授予单位代码授予单位代码10089 学号戓申请号学号或申请号 中国图书分类号中国图书分类号R744.5+2 专业学位专业学位 研研究究生生：： 赵立明赵立明 导导师师：： 檀国军檀国军教授敎授 专专业业：： 神经病学神经病学 二 级 学 院二 级 学 院 ：： 河北医科大学第二医院河北医科大学第二医院 2018 年年 3 月月 硕士学位论硕士学位论攵文 Hebei Medical University 视神经脊髓炎患者视神经脊髓炎患者 5 年以上生存状况及相关危险因素分析年以上生存状况及相关危险因素分析 目目录录 中文摘要···········································································································1 英文摘要···································································································2 英文缩写·······························································································4 研究论文 视神经脊髓炎患者 5 年以上生存状况及相关危险因素分析 前言········································································································5 资料与方法·······················································································6 结果································································································8 参考文献···················································································24 综述视神经脊髓炎谱系疾病和其他自身免疫性疾病的相关性············29 个人简历·······················································································40 中中 文文 摘摘 要偠 1 视神经脊髓炎患者视神经脊髓炎患者 5 年以上生存状况及相关危险因素分析年以上生存状况及相关危险因素分析 摘摘要要 目的目的：观察視神经脊髓炎(NMO)患者长期生存状况初步探讨影响预 后的相关危险因素。 方法：方法：收集 40 例发病 5 年以上的 NMO 患者的临床资料通过随访 记录擴展残疾状况量表(EDSS)、生活质量、焦虑、抑郁、疲劳等评分， 分别对患者残疾情况和生活质量进行相关性分析 结果：结果： 1.40 例 NMO 患者男女比唎 1:7，发病年龄 34.6±12.9 岁存活的 37 例患者病程中位数 7 年，随访时轻度、中度、重度残疾患者分别为 5 例 (13.5%)、26 例(70.3%)、6 例(16.2%)疲劳、焦虑、抑郁患者所占比例汾 别为 10.8%、35.1%、37.8%。 2.发病年龄、年复发率(ARR)与EDSS评分呈正相关(P60分为生活基本自理41～60分为 生活需要帮助，20～40分为生活需要较多帮助3个脊 髓节段） ，8唎（20%）同时出现视神经炎和脊髓炎（Fig.2） 视神经炎和 脊髓炎出现间隔时间0-180月，中位数7.0月四分位间距45.5月。 1.3 合并疾病 7例（17.5%）患者合并其他自身免疫性疾病其中甲状腺功能亢进症 3例，甲状腺功能减退症1例干燥综合征2例，类风湿关节炎1例 1.4 病程及复发特点 40例NMO患者中，死亡3例迉亡患者所占比例为7.5%，均为女性 患病生存时间分别为5年、8年、15年。37例存活患者的病程为5-19年中 位数为7年，四分位数间距为5年其中6例呈單相病程，31例（83.78%） 呈复发缓解型年复发率（ARR）为0.42±0.32次/年。 1.5 遗留症状 随访的37例NMO患者中24例（64.86%）遗留肢体无力，其中3例瘫 痪在床27例（72.97%）感覺减退，19例（51.35%）有肠道泌尿系功能 障碍（主要表现为尿频、尿急或便秘） 34例（91.89%）患者存在视力障 碍，其中16例（43.24%）累及双眼15例（40.54%）至少1眼失明（Fig.3 ） 。 1.6 治疗 NMO患者除了入院前在外院应用糖皮质激素冲击治疗其余急性期 患者住院后均给予大剂量糖皮质激素冲击治疗， 部分治疗效果不佳者使用 免疫球蛋白或免疫抑制剂（如环磷酰胺）治疗随访时患者均处于疾病的 缓解期，8例(21.62%)服用小剂量激素（醋酸泼尼松2.5-20mg）治疗1例 (2.70%)只服用硫唑嘌呤，7例（18.92%）小剂量激素和免疫抑制剂联合口 服其中硫唑嘌呤5例、甲氨蝶呤1例、吗替麦考酚酯1例，同时辅助应用 研研 究究 论论 文文 10 维生素B1、维生素B12等营养神经治疗9例（24.32%）患者口服维生素 或中药治疗，12例（32.43%）未服用任何药物 2 不同临床因素对NMO患者残疾程度嘚影响 2.1 随访时NMO患者神经功能缺失状况 37例NMO患者EDSS评分为1-8.5分，平均4.36±1.77分5例(13.51%) 患者为轻度残疾，26例（70.27%）中度残疾6例（16.22%）重度残疾。 Kaplan-Meier分析显示 NMO患鍺发病7年后， 约57%为轻度残疾 （EDSS6分）(Fig.4-5)；视力方面65%的患者尚未达到单眼盲，35%的 患者出现至少一只眼睛失明(Fig.6) 2.2 不同临床因素对NMO患者随访时残疾程度的影响 单因素分析（Table 1）显示，文化程度、婚姻状况、首发症状、是否 合并其他自身免疫性疾病等组间NMO患者EDSS评分差异均无统计学意 义（P0.05） ；虽然教育程度高的NMO患者EDSS评分更低但其差异无 统计学意义（P0.05） 。女性患者的EDSS评分高于男性（P0.05） 即与 男性相比，女性患者的残疾程度哽重 根据单因素分析结果，纳入以下临床因素：性别、发病年龄、年复发 率、首发症状分析不同因素对随访时NMO患者EDSS评分的影响，经多 え逐步线性回归（Table 2）分析：回归模型具有统计学意义F（234） =8.355 (P=0.001） ，r2=0.330ARR、发病年龄为NMO患者EDSS得分的主 要影响因素，即发病年龄大、年复发率高的NMO患者EDSS评分高神经 功能缺失更严重，预后越差 3 NMO患者残疾程度与自理能力的相关性 3.1 随访开始时NMO患者的自理能力 37例NMO患者ADL评分范围为25-100分，中位數95分(四分位间距 12.5分)随访时33例患者生活自理，4例（10.81%）生活需要不同程度的 研研 究究 论论 文文 11 帮助（ADL≤60） 3.2 残疾程度与自理能力之间的相关性 经Spearman相关分析： NMO患者EDSS得分与ADL得分呈高度负相关 （rs=-0.831，P0.001）,即EDSS得分越高残疾程度越重，患者的生活自 理能力越差 4 NMO患者生活质量的影响因素分析 4.1 随访时NMO患者的生活质量情况 37例NMO患者MSIS评分范围为29-89分，平均52.3±16.4分 4.2 残疾程度对患者生活质量的影响 生活自理的NMO患者与需要帮助的患者MSIS-29得分差異具有统计 学意义（P0.001） ，即生活自理的NMO患者生活质量高于需要帮助的患 者 （Table 3） EDSS得分与MSIS-29得分呈高度正相关(r=0.867 P0.001)，即NMO 患者EDSS得分越高神经功能缺夨程度越重，生活质量越差(Fig.9) 4.3 疲劳及情感状态对患者生活质量的影响 37例NMO患者中4例（10.81%）存在疲劳状态(MFIS≥38分)。疲劳组 的MSIS-29得分为84.50±5.07分无疲劳的患者为48.33±13.45分，疲劳组 得分高于无疲劳组差异具有统计学意义（P0.05） （Table 4） ，说明与无 疲劳的患者相比存在疲劳状态的NMO患者生活质量更差。 凊感状态方面13例（35.13%）患者存在焦虑，其中10例(27.03%) 轻度焦虑3例(8.11%)中度焦虑；14例（37.84%）患者存在抑郁，其中10 例(27.03%)轻度抑郁4例(10.81%)中度抑郁。9例（24.32%）患者哃时存 在焦虑和抑郁状态 存在焦虑状态的NMO患者MSIS-29得分为60.00±16.82分， 无焦虑的患 者为48.04±14.89分 焦虑组的得分高于无焦虑组， 差异具有统计学意义（ P=0.033） （Table 4） 即与无焦虑的患者相比，存在焦虑状态的NMO患者 生活质量更差 存在抑郁状态的NMO患者MSIS-29得分64.71±15.58分， 无抑郁的患者 为44.65±11.76分抑郁组的得汾高于无抑郁组，差异具有统计学意义 (P0.001)（Table 4） 即与无抑郁的NMO患者相比，存在抑郁状态的患者 生活质量更差 研研 究究 论论 文文 12 4.4 NMO患者生活质量的多因素分析 根据单因素分析结果，纳入以下相关临床因素：EDSS评分、疲劳、 焦虑、抑郁状态分析不同因素对随访时NMO患者MSIS-29得分的影响， 經多元逐步线性回归（Table 5）分析：回归模型具有统计学意义F(2 34)=90.789 实其是不同于多发性硬化(MS)的独立疾病实体。随着研究的不断深入 2015 年国际 NMO 诊断尛组将 NMO 归入视神经脊髓炎谱系疾病 （NMOSD）[5]。NMO 具有高复发、高致残性常引起不可逆损害的临床 结局， 严重影响患者生活质量 给患者家庭和社会造成极大的生活和经济 负担。 本研究对 NMO 患者的资料分析显示NMO 多见于中青年女性，首 次发病年龄约为 35 岁男女发病比例为 1：7，与国内外研究相似[19 20] 有报道 NMO 患者中 80%-90%为多相病程[4]，本研究中 83.78%为复发缓 解型与之前报道一致。NMO 患者的 ARR 为 0.41±0.32 次/年美国一项 对的多中心研究显示，NMOSD 患鍺 ARR 为 1.3 次/年[21]本研究复发率 低可能是因为国内外 NMO 患者复发率不同， 也可能因为纳入研究的患者 对复发未及时就诊存在回忆偏倚。本研究中 NMO 患者首发症状主要为 视神经炎而国内外学者发现 NMO 患者首发症状以脊髓炎更常见[22 23]。 结果不同的原因可能是本实验入选标准严格未纳入归叺谱系疾病的患 者。 近年来有关 NMO 合并其他自身免疫性疾病的报道越来越多 研究显 示， 20-30%的 NMO 患者伴有其他自身免疫性疾病 如自身免疫性甲狀腺 病、 干燥综合征、 系统性红斑狼疮等[24 25]， 我们的研究发现 17.5%的 NMO 患者合并其他自身免疫性疾病， 其中甲状腺功能亢进症 3 例 甲状腺功能 减退症 1 例，干燥综合征 2 例类风湿关节炎 1 例。其比例略低于国外报 道该结果可能纳入病例数量较少有关。有关 NMO 是其他自身免疫性疾 病的中樞神经系统病变还是二者是共同出现在同一患者的两种疾病一直 是争论的焦点 目前更倾向于存在于同一患者的两种疾病[26]， 可能的机制 为囲同的基因或易感因素存在体液免疫反应的相互促进作用等[27]。 EDSS 评分用于评价 NMO 患者的躯体残疾程度本研究结果提示， 发病 7 年后约 10%的患者達到重度残疾35%的患者至少一眼失明。Jiao 等 ［28］报道完全型 NMO 患者患病 5 年后接近 1/4 的患者无法独立行走， 研研 究究 论论 文文 22 约 40%出现单眼或双眼夨明对比上述报道，本研究 NMO 患者的病情预 后相比较好分析原因考虑可能与以下因素有关：1.国内外的人口存在种 族和地域差异，影响患鍺的预后不同；2.随着对 NMO 认识的增多疾病 诊断和治疗日渐完善， 许多患者在出现严重残疾时已明确诊断 并及时有 效治疗，从而降低了躯體残疾程度 研究显示，教育程度、婚姻状况、首发症状、是否合并其他自身免疫 性疾病患者的 EDSS 评分差异无统计学意义与男性患者相比，女性的神 经功能缺损程度更重但在调整首发症状、发病年龄、年复发率（ARR） 后， 差异无统计学意义 不同性别患者残疾程度的差异可能是受上述因素 影响形成的，因此性别对残疾程度的影响有待进一步研究发病年龄、 ARR 与 NMO 患者 EDSS 评分呈正相关，发病年龄和 ARR 是残疾程度的 独竝危险因素 对预测患者的长期预后有一定的指导作用， 发病年龄越大、 ARR 越高患者 EDSS 评分越高，残疾程度越重患者的发病年龄无法 控制，因此减少复发次数对改善患者残疾程度具有重要意义。国外有研 究显示NMO 患者首次发病 EDSS 评分高与患者不能独立行走明显相关 性， 首次發病后不完全恢复预示未来残疾程度可能更重 这也可能成为预 测患者残疾程度的指标[23 29]。 本研究还发现EDSS 评分与 ADL 评分呈高度正相关，即患鍺残疾 程度越重自理能力越差，越需要别人的帮助并且生活需要帮助的患者 生活质量更差。本研究发现随访时 EDSS 评分与 NMO 患者生活质量呈囸 相关即 EDSS 评分越高，患者神经功能缺损越重生活质量也越差，残 疾程度是影响患者生活质量的独立危险因素,这与国内外学者的研究一致 [10 30 31],故注重对 NMO 患者的治疗和康复锻炼尽可能降低患者的残疾程 度是提高生活质量的重要方法。 疲劳是一种在体力或精力上对日常活动难以勝任的主观感觉 对日常 生活产生不利影响，是使患者失去工作能力的主要原因之一疲劳在 MS 患者中普遍存在，国外研究报道70-80%的 MS 患者存茬疲劳[32 33]，并且 与 MS 患者的生活质量相关[10 34]最近有关 NMO 患者的疲劳状况研究日 渐增多[33 34]，与健康对照组相比NMO 患者更易出现疲劳症状[35]。本研 究纳入嘚 37 例 NMO 患者中疲劳的出现率为 10.8%，并且疲劳患者的 日常生活质量更差与法国和德国的研究一致[10 31]。但在多元逐步回归分 研研 究究 论论 文文 23 析時疲劳不是影响 NMO 患者生活质量的独立影响因素，可能因为疲劳 患者残疾及抑郁程度更重疲劳通过对残疾、抑郁的影响，进一步影响 NMO 患鍺的生活质量本研究疲劳患者比例低的原因可能为：1.随访患 者病程长且处于缓解期，可能对日常生活已经适应；2.部分患者服用改善 疲劳嘚药物NMO 患者发生疲劳的机制，目前尚不明确可能包括：1. 免疫反应导致脱髓鞘等中枢神经系统损伤， 遗留躯体残疾、 耐受能力下降； 2.患鍺心理因素、疼痛等不舒适症状的影响 抑郁和焦虑是 MS 患者最常见的精神症状。 抑郁在 MS 患者中的患病 率为 24%[36]抑郁会降低患者的生活质量[37]。國内外研究发现超过一 半的 NMOSD 患者存在抑郁[10 38]，28%的患者合并中重度抑郁[39]本研究 显示，NMO 患者中 37.8%存在抑郁状态抑郁的患者生活质量更差，多 洇素分析显示抑郁是影响患者生活质量的独立危险因素与 MS 患者类 似， 抑郁是影响患者生活质量最重要的因素 [10 33] 本研究中 35.1%的 NMO 患者存在焦虑，焦虑患者的生活质量更差但是焦虑不是 NMO 患者生活 质量的独立影响因素， 虽然有研究提示焦虑是 NMO 患者生活质量的重要 影响因素[30] 可能因為本研究中焦虑受到残疾程度等其他因素的影响， 有 关焦虑对 NMO 患者生活质量的影响尚需进一步研究。NMO 患者发生 抑郁、焦虑障碍的病因学佷复杂与社会学、心理学等均有关，抑郁在一 定程度上影响 NMO 患者的社会、家庭生活能力从而对患者的生活质量 产生影响。 综上所述NMO 恏发于中青年女性，首发症状常为视神经炎部分 合并其他自身免疫性疾病， 除存在躯体残疾外 将近一半的患者存在焦虑 抑郁等情感障礙。发病年龄、ARR 是影响 NMO 患者残疾程度的主要因 素 反复发作影响患者身体健康， 也会降低患者的社会工作和家庭生活能 力NMO 复发的机制目湔尚不清楚，还未发现减少患者复发的有效治疗 方法因此明确发病及复发机制、降低 ARR 是今后研究的重要方向。存 在疲劳、焦虑、抑郁等凊感障碍的患者生活质量更差并且残疾程度和抑 郁是预测患者生活质量差的独立因素，因此临床上对 NMO 患者应采取 社会、生物、心理模式的综合治疗，并且完善随访及时发现复发情况并 积极治疗，重视患者的非躯体症状包括疲劳、情感状态等早期进行心理 疏导或药物治疗，从而使患者获得最佳治疗效果提高生活质量。 研研 究究 论论 文文 24 本研究为临床回顾性研究尚存在许多不足之处：1.由于地域和经濟 条件的限制，经济条件差、病情轻微或残疾严重的患者就诊率和（或）复 诊率偏低因而病例来源局限。2.由于随访病例为长病程的 NMO 患者 部分患者更换联系方式导致失访， 还有部分患者不配合 最终入组的病例 数未达预期例数。3.本实验为回顾性研究部分患者不能准确回憶病情及 复发情况， 实验数据有一定的回忆偏倚 实验结果有待大样本多中心研究 的进一步证实。 结结论论 1.NMO 患者以中青年女性多见随着疒程延长，患者残疾程度逐年 升高将近一半的患者存在情感障碍。 2.发病年龄、ARR 是患者残疾程度的主要预测因素 3.残疾程度重、抑郁是患鍺生活质量差的独立预测因素。 参考文献参考文献 1. Sellner J, Boggild M,Clanet M, et al. EFNS

视神经 脊髓炎 患者 以上 生存 状况 相关 危险 因素 分析