.尽早用药:尽早用药及时帕金森治疗的做好方法也是很多专家医师提供的治疗方?

第七次全国人口普查结果显示,2020年,我国60岁及以上人口超过2.6亿人,其中,65岁及以上人口超1.9亿人,人口老龄化程度进一步加深。伴随老年人口数量持续增加,帕金森病患病人数也迅速增长,给社会和患者家庭带来了巨大挑战,也对养老服务能力和质量提出了更高要求——

困扰老年群体的帕金森病距离彻底治愈还有多远

手抖、动作迟缓、肌肉僵直、肢体震颤、嗅觉减退,这些帕金森病的表现,你在日常生活中见过吗?北京医院神经内科主任医师陈海波指出,帕金森病的发病率很高,但其诊治率和识别率却并不高,特别是早期患者往往被延误诊断。帕金森病的早期表现有哪些?服药、手术治疗应该如何选择?治疗费用是否高昂?帕金森病有无彻底治愈的可能?目前这一疾病的诊疗又取得了哪些新进展?针对这些问题,记者采访了相关专家。

手抖,是帕金森病的征兆吗?

很多人经常把帕金森病(Parkinson’s disease)和阿尔茨海默病(Alzheimer diseas,俗称“老年痴呆症”)混淆起来。其实,这两种病的病理、临床表现和治疗方法都不一样。二者虽同为神经系统退行性病变,但具体而言,帕金森病的临床表现主要集中在运动方面的障碍,而阿尔茨海默病的临床表现则集中于记忆方面的障碍。

国家流行病学调查显示,我国65岁以上的帕金森病患者已经达到了300万以上。相关药物应用调查也显示,我国现在正在使用药物治疗的帕金森患者约为100万人。

“也就是说,可能有一半以上,将近三分之二的患者没有得到很好的治疗,这是我们很多临床大夫感到非常不安的。”陈海波表示,到2030年,我国的帕金森病患者将达到500万,可能会占到全世界帕金森患者的一半以上,庞大的患者人群,会给社会及患者家庭带来很大的负担,也给神经科医生带来很大的挑战。

航天中心医院专家团队在为患者义诊。航天中心医院供图

“不是所有的手抖都是帕金森。”航天中心医院神经外科主任尹丰指出,临床上手抖分为几种类型:一是生理性手抖,在某些特定的情况下(比如紧张),手不自主地抖动,往往这些因素去除了以后手就不抖了;二是良性震颤,又称为特发性震颤。这类抖动会在做动作的时候会出现,比如一写字就手抖、把水杯一端到嘴上就出现抖动;三是静止性震颤,往往见于帕金森病病人。例如静止时出现抖动、不自主的震颤等情况,在运动时情况反而可能得到改善。“还有一些疾病例如甲亢、肝脏类疾病,也会相应地产生一些病理性的抖动,出现这些情况后,可以到医院就诊,我们帮助您来判断它到底属于哪种类型的抖动。”尹丰说。

据陈海波介绍,临床中,一些帕金森病患者在运动症状出现5年、10年甚至20年前,就已出现非运动症状,包括快速眼动期(也称“多梦周期”)的睡眠行为障碍、嗅觉丧失、便秘、忧郁、抑郁症等。

“这些非运动症状的出现,并不意味着一定会得帕金森病,但肯定是高危人群,患帕金森病的概率比别人高。”陈海波说,建议有这类表现的朋友每天进行适当运动,多用大脑,可能有助于推迟疾病的发生。

“希望这些患者能够被尽早地识别出来,能够得到治疗,拥有好的生活质量。降低他们的家庭负担,减轻社会负担。这是我们广大神经科大夫的临床责任。”陈海波说。

花费近二十万元,手术治疗帕金森,有无必要?

对于患者而言,患病之后,少服药、不手术肯定是最佳选择。不得不服药时,更希望吃到价廉、有效的药物;对医生而言,在帕金森病患者的病程前期,一般会建议患者先服用药物,若因长期服药而出现药效减弱、抗药性等情况,则会根据患者的病情进展情况建议患者进行手术。

药物治疗,一个疗程的费用可能在几十元或几百元之间,长期服用成本较高,药物疗效也可能逐年递减;手术治疗,安装脑起搏器等新材料,则可以在药物治疗无效的情况下用于患者,从而改善和提高患者的运动能力,提高生活能力。然而,高达近二十万元的设备及手术费用,让不少帕金森病患者望而却步。

在北京协和医院神经内科主任医师万新华看来,如果能用药物控制病情,不建议患者进行手术。手术在必然伴随一定风险的同时,带来的收益也并不可观。

2021年中国国际服务贸易交易会首钢园区健康卫生服务展馆,工作人员展示神经外科手术机器人,它可以辅助医生进行帕金森、癫痫、脑出血等手术。新华社发

“对所有的病都是一样,手术肯定在是药物治疗无效且不得已的情况才考虑进行。”万新华说,“目前治疗帕金森病的脑深部电刺激术,肯定不会一上来就考虑使用。业界目前达成的共识,也是最起码发病四到五年以后的才会考虑做手术的问题。从临床实践来看,如果说药物对患者的症状改善没有好的效果,手术的效果也未必就好。”

那么,怎样判断一名帕金森病患者是否需要进行手术?首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心副主任冯涛认为,部分帕金森患者的病程进展到中晚期时,通过药物治疗可能已经很难获得良好的疗效。“这时可以尝试使用神经调控技术,借脑起搏器帮助患者改善症状,治疗疗效非常显著。”

冯涛表示,到这个阶段,患者应该到专科医院或者到神经科专科找医生问诊,判断自身症状是否适合做脑起搏器。“有没有适应证,在什么样的时机下做手术,选择什么样的手术靶点,这些专业的问题还是需要专业医生的判断,病人需要及时到医院就诊。有的时候还需要神经内科、神经外科、精神科、心理科的医生一起会诊,给患者一个合适且符合其病情的治疗方案。”

航天中心医院神经外科医生尹丰、赵明明为帕金森病患者做手术。航天中心医院供图

“其实在帕金森病全程管理的过程中,患者是起主力作用的。”四川大学华西医院神经内科副主任商慧芳表示,尽管帕金森病现在还不能根治,但治疗后效果就可能非常好。因此,做好帕金森病的全程管理非常重要。

“帕金森病不可怕。”商慧芳说,尽管它是一个慢性病,甚至可能伴随患者终身,但只要坚持规范、长期的科学治疗,患者的生活质量就能得到保证。因此,树立信心对患者而言最为重要,患者也要有决心与帕金森病去做斗争。此外,患者也要相信医生会给你最好的帮助。

“我们神经内科的医生一直在不断地完善自我、更新学习,不断地研究和探索,希望找到更好的方法,能够阻止或者是延缓患者疾病的进展。”商慧芳说,在临床中,医生也会探索使用一些新疗法、新技术来帮助病人。“在整个过程中,包括患者、患者家属以及医护人员在内的所有人,其实都是一体的,我们的目标是一致的。只要我们坚持规范化全程管理,相信帕金森病就能够得到良好控制。”

向低龄化蔓延?帕金森病有无可能彻底治愈?

陈海波介绍,作为一种神经内科常见疾病,帕金森病多发于中老年人,50岁后发病率明显增高,平均发病年龄为60岁左右,40岁以下的青年患者较为少见。

然而,在临床问诊中,不少医生也曾接诊过年纪较小的帕金森病患者。由国内罕见病领域知名专家撰写的《121种罕见病知识读本》就介绍了青年型、早发型帕金森病的相关情况。其中,早发型帕金森病定义为发病年龄小于40岁(也有研究以小于50~55岁为界),40岁之前其发病率低于0.5/(10万·年),而普通人群发病率为13.4/(10万·年)。我国40岁之前的帕金森病患者仅占9.1%。青年型帕金森病是指21~40岁的发病者,少年型帕金森病则是指发病年龄小于20岁。

那年轻人为何会患帕金森病呢?万新华表示,目前帕金森病发病机制尚不明确,主要与老化、遗传和环境因素相关。帕金森病发病的年轻化,主要是遗传因素影响更大,病因更复杂。

“早发型帕金森病的病程相对于晚发型帕金森病要长,病程进展缓慢,患病则会影响心理情绪、个人形象及工作效率。到晚期会丧失工作能力及致残。”陈海波说,因此,有必要加强心理疏导、规范治疗,尽可能提升患者的生活质量和工作能力,“大多数患者经过规范治疗能够较长阶段保持良好的工作能力和较高的生活质量。”

“帕金森病大部分是年纪大一点的,比如60岁以后的。可能也是跟我专业方向有关系,我在门诊确实遇到过年轻患者。”据万新华回忆,在她所接诊的帕金森病患者中,年龄最小的患者只有十多岁。

“这么小的年龄就患病的话,大部分都是遗传的。”万新华说,“患儿对左旋多巴反应很好,他的哥哥吃不起药就抽烟,抽烟以后就能活动,要是不抽烟整天就要在床上躺着。我们免费给他们做了基因筛查,最终的结果证实,的确是遗传了帕金森病。”

航天中心医院专家团队分析帕金森病患者病情。航天中心医院供图

“目前帕金森病尚无法治愈,尽管已经有药物可以控制其发展,延缓疾病进展提高患者生活质量,但关键要实现早诊断,早治疗。”冯涛表示,大多数专家都认为,现阶段帕金森病治疗效果不太理想,或许与干预的时机过晚有关。“早发现、早治疗,也是一个很重要的研究热点。”冯涛说。

冯涛指出,帕金森病需要全面综合的治疗和长期管理,而药物治疗是首选,也是整个治疗过程中的主要治疗手段。2020年发布的《中国帕金森病治疗指南(第四版)》明确提出多巴胺受体激动剂DAs(如普拉克索)对失眠、抑郁症状等运动并发症有改善效果,能有效提高患者的生活质量。而手术治疗则是药物治疗的一种有效补充,此外还要配合康复训练和心理疏导与照料。

记者了解到,目前国内多所高校和科研机构已在帕金森病诊疗领域取得重要研究进展。清华大学研究团队的科研成果表明,外周神经信号收集及电刺激在治疗神经相关的疾病(如神经麻痹、癫痫、帕金森氏综合征及脊髓损伤)方面具有重要的临床应用价值。

干细胞移植被也被认为是治疗帕金森病的有效方法。科学家认为,干细胞移植有助于通过刺激室管膜下区干细胞产生更多的神经细胞,以达到治疗帕金森病的目的。

中科院上海有机所的相关研究为家族性帕金森病的致病机理研究提供了新的视角。中科院大连化学物理研究所研究员刘宇团队和张丽华团队发现可用于相变蛋白质标记与成像的新方法。研究人员研发出的新型荧光分子探针,对帕金森病等疾病的早期诊断和治疗有重要意义。

此外,近年来互联网慢病管理为帕金森病提供了新的诊疗路径。“互联网医疗有效地节约了患者的就诊时间,避免了医疗资源的浪费。”首都医科大学宣武医院神经内科主任医师陈彪说,“我们也希望能够利用‘大数据’和人工智能发展个体化医疗模式,使每个个体在帕金森病网络照料模式中,达到独特的个体化目标,给患者带来更精准的信息、更好的照料和更低的成本。”

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目前病的治疗方法和手段很多,包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等,但最重要且贯穿疾病全过程的手段依然是药物治疗。而且目前应用的治疗手段,只能改善症状,不能阻止病情发展,更无法治愈,需长期管理。因此掌握好帕金森病的药物治疗尤为重要。

帕金森病是由于黑质致密区多巴胺能神经元丢失导致纹状体中多巴胺含量降低,造成乙酰胆碱系统功能相对亢进,而引起的一种神经系统变性病。

因此,帕金森病的药物治疗主要分两大类 6 小类:

1. 补充多巴胺或增强多巴胺受体功能的药物:

(1) 复方左旋多巴(多巴丝肼、息宁);(2) 金刚烷胺;(3) 非麦角类 DR 激动剂(普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀等);(4) MAO-B 抑制剂;(5) 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂;

2. 降低乙酰胆碱作用的药物:

(6)抗胆碱能药:苯海索。

因为帕金森病是由于纹状体中多巴胺的含量降低,因此常规思维首先想到的是补充它,但由于多巴胺碱性较强,在体内 pH 条件下以质子化形式存在,不能透过血脑屏障进入中枢,因此不能直接用作抗帕金森病药物,但其前体左旋多巴具有一定的亲脂性,能通过血脑屏障(因亲脂能力不强,仅有 1%~3% 的原形药物进入颅内),进入中枢转化为多巴胺而发挥作用。

在此,我们了解一下口服左旋多巴后在体内的代谢途径,其分两部分:

1. 外周代谢:左旋多巴在小肠肠壁内约 90% 被外周 MAO-A 代谢成高香草酸,10% 进入血浆、外周组织里,在血浆可被多巴胺脱羧酶及儿茶酚-O-甲基转移酶分别转化为多巴胺(不能通过血脑屏障,在外周产生副作用)及 3-O-甲基多巴(能通过血脑屏障,与左旋多巴竞争转运载体),最终仅有 1%~3% 的原形药物通过血脑屏障进入中枢;

2. 中枢代谢:进入中枢的左旋多巴,在多巴胺能神经元中被多巴胺脱羧酶转化为多巴胺,多巴胺以突触囊泡形式释放至突触间隙,一部分被胶质细胞产生的 MAO-B 降解(左旋多巴在外周肠道被 MAO-A 降解),一部分多巴胺转运体再摄取,一部分激动突触后膜多巴胺受体,产生作用。(见下图)

因此我们根据左旋多巴在体内的代谢途径,可将上述抗帕金森病药物按作用靶点,重新分成两类(见下表):(1)作用靶点在血浆(外周)的药物;(2)作用靶点在颅内(中枢)的药物。
左旋多巴在外周血浆可被多巴胺脱羧酶及儿茶酚-O-甲基转移酶分别转化为多巴胺及 3-O-甲基多巴,均降低了左旋多巴在中枢的浓度,因此为了到达有效治疗,可以加用多巴胺脱羧酶抑制剂 [ 苄丝肼或卡比多巴,它们与左旋多巴组成复合制剂分别为多巴丝肼(美多芭)、息宁(卡左双多巴)]及儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(恩他卡朋、托卡朋等)。
了解上面一张图后,我们对帕金森病的药物治疗,基本已掌握。但要得心应手,需要我们进一步了解帕金森病治疗原则和策略。
(1)因早期进展速度较后期快,因此,一旦诊断,应尽早治疗;
(2)治疗过程中坚持「剂量滴定」以避免产生药物副作用,力求“以最小剂量达到最满意效果”,降低运动并发症的发生率;
(3)争取掌握疾病的修饰时机,延缓疾病进展:有疾病修饰作用的药物主要包括:MAO-B 抑制剂:司来吉兰+维生素 E 和雷沙吉兰;多巴胺受体(DR)激动剂:普拉克索、罗匹尼罗。大剂量(1200 mg/d)辅酶 Q10;
(4)避免突然停药,以免发生撤药恶性综合征。
治疗策略:2018 年香港 MDS 会议推荐小剂量、多靶点联合应用的鸡尾酒疗法。因帕金森病分为早发型和晚发型,因此其首选药物治疗策略有所差异。
1)早发型(<65 岁)患者,在不伴有智能减退的情况下,可有如下选择:① 非麦角类 DR 激动剂;② MAO-B 抑制剂;③金刚烷胺;④复方左旋多巴;⑤复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂。
因神经系统变性疾病与年龄有关,年龄越大神经变性越重(为了方便记忆,作者大胆推测,若有错误,敬请谅解、指出)。
早发型患者年龄小,在发病早期,黑质致密区多巴胺能神经元虽有丢失,但没有晚发型多,因此通过促进释放、减少降解、激动受体能代偿,故首选药物优先选择作用靶点在中枢的药物:多巴胺释放剂(金刚烷胺,价格便宜,经济困难者可首选)、MAO-B 抑制剂、DR 激动剂,因目前推荐鸡尾酒疗法,也可选择 ⑤;若需力求改善运动症状,或出现认知功能减退,则可首选方案 ④ 或 ⑤,也可在小剂量应用 ①、② 或 ③ 时,同时小剂量联合应用方案 ④ 复方左旋多巴。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下,可选用抗胆碱能药,如苯海索。 
2)晚发型(≥65 岁)或有伴智能减退的患者:因年龄大,神经变性重,黑质致密区多巴胺能神经元丢失多,直接首选补充多巴胺的药物:复方左旋多巴。随着症状的加重,疗效减退时可添加 DR 激动剂、MAO-B 抑制剂或 COMT 抑制剂治疗。尽量不应用苯海索,尤其老年男性患者,因有较多副作用,除非有严重震颤,明显影响日常生活。 
本文是作者参考第 8 版神经病学教材、中国帕金森病治疗指南(第三版)及结合在湘雅医院学习的心得体会所写,由于经验有限,若有错误,敬请谅解、指出,希望这篇文章对大家了解帕金森病的药物治疗有所帮助。在此,感谢湘雅医院郭纪锋教授的耐心指导和帮助。
1. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第三版)[J].中华神经科杂志,):428-433.
2. 贾建平,陈生弟.神经病学[M].第8版.北京:人民卫生出版社,.
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