性，从而有效维持患者视力。

　　现有的眼科治疗产品标签表明，每12周（3个月）一次给药方案疗效欠佳。Beovu是首个在治疗的第一年能提供较少的给药频率同时维持治疗有效性的药物，这将使wet-AMD患者有更多的时间去关注其生活中重要的事情。

　　Beovu的活性药物成分brolucizumab是一种人源化单链抗体片段（scfv），靶向所有类型的血管内皮生长因子-A（VEGF-A）。单链抗体片段因其体积小、组织渗透性增强、系统循环的快速清除、药物递送特性而在药物开发中受到高度关注。brolucizumab的创新结构使其仅有26kDa大小，针对VEGF-A所有亚型均有很强的抑制作用。brolucizumab通过阻断配体-受体相互作用来抑制VEGF受体的激活，抑制VEGF途径可抑制新生血管病变的生长，缓解视网膜水肿，改善视力。

　　Adakveo是诺华开发的一款镰状细胞病（SCD）新药，在美国获批用于年龄在16岁及以上的SCD成人和儿科患者，降低血管阻塞性危象（VOC）或疼痛危象的发生频率。值得一提的是，Adakveo是FDA批准的第一个也是唯一一个通过结合P选择性（P-selectin）发挥治疗作用的靶向生物制剂。之前，FDA已授予Adakveo突破性药物资格和优先审查。

　　Adakveo的批准标志着SCD治疗迈入了一个新的时代。用药方面，Adakveo剂量5mg/kg，静脉输注30分钟，第0、2周分别给药一次，之后每4周给药一次。

　　镰状细胞病（SCD）是指一组遗传性红细胞疾病，因红细胞呈“C”形或“镰刀”状而得名。SCD患者容易并发血管阻塞性危象（VOC），这是一类不可预测的、极度痛苦的事件，可导致严重的急性和慢性危及生命的并发症和死亡。目前，能够预防VOC的方案非常有限。VOC是由多细胞粘附或阻断血流的细胞簇所触发，并且与增加的发病率和死亡率相关。P-选择素是一种细胞粘附蛋白，是VOC的主要驱动因素之一，在导致血管阻塞的多细胞相互作用中起着中心作用。

　　Adakveo的活性药物成分crizanlizumab是一种抗P-选择素单克隆抗体，能选择性结合内皮细胞表面和血管中血小板上的P-选择素，导致P选择素的阻断，抑制内皮细胞、血小板、红细胞、患病红细胞和白细胞之间的相互作用。通过靶向P-选择素，Adakveo可有效降低多细胞粘附，减少VOC的发生频率、减少患者经历VOC的天数。

　　III期临床数据显示，联用或不联用羟基脲疗法时，与安慰剂相比，Adakveo（5mg/kg）将VOC中位年发病率显著降低了45.3%。无论SCD基因型或羟基脲使用如何，均观察到VOC发生频率在临床上显著降低。

欧盟发布无菌药品GMP检查互认计划

use），该文件参与机构包括：

　　＊世界卫生组织WHO

　　文件指出，他们正在启动一项试点计划，加强他们在检查人用无菌药品生产商方面的合作，通过参与机构之间的互认，减少了重复检查以及增加全球检查地点的覆盖范围。

　　这份文件的目的是规定职权范围，包括涵盖无菌药品制造商的国际检查试点方案的目标、范围、要求和一般原则。该方案的目的是通过更好地沟通和交流有关检查规划的信息，促进参与监管机构之间的相互合作和信任。

　　该检查计划适用于人用无菌化学药品，以及某些治疗性生物技术衍生的产品（例如单克隆抗体和重组蛋白）。疫苗，细胞和基因疗法以及血浆衍生药物目前不在该计划范围内。

　　该试点项目将持续至少两年，之后参与机构将评估该计划并确定合作的下一步。

　　检查形式包括以下：

　　＊互认检验：如果一个参与机构计划检查某场所，另一个参与机构可以要求扩大视察范围，以推迟自己的检查。

　　＊联合检查：由两个或两个以上参与机构计划、协调和共同进行的检查，纠正和预防措施计划(CAPA)应由参加联合检查的当局进行评估。

　　＊同时检查：两个或两个以上独立进行单独的检查，由两个或两个以上的参与机构进行。一般来说，每个检查都有不同的范围，但是这可以根据具体情况而变化。