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益生菌是一种严格挑选出来的足量摄入后对宿主有益的活性微生物，主要用于调节肠道的微生态。近些年来，益生菌开始跻身幽门螺杆菌治疗的行列。一则是有些人担忧服用抗生素会有不良反应，或者对很多抗生素耐药或过敏；二则是在面对补救治疗失败的患者时，不少的医生也经常推荐益生菌做为过渡治疗，帮助恢复胃的正常菌群。去年有一位患者自诉在台湾检查出幽门螺杆菌阳性后，服用了一种益生菌一年，来我门诊就诊，复查呼气试验是阴性的。也许他看出了我对治疗方法的质疑，主动说，可能当时查的阳性未必是非常可靠的。

V/Florence共识指出，益生菌能减轻根除幽门螺杆菌治疗引起的胃肠道不良反应，但能否提高幽门螺杆菌根除率有待进一步研究证实。2017年美国胃肠病学院指南提出，乳杆菌和双歧杆菌可抑制幽门螺杆菌生长，并且能减轻根除治疗引起的不良反应，从而提高患者的服药依从性。2017年我国第五次幽门螺杆菌感染处理共识指出，目前推荐的根除幽门螺杆菌方案在短期内可使肠道菌群发生改变，在治疗的同时或治疗后补充益生菌，能降低抗菌药物对肠道微生态的影响并减轻胃肠道不良反应。

益生菌辅助治疗幽门螺杆菌的的作用机制可能有：益生菌能降低胃黏膜上皮腔侧的幽门螺杆菌定植密度，使其在胃内保持较低水平，从而延缓幽门螺杆菌的生长和胃内定植；益生菌可促进黏蛋白分泌基因表达，增强黏膜屏障及抵御幽门螺杆菌等致病菌的黏附作用；通过与上皮细胞相互作用，调节宿主生物的免疫应答以及抗炎细胞因子的分泌，改善胃体和胃窦的组织炎性反应和活动度；益生菌能分泌广谱抗微生物活性的化合物和益生菌代谢产物（如乙酸、丙酸、丁酸和乳酸等）能降低胃内pH，并抑制幽门螺杆菌尿素酶活性，增强胃酸的抑菌效果。

应该说，益生菌对于辅助治疗幽门螺杆菌是有帮助的。单纯使用益生菌治疗的证据并不多。2018年意大利学者 Losurdo 等纳入了11项研究，荟萃分析发现，403例患者中有50例单纯使用益生菌获得了根除，远高于安慰剂(0％)。

益生菌种类繁多，有研究认为含乳酸菌、双歧杆菌、布拉氏酵母菌的益生菌对幽门螺杆菌的根除率无显著差异。益生菌在根除幽门螺杆菌治疗中的疗效、菌种选择、使用时机等需要解决的问题很多。对于那些难治性幽门螺杆菌感染的患者，服用一定疗程的益生菌，对于重塑胃肠道微生态环境，提高再次治疗的根除率是有帮助的。

1. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告. 胃肠病学，):346-360.

3. 张闪，郑松柏。微生态制剂防治消化系统疾病的临床研究进展.胃肠病学，2019，24(11):691-694.

4.石晓光. 益生菌辅助根除幽门螺杆菌有效性及安全性的Meta分析.(2019硕士论文)

益生茵在根除幽门螺杆菌治疗中的作用

来源：胃肠病学和肝病学杂志

作者：河北医科大学第三医院消化内科    何晨熙  刘改芳

益生菌（probiotics）是指摄入一定数量、对宿主健康产生有益作用的活的微生物制剂。益生菌可产生抑菌物质抑制病原体生长，改善宿主黏膜表面微生物菌群以竞争性排除致病菌和调节宿主免疫反应。近年研究显示，某些益生菌可提高H.pylori根除率，降低治疗中的不良反应，为治疗H.pylori感染提供新的思路。

1、H.pylori感染与上胃肠道微生态环境

胃肠道菌群对宿主有生物屏障、营养、免疫、抗肿瘤、抗衰老和改善人体代谢等多种生理作用。细菌的定植取决于胃肠道的pH、蠕动、组织中的氧化还原能力、细菌黏附、细菌协作、黏膜分泌型抗体、营养的有效利用率、饥饿以及细菌拮抗等。由于胃酸的杀灭和胃黏液层的保护作用，一般细菌很难在胃内定植，胃内的常驻菌群主要有分布在非泌酸区的乳酸杆菌和泌酸区的酵母菌，细菌浓度小于10⁵cfu/ml。十二指肠由于消化液的增加以及食物停留时间短，非常不利于各种微生物生存，常驻菌群以耐酸厌氧革兰氏阳性菌群如乳酸杆菌、链球菌为主，以及少量韦氏球菌属、白色念珠菌，细菌浓度小于10³～10⁴cfu/ml。

H.pylori长期定植影响胃和十二指肠原籍菌的分布和数量，乳酸杆菌在胃内数量下降。Aebischer等研究显示，存在H.pylori感染的小鼠胃部可定植一些下消化道细菌，如梭状芽孢杆菌、拟杆菌、真杆菌、瘤胃球菌属、链球菌、大肠埃希杆菌。H.pylori能产生一些具有抗菌作用的肽类物质，称为Cecropin，这些肽类起源于核糖体蛋白LI，能导致其他细菌的“利他性自溶（altruistic autolysis）”，使其他非螺杆菌属的细菌不易定植在胃中，从而影响正常微生态环境。此外，H.pylori通过NF-kB p50同源二聚体调节H⁺/K⁺-ATP酶α亚单位启动子，下调H⁺/K⁺-ATP酶mRNA表达，抑制胃酸分泌，因此定植后，改变胃内的酸碱度，影响正常菌群并使其他细菌在胃内定植成为外籍菌，刺激胃黏膜细胞，诱发或加重炎症反应。

正常胃肠道微生态对H.pylori的定植有一定拮抗作用。一项表明，直接给予H.pylori悬液 给小鼠灌胃7d，H.pylori感染率70%，而应用庆大霉素和阿奇霉素混合液给小鼠灌胃3d，破坏小鼠胃内微环境，再给予H.pylori菌悬液灌胃7d，H.pylori感染率100%，提示破坏胃内原籍菌群使H.pylori的易感性大大增加；此外研究还显示，在抗生素破坏小鼠胃内微环境后，加用乳酸杆菌和混悬液给小鼠灌胃7d，再给予菌悬液灌胃7d，发现其胃内菌群得到良好重建，此时H.pylori感染率仅30%，且H.pylori定植量显著下降。因此，在目前三联或四联根除方案中加入益生菌，可能会提高其根除率，降低H.pylori的再感染率。

2、益生菌在根除H.pylori治疗中的作用

2012年，Rosania等对40例H.pylori阳性的患者给予口服活菌数达1.8×10¹³的8种益生菌混合剂：嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌、植物乳杆菌、短双歧杆菌、乳杆菌PA、婴儿双岐杆菌、乳杆菌DL，治疗10d，停药1个月后，查13C-（¹³C-UBT）和粪便H.pylori抗原检测，结果显示，其中13例患者转阴。但大部分研究结果显示：单独应用益生菌，可减少H.pylori定植量，但无根除H.pylori的作用。Szajewska等进行了一项包含1307例患者的荟萃分析，结果示含的三联疗法组与单纯三联疗法组相比，可显著提高H.pylori根除率（80% vs 71%）。Yasar等将76例H.pylori阳性患者分为含双歧杆菌酸奶的三联疗法组与仅三联疗法组，结果H.pylori根除率为66%和53%，但差异无统计学意义。因此，在标准三联疗法中加入益生菌是否提高H.pylori根除率，目前研究结果尚不一致，原因可能与加入益生菌的菌株类型、剂量及时机不同有关。

益生菌为活菌制剂，常规三联或四联H.pylori根除治疗方案中均有两种抗生素，为了不影响益生菌的疗效，在H.pylori根除治疗中何时加用益生菌成为国内外研究的热点。Du等将234例H.pylori阳性患 者分为三联疗法组、先用2周益生菌再根除组和根除后再用2周益生菌组，根除率分别为61.5%，81.6%和82.4%，后两组根除率均高于三联组，差异有统计学意义（P<0.05），表明无论在H.pylori根除治疗前 或后应用益生菌，均可提高H.pylori根除率。在使用抗生素之前进行益生菌的预处理，可降低胃内H.pylori定植密度，使后继使用的抗生素更容易杀灭H.pylori。反之，胃内定植H.pylori的数量多，巨大的细菌负荷会产生接种物效应，使黏附于胃黏膜细胞并形成一层对其有保护作用的生物被膜，而且部分细菌则会进入到细胞内，因而H.pylori不能与抗生素接触而导致治疗失败。大量的细菌负荷还会导致表型耐药株的产生，这种表型耐药株为非复制期的休眠菌群，当抗生素治疗中断后这种表型耐药株仍 然可以复苏。因此，在H.pylori根除治疗前应用益生菌，可降低H.pylori负荷，减少H.pylori表型耐药株的产生，从而提高根除效果。将益生菌的治疗放在抗生素之后进行，不仅可避免益生菌被抗生素杀灭，同时能尽快重建胃内微生态，避免在“易感期”重复感染H.pylori。但应注意根除治疗后使用益生菌可能会抑制残存H.pylori使¹³C/¹⁴C-UBT检测出现假阴性，产生类似质子泵抑制剂（proton

不同胃肠道部位存在着不同微生物，除了菌种不同外，菌群数量也存在很大差异。乳酸杆菌是人类胃内的优势菌群，耐胃酸和胆汁，定植在非泌酸区，而的感染部位也为非泌酸区，故乳酸杆菌的作用 最引人关注。不同的乳酸杆菌菌株抗H.pylori强度也不同。Lin等筛查了10种乳酸菌株，3种菌株LY1、 LY5和IF22抗H.pylori作用优于其他菌株。布拉氏酵母菌为真菌类益生菌，可与抗生素同用，且耐酸、胆盐、胃蛋白水解酶等。Song等对991例H.pylori阳性患者分为含S.Boulardii的三联疗法组和单用三联疗法组，结果显示根除率分别为80.0%和71.6%，差异有统计学意义。H.pylori根除方案中加入不同益生菌的对比研究目前报道较少，尚需临床进一步研究证实何种益生菌、何种菌株具有优势。

3、益生菌在根除H.pylori治疗中的作用机制

目前益生菌的抗H.pylori机制尚未完全明确，研究表明，益生菌抑制H.pylori感染的具体机制可能包含以下几点：（1）产生抑制H.pylori的物质：主要有细菌素、乳酸、等。细菌素，如乳酸链球菌产生的乳酸链球菌素（Nisin）、枯草芽孢杆菌产生的Amicoumacin A、罗氏乳酸杆菌产生的罗氏菌素（Reuterin），对H.pylori有明显的抑制作用，益生菌编码细菌素的基因发生等位基因突变，则该益生菌的抗菌效应将显著降低。细菌素抑杀H.pylori的具体制剂，如Nisin可在梓檬酸的协同下抑杀H.pylori，与大多数细菌素相似，Nisin分子由于含有12、22、34位3个赖氨酸和31位的而带正电，有利于静电作用和疏水作用与细胞膜结合，插入细胞膜中形成通透孔道，可导致细胞自溶而死亡。益生菌产生的乳酸可抑制尿素酶活性，发挥抗作用，且不依赖pH值改变，但机制尚不明确。有研究称乳酸改变了H.pylori的形态而发挥抑制作用，Fujimura等将加氏乳杆菌OLL2716加入H.pylori ATCC 43504琼脂平板，共同培养24h后，电镜下大量H.pylori发生球形变，共同培养48h后，发生球形变的H.pylori大量死亡，试验推测加氏乳杆菌产生的DL-乳酸，可使H.pylori发生球形变，从而抑制H.pylori的定殖，发挥抗H.pylori感染的作用。此外，益生菌还能产生具有广谱抗菌作用的物质如过氧化氢，从而抗感染。（2）抗H.pylori黏附：某些益生菌能定植于胃内，与竞争黏附于胃黏膜结合位点，即所谓的“夺位”作用。胃上皮细胞存在H.pylori特异性黏附受体，如神经节苷脂GM1、GM2、GM3、硫酸脑苷脂（sulphatide）等。Mukai等研究显示，罗伊氏乳杆菌JCM1081株和TM105株能与糖脂受体神经节四酰基鞘氨醇（asialo-GMl）和硫酸脑苷脂结合，抑制两者同H.pylori糖脂类结合，说明经选择的罗伊氏乳杆菌可拮抗H.pylori在胃黏膜定植。此外，益生菌可分泌某些抗细菌黏附的活性物质。吴小茜等在荧光显微镜观察到，活菌状态的嗜酸乳杆菌与灭活状态的嗜酸乳杆菌均可使H.pylori对人胃上皮腺癌细胞系（AGS）细胞的黏附指数下降，提示除了菌体本身的因素外，嗜酸乳杆菌细胞外的代谢产物也可影响H.pylori的黏附活性。Hsieh等发现4种乳酸菌株：AP-32、AI-88、MH-68、TYCA15分别与AGS细胞共培养，均可与AGS细胞黏附；含菌株的培养上 清液或含菌株的用过的培养基比单独添加菌株有更强 的抑制H.pylori黏附效果，但其中的有效成分未定。（3）加强黏膜、生物、化学屏障阻止H.pylori定植：益生菌可间接促进胃黏膜通透性的恢复，维护黏膜的完整性，阻止包括H.pylori在内致病菌的侵袭，加强黏膜屏障；益生菌通过与黏膜上皮细胞相互作用而密切结合，一起占据黏膜表面，提高上皮细胞的防御能力，形成一道生物学屏障；益生菌的代谢产物如小分子酸、过氧化氢和细菌素等活性物质对包括H.pylori在内的致病菌有杀伤作用，阻止致病菌和条件致病菌的定植和入侵，形成了一道化学屏障。

4、益生菌在降低H.pylori治疗相关不良反应中作用

目前常用的三联或四联H.pylori根除方案均存在两种抗生素的大剂量联合应用，可导致肠道菌群失调，引起抗生素相关性，严重时可致艰难梭菌感染，引起伪膜性；此外，H.pylori治疗方案中PPI的应用为抗生素提供适宜胃内pH值提高抗生素根除效果的同时可致胃酸减少，胃酸的杀菌作用下降，一些有害菌繁殖，将食物中的硝酸盐还原为亚硝酸盐，促进N-亚硝基化合物的生成，并产生大量毒素，直接损害胃黏 膜，加剧胃肠功能紊乱。接受H.pylori根除治疗患者中有5%～30%因不良反应中止治疗，导致根除失败。益生菌可平衡胃肠道正常菌群，降低根除治疗的不良反应。Szajewska等荟萃分析显示，添加益生菌与未添加益生菌H.pylori根除中不良反应发生率分别为12.9%和24.3%，但仅在降低腹泻方面差异有统计学意义（P<0.05）。Maastricht IV共识中提及益生菌可能是通过减少H.pylori根除治疗的不良反应，特别是腹泻，从而间接提高根除率。因此，添加益生菌提高H.pylori根除率是直接作用，还是通过降低H.pylori治疗中相关不良反应，增加患者的依从性而间接提高其根除率，尚无定论。

寻求理想的H.pylori根除方案仍然是临床工作者探索的课题，近年研究表明在H.pylori根除方案中添加某种益生菌可提高其根除率，但何种益生菌占优势、应用何种剂量、应用时机及疗效，目前尚无定论，其抗H.pylori机制尚未完全清除，有待进一步研究。

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