2015年4月，59岁的张女士突然出现上腹部疼痛，在做了详细的检查后，她被确诊为IV期结直肠癌，肝上多发转移，已经没有手术机会。

2015年5月，张女士开始接受XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)方案化疗，病情暂时得到了控制，但是化疗的严重副作用让张女士感到痛苦。

张女士还去做了基因检测以提前做好下一步治疗方案，可遗憾的是，并没有可用的靶向及免疫药物，这让张女士非常失落。

张女士知道自己的病情已经非常晚期了，完全治愈已经不可能。临床医生也说，晚期结肠癌的病灶是不太可能被清除的，在查阅的过去30年的医学文献中，一共也只有6位患者的原发病灶达到了完全缓解状态，但有一种疗法值得试一试。

在临床医生的建议下，张女士在2015年8月份前往日本仙台站前AER诊所开始接受WT1肽抗原树突细胞治疗，与化疗联合，只为了达到更好的治疗效果，尽可能的延长生存期，提高生活质量。

张女士以前在化疗期间出现的恶心，乏力症状在初次接受了树突细胞治疗后，都有了明显的改善，体力恢复了食欲也变好了些，整个人的精神状态也回到了患癌前，这让她自己也有了战胜癌症的信心。

医生说，一般情况下，施用树突状细胞后，体内抗癌能力的免疫细胞通常会增强十倍以上。

而张女士是幸运的，她的效果更好，检测后发现，张女士初次回输体内的CTL(细胞毒性T细胞)含量为0.01%，而在进行7次树突细胞治疗后，体内的CTL的含量竟然达到0.33%!

更让张女士振奋的是，2016年11月，张女士的CT扫描结果显示病灶全部消失了，病理检测结果也证实了张女士达到了完全缓解状态。

连她的主治医生看到检查结果也非常惊叹，如此晚期的恶性肿瘤患者能在正规化疗联合细胞免疫治疗下，将病灶完全清除，堪称奇迹。

看到张女士这样的例子后，大家一定要坚定信心，现在的医学虽然还无法治愈癌症，但是已经有很多新的研究和治疗方案可以提高患者的生存治疗，尽量延长生存期，如果不幸患上癌症，一定不要轻易放弃。

张女士接受的是什么免疫疗法

看了张女士的案例，相信很多晚期的患者又燃起了一丝希望，想了解这究竟是一种什么样的治疗，自己的病情是否适合这样的治疗方式。

专家给张女士制定的是日本新一代的人工抗原树突状细胞免疫疗法。

树突细胞是已知体内功能最强、惟一能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞，相当于是免疫系统的司令部，它能够识别癌细胞，并将癌细胞的抗原呈递给T淋巴细胞，使数量庞大的淋巴细胞能够识别癌细胞，命令更多的淋巴细胞去攻击带有相应抗原的癌细胞。

而树状细胞如何更有效地把癌细胞的标记传授给T淋巴细胞，对癌细胞进行有效攻击，最重要的一点就是使用什么癌抗原刺激树突细胞。人们研究了很多癌抗原，其中由日本的大阪大学开发的“ WT1肽”已在75种癌症抗原中的9个项目中进行了评估，被美国权威专业学会杂志CLIN CANCER RES评为最优秀的专利技术，排名第一的最佳癌症抗原。

WT1基因在白血病及各种实体瘤包括：

肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌中高表达，在这些肿瘤中起特异性癌基因作用，因此WT1肽是一个新的超表达的肿瘤特异性抗原。

树突状细胞疫苗属于癌症免疫疗法，是特异性癌免疫疗法的一种，它是通过使用自体免疫细胞精确作用于癌细胞的“癌症免疫疗法”。

树突状细胞疫苗不会影响到正常细胞，只作用于特异性癌细胞。并且，使用自体免疫细胞制作的疫苗，无需担心产生以往抗癌药的所出现的副作用，在治疗的同时也能维持生活质量。

1、人工抗原树突状细胞免疫疗法

适用于：因有过手术或病情造成自体癌组织难以获取人群。

这种免疫疗法中使用的人工抗原为在多种实体瘤及血液瘤中均有高表达“WT1肽”，有效提升树突状细胞对癌细胞的攻击能力。适用于的癌症有舌头癌、喉头癌、咽喉癌、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胆管癌、胆囊癌、胰腺癌、前列腺癌、大肠癌。

①治疗便捷，患者无需提供癌组织；

②对癌细胞的攻击能力强，治疗效果佳。

注：需与白细胞HLA配型，通过血液检查进行确定。

2、自体组织树突状细胞免疫疗法

通过手术取出患者体内的新鲜癌组织作为标志物的免疫疗法，所需癌组织大小约1cm*1cm。

①定制化治疗，副作用更小，有效提升攻击癌组织能力；

3、局部树突状细胞免疫疗法

直接对癌症部位注射大量的树突状细胞的免疫疗法。进入癌细胞中的树突状细胞会吸收该处的癌细胞，并将癌标志物传达给淋巴球，巡查人体情况并攻击癌细胞。

①能触摸到的癌症：头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴肿瘤；

②可用内视镜直接注射的癌症：食道癌、胃癌。

①注射部位癌细胞有更为有效的控制效果；

②随着局部，对人体大范围的癌细胞也有治疗与控制效果。

哪些患者适合接受这种治疗

需要注意的是，树突细胞疫苗疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者在保持生活品质的同时有延长寿命的效果;作为术后的辅助治疗法可以抑制复发，治疗效果可维持较长时间;与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。因此，有必要进行免疫细胞疗法的人群如下：

（1）有需要治疗控制或缓解病情的肿瘤患者；

（2）需要促进体力恢复、改善身体状态并需要得到病情治疗的肿瘤患者；

（3）减轻抗癌治疗的痛苦、治疗残余癌，以及想要预防癌症转移的患者；

（4）预防肿瘤复发，以及需要免疫细胞疗法联合治疗的人群；

（5）疗法有助于提升身体免疫力 , 适宜免疫能力低下的人群。

国内患者如何接受这种治疗

因为DC是最有效的抗原呈递细胞，因此，利用它们的多样性可能产生改进的治疗性疫苗。美国，德国，日本等医疗水平发达的国家，对树突细胞的研发及临床应用走在世界前列。其中日本和德国的树突细胞疫苗均已研发成功并进入临床应用，患者可以选择出国进行海外治疗。

目前，我国批准的细胞免疫治疗的临床试验项目不多，DC细胞疗法的价值、安全性和潜力还有待挖掘。但要相信，一旦整体政策完备推出，将带动我国相关临床治疗的操作规范和标准执行，为我国肿瘤患者治疗增添新选择，给患者带来新的曙光。

论文精选 运动是多效药

“多效药”预防心血管疾病的概念正受到越来越多的关注。然而，规律运动，一种免于药物干预的方法也可以起到与多效药相仿的益处。与药物相比，运动成本低廉、易得，并且免于很多副作用。我们总结了运动在预防和治疗上产生有益作用的流行病学证据，以及包含的主要生物调节机制。 从进化的视角来看 尽管生活在当今社会，我们都存在着强大的选择压力，但是你知道吗？最初在旧石器时代，我们的基因构成很大程度上是为了支持狩猎-采集食物-生存的身体活动模式，因为食物的获得(以及因此存活)与运动有直接的联系。因为只有运动和因经常运动而健硕的身体，才能获得足够的食物赖以生存。在运动 (1000 - 1,500 kcal/day)期间，可以通过3-4 h/day的中度至较大强度的体力活动来达到的能量消耗，例如:轻快/非常快的行走。然而，随着科技水平的进步，导致人们运动水平的显著下降。目前世界上近1/3的成年人处于运动不活跃状态。现代人们生活在舒适环境中，运动减少导致了慢性疾病的变异，并成为一个主要的公共健康问题。相当大一部分的证据说明我们的基因组已选定优化有氧代谢为主要能源，在能力短缺的环境中，很大提高了我们机体的适应和耐受的能力，并且减少慢性疾病的风险。流行病学证据Ⅰ运动有益——与药物相比，运动是如何有效控制心血管疾病的风险因素 运动可有效降低心血管事件和全因死亡率的风险。有大量的流行病学证据表明，正常的运动可降低心血管疾病、高血压、中风、代谢综合征、2型糖尿病、乳腺癌和结肠癌、抑郁症等疾病。尤其具有刺激性的是，最近的研究结果显示，休闲时间坐着或者运动，分别与患结直肠癌幸存者之间的死亡风险存在正和负相关关系。此外，有效运动通常在一般人群中可观察到剂量反应。较高的中度至较强运动水平[≥450 min/wk，明显高于国际推荐的较小时间150 min/wk的中至高强度]有更长的预期寿命，比如运动员，他们是那些保持最高水平的人，明显比非运动的人平均寿命更长。迄今为止，大多数流行病学研究都集中在运动和心血管疾病风险因素或心血管方面的结果。例如,经常锻炼可降低全因死亡率、心血管疾病的营养干预、与海洋生物补充omega-3不饱和脂肪酸等等，都已获得了大家认可，由于omega - 3的潜在降低甘油三酯水平的能力,防止严重的心律失常,或减少血小板聚集和高血压。但是，最近的一项荟萃分析表明，omega-3不饱和脂肪酸与降低全因死亡率和主要CVD结果的风险没有显著相关。 运动训练对内皮功能有恢复/改善作用，因为内皮功能障碍是CVD的一个危险因素，而正常或增强的内皮功能具有保护性。在以前久坐的中年和老年健康的男性中，定期的有氧运动可以防止内皮依赖性血管扩张的年龄相关的损失(如血管扩张反应对乙酰胆碱的反应)，并将这个变量恢复到与年轻人相似的水平。运动也减少了更多的“传统”心血管疾病的危险因素，尽管它的影响与药物的影响相比是适度的。下面我们单独使用运动干预对传统心血管疾病各危险因素的影响做了比较。 运动VS药物:糖耐量 最近的一项分析报告显示，运动训练与糖化血红蛋白(HbA1c)水平整体的下降有关，单独分析表明，每一种有氧运动、阻力运动，或联合有氧和阻力训练模式与HbA1c水平下降与对照组相比都是整体降低的。另一方面，非药物治疗(饮食、运动)优于预防糖尿病的药物干预。运动VS药物:血脂 运动干预后甘油三酯水平显著下降，相对于基线值而言，总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的变化分别为0.4%、2.1%、1.5%和5.7%。他汀类药物，尤其是辛伐他汀和阿托伐他汀，是最广泛使用的降胆固醇药物。运动VS药物:血压 最近的一项荟萃分析报道英国石油公司减少有氧运动在健康受试者和高血压的比较。发现坚持阻力训练（包括动态或静态练习）对高血压的人群中有降低血压的作用，值得注意的是，我们很难比较运动和药物的效果，因为我们没有一项关于降低血压和药物治疗效果的荟萃分析。但是有一点可以肯定，与药物相比，运动对高血压的锻炼效果可能类似或略低于药物组合，这一事实表明，在降低血压方面，药物及运动组合比单一疗法更有效。运动VS药物:血栓形成 增加运动水平可以减少与血栓相关的心血管事件，如非致命的心肌梗死、中风和死亡率。最近的一项荟萃分析得出结论，与对照组相比，成功冠脉支架后的中度运动训练并没有显著改变支架血栓形成和主要不良心血管事件(死亡、心肌梗死、卒中)的发生率，但有效减少了非预定医院就诊的恶化。在这里，与药物的比较也很困难，药理学的干预似乎超过了运动的好处。例如，在对5,821名接受冠脉支架治疗的患者进行的荟萃分析中，与双抗血小板治疗相比，使用西洛地唑的三倍抗血小板治疗与重大不良心血管事件的风险显著降低。因此，尽管定期运动和心肺健康及心脏事件的显著减少有关，但定期运动的好处似乎超出了传统的心血管疾病危险因素。流行病学证据II：运动改善植物神经功能紊乱除了改善内皮功能（上文所见），经常运动有助于改善植物神经功能紊乱；因此，Joyner Green在近期的一个综述中做出的假设和总结，不规律的运动锻炼可能是植物神经功能紊乱的一个被忽视的危险因素。年龄的增长与外周交感神经系统活动的显著增加有关，可能通过消耗热量抑制体重增加。但是外周交感神经的这种意外激活，对心血管系统结构和功能具有有害影响，例如：长期减少下肢血液灌注，增加动脉压，损害压力功能，大动脉硬化，进而增加心血管疾病风险。外周交感神经的长期激活，增加糖耐量异常和胰岛素抵抗，外周血流灌注减少，成为导致代谢综合征的病因。心率变异性是一种无创的自主神经系统功能测量和心血管疾病预防及临床试验的替代性指标，最近的一项研究表明，作为一个简单的SNS指标，静息心率升高（每10次/分增加16%）是独立于传统心血管危险因素的死亡危险因素。此外，高水平的交感神经活性与内皮细胞功能障碍可能在心血管事件中具有协同作用和不利影响。另一方面，有证据表明，包括高龄人群，运动训练可以保持自主神经系统的健康。中等强度的有氧运动（快走）减少了与年龄相关的压力反射功能的降低程度，在锻炼的获益方面，与中度活跃的同年龄组人群对比，耐力训练的老年人表现出类似的压力反射功能。最近的一项荟萃分析表明，心率变异性随着运动训练的增加而增加，这种效应在健康或有心肌梗死、慢性心力衰竭、血管内冠状动脉成形术、冠状动脉旁路移植术或糖尿病的中年或老年人中均有报道。虽然目前为止还需要更多的研究进一步证实血管紧张素II和一氧化氮可能起到一定的中介作用，但似乎运动可以通过增加迷走神经调节和降低交感神经张力来影响心率变异性。植物神经紊乱也能显著增加因心室颤动导致猝死的风险，这是大多数工业发达国家的主要死亡原因。心脏副交感神经控制的改变确实与猝死的风险增加有关，在心肌梗死的患者中，心率变异性的降低或压力感受器的敏感性和心源性猝死的增加之间有特别紧密的联系。这些证据表明，心肌梗死降低了心脏副交感神经的调节，并且提高了-2肾上腺素能受体表达的敏感性，从而导致细胞内钙离子失调和心律失常。这样，不仅是-肾上腺素受体拮抗剂，同时加上有氧运动的干预，增加副交感神经或减少交感神经的活动，改善心脏自主神经功能的平衡，从而降低致命性室性心律失常的发生率。从犬类模型的证据表明，运动训练可以改善心脏副交感神经的调节（如心率变异性的增加所反映的），恢复正常的-肾上腺素受体平衡（即减少-肾上腺素受体的敏感性和表达），并防止由急性心肌缺血引起的室颤。流行病学证据Ⅲ在21世纪的医学实践中，流行病学证据表明，运动具有“类复合制剂”效应。荒谬的是，心血管代谢疾病的流行趋势与药理学的突破性进展相平行，心血管疾病仍然是全世界死亡的主要原因。使问题进一步复杂化的是，在没有心血管疾病证据的情况下，同时控制数个心血管危险因素的治疗策略是昂贵且难以实施的。最初设计用于治疗心肌梗死的固定剂量的复合制剂，如他汀类、利尿剂、阻滞剂、ACEI或者阿司匹林，可能有助于克服这些局限性，并作为21世纪一种有希望的预防策略而受到关注。Wald和Law首先描述了一种他们称为“复合制剂”的用于心血管疾病预防的联合药物，在2001年，世界卫生组织和Wellcome Trust专家会议认为，一种含有阿司匹林、他汀类和两种降压药的固定剂量复合制剂，可以提高治疗依从性，并大大降低药物成本，尤其是对于中低收入国家。2003年，Wald和Law宣称，如果55岁以上的人都服用含有三种低剂量药物的复合制剂（包括他汀类、低剂量阿司匹林和叶酸），那么心血管事件可以降低88%，卒中降低80%。这一有争议和挑衅性的方法，对人口进行医学化后采取更有针对性的措施。例如，在5个国家正在进行的一项大型临床试验，调查一种复合制剂（阿司匹林、ACEI和他汀类）对缺血性心脏病复发的影响。然而，类复合制剂的益处是可以通过一种无药物的普通协作来实现。Elley等人最近做了一项荟萃分析（我们知道的唯一一项），同时对复合制剂的疗效和耐药性进行分析。他们回顾了六个随机对照试验数据，共包括2218个项目（复合制剂组1116例，对照组1102例）大多数是中年成人（男/女，50-60岁）没有心血管疾病，但有1个危险因素。该药包括一至三个降压药物（钙通道阻滞剂、噻嗪类药物、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂或上述组合）和一种降血脂药物（阿托伐他汀或辛伐他汀），和/或阿司匹林预防原发性心血管疾病，治疗持续6至56周。我们将上述meta分析的结果与CVD危险因素（血压、总胆固醇、低密度脂蛋白）相关的结果进行比较，在最近的两项关于中年成人经常锻炼效果的meta分析中：Pattyn等人对272名中年男/女（久坐不动82例，8-52周内锻炼的190例）的代谢综合征（但没有其他心血管疾病）进行了研究，以及Cornelissen Smart对5223名没有心血管疾病的中年男/女（1822例对照和运动锻炼4-52周3401例）的报道。与复合制剂相比，耐力运动对总胆固醇和低密度脂蛋白的益处要稍高一些。尽管缺血性运动与复合制剂药物有更加全面的降血压效应，就像图1所示，而其它的运动模式有更加的微弱的作用。值得注意的是，在显著减少肥胖和改善心肺顺应性方面，复合制剂不可能达到运动锻炼所收到的额外获益。相比之下，运动干预组的依从性较高，退出率10%，而药物干预组的退出率较高，复合制剂组20%，安慰剂/单一药物组14%。尽管文献中有一些有争议的报道，例如口服活性药物如AMPK激活剂可以在无运动锻炼的情况下增加耐力，但是通过日常摄入“类似运动”的复方制剂来获得收益是不现实的。尽管如此，生物活性分子和生物机制的识别是通过生物途径来进行调节运动的，这些途径与普通药物有很大的不同，可能有助于提高我们对现代疾病的病理生理学认识，并最大限度发挥PA干预的功效，实施最佳的运动方式，从而达到有益分子循环的最优水平。详细描述所有生物机制/介质（包括复杂的分子信号通路），其适应运动刺激及潜在的反应超出了本文的范围，本文的后续部分目的是总结当前已认知的主要生物介质对最常见的慢性疾病（心脏疾病和癌症）的预防/治疗影响，和它的抗衰老作用。骨骼肌产生的生理因子及作用肌肉生长抑制素—抑制肌肉生长，通过SMAD信号通路或雷帕霉素靶蛋白mTOR 抑制剂起作用，急性耐力训练或抗阻训练、慢性的耐力训练能减少肌肉生长抑素的表达。Myostatin增加会引起胰岛素抵抗、肥胖、肌肉丢失、年龄相关的肌肉减少症，myostatin减少或阻滞会引起白色脂肪组织褐变（通过AMPK过氧化物酶增殖激活受体γ共激活因子1α通路PGC-1α），改善肌无力。IL-6 可能是肌动蛋白的原型,它通过肌肉释放，解释了运动中血液IL-6持续增加。当运动强度、时长的增加、肌肉聚集、肌肉糖原储存低时肌肉释放IL-6增加；当肌肉损伤、摄入碳水化合物时释放减少。内源性NO、Ca2+/NFAT/糖原/p38 MAPK通路之间的交互是诱导肌肉分泌IL-6的上游信号。更争议的是慢性运动肌肉来源的IL-6的作用，但已经有报道显示运动增加其受体IL-6R的敏感性。 IL-6在局部或外周发挥着调节重要代谢过程和抗炎/免疫调节的作用。IL-6有瘦素样作用，骨骼肌和脂肪组织中通过AMPK激活，增加了糖原摄取和肌肉间甚至整个身体的脂质氧化。全身低水平的炎症是衰老、心血管代谢疾病和某些肿瘤的基本特征，规律的运动可以减少炎症，使肌肉释放肌肉因子例如IL-6；通过诱导抗炎症细胞因子IL-1Ra, IL-10, osTNF-R 的产生并抑制促炎症因子TNF-α创造健康的环境；IL-6的其他作用有刺激肌肉生长和血管再生。另一个收缩诱导的肌肉因子是IL-15，阻力运动刺激其分泌。除了局部合成代谢/抗分解代谢的作用外，IL-15有抗肥胖的作用，主要通过抑制脂质沉积。肌肉来源的IL-15是运动减肥的介质之一。尽管白血病抑制因子LIF可被多组织释放，但肌肉收缩产生的LIF的作用仅局限于骨骼肌，主要通过卫星细胞增殖刺激肌肉细胞肥大和再生。肌肉收缩产生的IL-7、IL-8也主要在局部发挥作用，通过CXC受体2信号通路，调节肌肉发育或促进血管再生。IL-4和IL-13可通过阻力训练上调，它们共有相当大比例的序列结构和生物学作用，IL-4介导NFATc2诱导的肌肉生长和肌管成熟，IL-3刺激由IGF-I诱导的肥大中储备细胞的募集。脑源性神经营养因子BDNF，有氧运动尤其是高强度运动时循环中的BDNF增加，运动后迅速降至基线水平，说明它的清除是由靶组织摄取介导的。在急性阻抗运动或阻力训练时清除减少。一些组织例如收缩的肌肉或血小板能表达BDNF。但是在其穿过血脑屏障之前，运动诱导的BDNF的主要来源是大脑。运动时锯齿动物大脑中BDNF转录增加，提供了运动有益于认知功能的机制支持，例如，通过下游信号原肌球蛋白受体激酶（trkB），cAMP反应元件结合蛋白（CREB）或突触蛋白I。在锯齿动物中运动诱导的BDNF也可能是运动抗肿瘤作用的一个方面。肌肉产生的BDNF在局部发挥作用通过AMPK激活增加肌肉脂质氧化，而运动诱导的不同来源的BDNF可以通过MAPK信号通路改善焦虑、抑郁症状，维持大脑功能，促进神经可塑性，提高抗抑郁治疗的疗效。BDNF还可以帮助维持/修复运动神经元，像其他肌源性神经营养因子如神经营养因子4一样，还可以调节卫星细胞功能/再生。酸性且富含半胱氨酸的分泌蛋白（SPARC），是一种调节细胞增殖/迁移的基质细胞蛋白质，牵涉众多生物过程。它最近被定义为肌肉因子，在抗阻运动中表达增加。SPARC实际上是癌症免疫治疗的一个潜在靶点，可能通过抑制异常隐窝灶的形成来介导运动对结肠癌的预防作用，这可能是通过caspase-3和8刺激凋亡实现的。急性耐力训练时循环和肌肉转录水平的S100A8-S100A9复合物（钙卫蛋白）增加。肌肉来源的钙卫蛋白的潜在肿瘤保护作用（尚待证明），它能在某些肿瘤细胞系（包括结肠癌细胞系）中诱导细胞凋亡或抑制与癌症侵袭和转移相关的基质金属蛋白酶。尽管有争议，最近的研究定义了一个新型的由PGC-1诱导的肌肉因子，称iriscin。在白色脂肪细胞中，iriscin诱导解偶联蛋白1和其他棕色脂肪组织相关基因的表达[部分通过增加过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-）]，从而增加产热并将这些细胞转变为棕色脂肪样表型。这些发现导致了这样的假设，即iriscin可能是治疗心脏代谢紊乱的一种治疗剂，也是运动多效性的主要成分。Iriscin与改善心脏病患者的有氧耐力，健康人的肌肉质量和代谢因子以及动物模型中的神经形成有关。IGF-磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt信号在肌肉再生中起着核心作用，包含有有重要局部作用的肌肉因子：胰岛素样6，可激活卫星细胞活化（529）; 卵泡抑素样1，它通过内皮NO合成酶（eNOS）信号传导促进血管内皮功能和血管重建以对缺血性损伤作出反应; 和刺激血管生成的VEGF。Akt通路还上调肌肉成纤维细胞生长因子21（FGF21），这是一种在运动过程中释放到血液中的胰岛素调节的肌动蛋白，尽管规律运动对其基础水平的影响存在争议。 通过抑制脂肪细胞中的脂肪分解，运动释放的FGF21可以起到抗脂毒性的保护作用，即脂质在肝脏或肌肉中的异位沉积。其它肌动蛋白及其假定的作用（等待更多的人类研究）包括肌连素myonectin，一种刺激肝脏和脂肪细胞中游离脂肪酸摄取的代谢调节剂; 肌肉素，肌肉葡萄糖摄取抑制剂; 和内脂素，一个NAD+生物合成酶，在运动中其表达水平增加、循环水平减少。 由于其对NAD依赖性sirtuin 1（SIRT1）的激活作用，内脂素调节运动诱导的健康/抗衰老作用主要包括SIRT1途径（235）：抗氧化防御，大分子损伤修复或线粒体再生。值得注意的是，内脂素也是一种具有不同功能如促炎和抗凋亡作用的脂肪因子。运动与再生医学可分化为多种细胞类型的多能干细胞（SCs）被认为是一种有价值的治疗源，特别是在自我修复能力水平低的缺血组织中。由于使用胚胎的SCs受到伦理和免疫相关的限制，因此研究人员探索了其他获得SCs的方法，例如，从体外来源（胎盘、脐带）将它们分离出来，或成熟细胞的重组。另一个策略是刺激成人SC增殖和迁移，即从他们的自身组织（如骨髓）运用专门的生理刺激物来嫁接和移植到受损的目标组织，运动就是一个很好的例子。巨噬细胞参与介导能够逆转胆固醇向血管壁转移和沉积的能力，它们是维持心血管健康的主要机制。规律运动使心血管疾病风险降低，就是和这种能力的提高息息相关。内皮再生和新生血管不仅依赖于血管壁内的细胞，而且还依赖于来自其他来源的循环SCs，尤其是骨髓。一个特定的SC的小集团，起初是称为内皮源细胞，现在也被广泛地当作血管源细胞（CAC），它们主要是在血管内皮，在那里它们可以嫁接和促进修复和血管的生成。低的 CAC计数/功能与心血管疾病风险或糖尿病并发症相关，它也会随着人体衰老而减少，定期锻炼可以提高CAC的数量，并降低心血管疾病的风险，在生命的早期通过锻炼获益。CAC的增加也为训练诱导的心肌灌注和延缓心血管疾病的进展提供了机制，它们也为运动的其它好处做了补充支持，比如内皮NO 的产生，规律运动产生的层流可以增加eNOS的活性和表达(通过AKT通路)，延缓NO 降解为ROS以及RNS。 在健康人群以及有心血管疾病危险因素的人和心血管病患者中，尽管这种影响随着年龄的增长而减弱，但随着运动强度的增加，循环中的CAC增加。激烈的运动，特别是如果引起暂时性心肌缺血，能够强有力地刺激CAC的释放和随后的心血管疾病患者的血管生成。急性运动也能逆转心血管疾病患者的CAC功能障碍。定期运动增加心血管疾病、代谢综合征，外周动脉疾病，或肥胖/超重患者以及老年人群的CAC数量或功能。然而，这种效应还没有在一些健康的人群中得到证实，不过已通过动物试验研究数据得到了证实。但实际CAC植入受伤的组织在人体身上还有待验证。运动诱导CAC增殖和释放到血液中的生物介质减少了细胞凋亡、氧化应激、凝血酶、血管内皮生长因子，PI3K依赖缺氧诱导因子-1刺激或4-janus CXC受体激酶信号通路、白细胞介素-6，促血管生成因子（肝细胞生长因子、血管生成素1和2或干细胞因子）、内皮来源NO的或者是局部骨髓产生的NO。通过运动可以提高CAC内部NO的产生并提高这些细胞的功能。 有关另一种SC的类型，间质干细胞（MSCs）的研究在最近十年迅速发展。无论其来源（主要是但不仅是骨髓和脂肪组织），代表着中胚层或者非中胚层来源的组织的多功能祖细胞，有广泛的治疗前景（转移或宿主或Crohn氏病、伤口愈合或抗癌基因通路）。激烈的运动可以诱导MSC释放到血液中。剧烈运动也增加了骨髓间质干细胞的迁移能力，这种能力受 IL-6介导。类似于发生CAC，剧烈运动诱发短暂缺血可以增加循环的心血管疾病患者的骨髓间充质干细胞，这是一个有前景的发现，连同一些心脏宿主SCs，MSCs具有修复受损心肌的潜力。然而，迁移的骨髓间充质干细胞在受损组织（肌肉，心肌）的实际植入仍有待证实。SCs可以存在于各种组织中的外周血管，通过分泌细胞因子或生长因子直接或间接促进再生修复损伤，可以刺激其他驻留的SCs。这似乎是在骨骼肌中，无论在卫星细胞，还是各种原有MSCs都有修复受损组织的能力。肌肉蛋白α7整合素或偏离心运动能够刺激干细胞的增殖，这些细胞能分泌血管生成因子（VEGF，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子），有助于离心损伤后骨骼肌种血管的重塑。神经干细胞的增殖可能有助于改善脑的再生能力和认知能力，一些啮齿动物模型显示海马或脑室周围祖细胞的训练增加。目前的神经生长素介导运动神经产生上述脑源性神经营养因子，生长激素，或血管内皮生长因子。ROS（活性氧簇）相悖论35年前的第一次报道中显示，通过长时间持续和一定强度的运动可以产生ROS。运动产生的ROS可以有很多来源，包括H202,02-或OH-。但是，大量的证据证明规律的运动可以产生大量的抗氧化物，比如在肌肉中，它的作用可以通过连续五天的训练而被证实，并且也会出现在肝脏/血液和其它组织中（心脏、肾脏、胃、肠和血管），这已经改变了以前传统的观点，即运动可以产生过氧化物造成损伤。事实上，长时间的不运动造成的肌肉萎缩，也会产生ROS，然而，产生肌纤维的刺激需要通过长期的运动适应。这个相悖论可以通过毒物刺激理论来解释：化学物质和毒性物质在大剂量的时候是有害的，产生的有益作用也是非常低的。因此，中度至强烈运动产生的ROS可以引起有益的作用，尤其可以增加肌肉的氧化能力。然而，如果ROS水平比基线水平或抗氧化防御能力高很多倍，肌肉萎缩就会发生，比如杜氏肌肉营养不良症。第二个潜在的ROS来源在收缩和安静的肌肉是不同的，线粒体是肌肉安静状态下的主要来源，而不是肌肉收缩的主要来源。ROS在血管再生方面发挥一个重要的信号通路的作用，提高血管的扩张能力，上调PGC-1α，上调肌肉中具有细胞保护作用的压力蛋白（血红素氧化酶1，热休克蛋白，比如HSP60和HSP70），或者骨骼肌纤维的肥大。一个重要的信号通路连接收缩运动产生的ROS和运动适应涉及的NF-KB的氧化还原调节，NF-KB能够控制炎症、细胞生长、压力反应和凋亡的基因表达。其它的信号通路有MAPK,PI3K/AKT或P53的激活。有趣的是，尽管在西方人群中这种运动可以对抗疾病和使人变强壮或抗氧化能力的假设不能被模拟，但事实上是可以逆转的，规律的运动是有益的。骨骼肌也可以产生RNS包括NO-,NO2-,在大剂量的时候可以产生硝化压力和组织损伤，但在低剂量的时候，对血管舒张、葡萄糖的摄取或免疫功能方面有较好的调节作用。自噬 自噬，是一种细胞质量控制受损大分子和细胞器退化、再生的机制，正因为它参与促进长寿和抵御慢性疾病而受到人们越来越多的关注。正如最近的啮齿动物模型数据所揭示的那样，它也可以调动一些运动的益处。在普通大鼠，急性运动可以增加骨骼肌，心肌和胰腺、肝脏、脂肪等葡萄糖和能量守衡的组织内的自噬活动。转基因鼠缺乏诱发自噬的能力，而使其耐力下降并改变其体内葡萄糖的新陈代谢。运动也诱发鼠类大脑里的自噬，有证明其可以促进消除导致年龄相关性神经退行性变的潜能。慢性运动通过调整IGF- I (促生长因子），mTOR蛋白激酶和Fox03a蛋白激酶信号增加自噬活动，减少老化骨骼肌的调亡，从而防止肌群和肌力的丧失。与此相反，我们发现慢性运动在糖尿病诱发性肌肉自噬中的保护作用可能归因于减少的肌肉自噬。总的来说，这种明显相悖的数据提示“健康”自噬所诱发的减弱或阻止肌肉自噬的受损细胞组分更新和最终导致肌肉自噬的“过量”自噬调停蛋白退化在锻炼肌肉中取得了最佳平衡。 目前关于人类的研究数据仍很少，尽管最初报道显示在紧张的急性耐力运动后或在老年肥胖女性结合减肥和中等强度运动这一项目中，肌肉自噬信号上调。总结和展望 有很多的流行病学证据证实规律运动所带来的益处，可能远超过减少冠心病危险因素所带来的益处。此外，当考虑到运动多效性预防价值时，多系统干预且很少带来副作用和低成本因素时，运动的价值胜于常规用药。运动，尤其是肌肉收缩，确实是一种在各年龄段均产生好处的类似于多种药物同时干预的分子来源。规律运动这种生活方式干预，在肌肉和其他组织间可产生最深入的调节作用，如组织维护和自我平衡的数百个基因，这意味着肌肉和其他组织之间的复杂的调节。蛋白质组学等技术的进步，揭开了一个事实，事实上许多分子可以有完全不同的效果，这取决于其组织来源，以及它们被分泌到血液中的代谢状态(静止与运动）。 运动适应的识别有助于我们认识慢性病的病理生理学和改变旧观念，有助于研究新的治疗靶点和方法。例如，ROS信号越来越被视为促进健康的介质，运动延长寿命，甚至质疑哈曼的经典自由衰老的激进理论。关于老龄化，在西方人口中，“老老年人”是增长最快的群体，无药物干预保持肌肉健康被证明是有效的方法，是人生的各个阶段保证独立生活的关键因素。