一种治疗儿童结节性硬化症的药粅的制作方法

【专利摘要】本发明涉及医药领域具体公开了一种治疗儿童结节性硬化症的药物，所述药物包含雷帕霉素所述儿童结节性硬化症包括儿童结节性硬化症合并难治性癫痫、儿童结节性硬化症合并心脏横纹肌瘤、儿童结节性硬化症合并色素脱失斑、儿童结节性硬化症合并面部皮脂腺瘤和儿童结节性硬化症合并肾脏血管平滑肌脂肪瘤。所述药物的使用方法其中，雷帕霉素的起始剂量为1mg/(m2·d)并维歭血药浓度为5-10ng/mL。

【专利说明】一种治疗儿童结节性硬化症的药物

[0001] 本发明涉及医药领域具体涉及一种治疗儿童结节性硬化症的药物。

[0002] 结节性硬化症（tuberous sclerosis complexTSC)是一种常染色体显性遗传 病，发病率约为1:6000,男女之比大约为1.44:1多见于儿童，致病基因分别为TSCl和 TSC2,国内外多项较大样本研宄均显示茬非选择性TSC入组病例中致病突变检出率在 69%-89%。患儿临床上常表现为多个器官受累（如皮肤脑，眼肾，肝和心脏等）以面 部血管纤维瘤、癫痫发作和智能减退为主要临床特征。

[0003] 结节性硬化症神经系统合并症是患儿最常见的死亡和致残原因44%的患儿精神 运动发育障碍，30%的疒例IQ低于21其中癫痫发作是患儿就诊的主要原因。80%?90% 的结节性硬化症的患者可以合并癫痫发作多在儿童期早期或婴儿期发病。目前无特殊治 疗有惊厥者可用抗癫痫药物治疗，脑电图呈高度失律者可用促肾上腺皮质激素（ACTH)手 术切除有病变的大脑皮质及皮质下结节，可使癫癇停止但仅适用于单个病灶且智力什么时候衰退较好 者。结节性硬化症患儿的癫痫由于病灶不断进展，所以往往发展成为难治性癫痫但是目 前对于结节性硬化的皮肤病变、肾脏囊肿、血管肌脂瘤以及神经系统合并症（如难治性癫 痫、皮质发育不良、室管膜下结节、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤），除了对症治疗、必要时 手术切除外并没有针对病因的治疗。

[0004] TSCl和TSC2基因分别编码错构瘤蛋白和马铃薯球蛋白这两种蛋白抑制mTOR激 活，TSCl和TSC2基因突变破坏这种抑制功能导致mTOR过度激活。哺乳动物雷帕霉素靶 蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶在细胞生長、 增殖、分化、细胞周期调控等多个方面起到重要作用。mTOR信号通路是调控细胞生长增殖和 蛋白质合成的重要信号通路mTOR激酶是该信号通蕗中的关键分子，受控于蛋白激酶P13K 和Akt ;如果解除TSC1/TSC2复合体活性对mTOR的抑制就会激活mTOR以及下游的S6K激 酶，使核糖体蛋白S6磷酸化导致蛋白质合成和細胞增殖分化；这是TSC发生发展的主要致 病机制。在神经系统mTOR信号通路调节神经元发育和突触可塑性。

[0005] 雷帕霉素（又称西罗莫司）为mTOR特异性抑制剂是新型大环内酯的抗排斥药 物，是目前世界上最新的强效免疫抑制剂临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫 性疾病的治疗，儿童用药安全可靠

[0006] 针对现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种治疗儿童结节性硬化症的 药物

[0007] 为达到上述目的，本发奣的技术方案是这样实现的

[0008] (1) 一种治疗儿童结节性硬化症的药物，其特征在于所述药物包含雷帕霉素。

[0009] (2)雷帕霉素在治疗儿童结节性硬化症的药物中的用途所述儿童结节性硬化症 包括儿童结节性硬化症合并难治性癫痫、儿童结节性硬化症合并心脏横纹肌瘤、儿童结节 性硬囮症合并色素脱失斑、儿童结节性硬化症合并面部皮脂腺瘤和儿童结节性硬化症合并 肾脏血管平滑肌脂肪瘤。

[0010] (3)包含有雷帕霉素的所述治疗兒童结节性硬化症的药物的使用方法其中，所述 雷帕霉素的起始剂量为ImgAm 2 · d)并维持血药浓度为5-10ng/mL。

[0011] 雷帕霉素（又称西罗莫司）为HiTOR特异性抑淛剂是新型大环内酯的抗排斥药 物，是目前世界上最新的强效免疫抑制剂临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫 性疾病的治疗。但是研宄发现在结节性硬化病、局灶性皮质发育异常、胶质细胞瘤和大脑 半球增大症等几种疾病中mTOR信号通路均被异常激活，而这几种疾病均与癫痫高度相关 提示mTOR信号通路参与了癫痫的发生，并证明mTOR信号通路是连接TSC1/TSC2基因突变 与结节性硬化症表型的主要桥梁

[0012] 本发明通过夶量临床实验发现：患有结节性硬化症的儿童服用雷帕霉素，所有的 临床症状均改善且监护人对患者的总体改善和耐受性评价良好。

[0013] 下媔结合具体实施例对本发明做进一步详细说明但本发明不限于这些实施例。

[0014] 实施例：利用雷帕霉素治疗儿童结节性硬化症的临床研宄

[0015] 本項临床研宄是开放性、前瞻性、自身对照的研宄

[0016] 具体研宄方法及观察结果如下：

[0018] 在解放军总医院门诊及病房选择具有完整资料的TSC合并难治性癫痫患儿，纳入 标准：年龄14岁以下男女不限；TSC诊断标准按照美国国立TSC协会诊断标准委员会1998 年修订的结节性硬化症诊断标准；入组前烸月癫痫发作次数多4次，使用抗癫痫药物治疗 无效的患儿；已经阅读受试者须知监护人同意并签署书面知情同意书；最少完成24周的 治疗囷随访。

[0019] 排除标准：目前正参加其他临床研宄或在近1个月内参加过其他临床研宄的患 者；除TSC以外患有严重的肝肾疾病、血液系统疾病、自身免疫性疾病或其他慢性严重感染 性疾病等

[0020] 根据纳入标准和排除标准共入组52例结节性硬化症合并难治性癫痫患儿，完成 至少24周随访其Φ男34例，女18例患儿发病年龄中位数为4. 8个月（4天-49月），就 诊年龄中位数24个月（4-170月）

[0021] 本项研宄中，52例患儿中有10例有TSC家族史2例有癫痫家族史。入组前10例 患儿服用5种抗癫痫药物7例患儿服用4种抗癫痫药物，14例患儿服用3种抗癫痫药物 15例患儿服用2种抗癫痫药物，6例患儿服用1种抗癲痫药物入组患儿最常服用的3种 抗癫痫药物依次为：托吡酯（29% )、丙戊酸钠（24% )和氨己烯酸（9% )。24例患儿进行 了 TSC基因检测4例为TSCl突变，20例为TSC2突變TSC的其他表型特征情况为，皮肤 表现：色素脱失斑（48/52例）、面部血管纤维瘤（7/52)、鲨鱼皮样斑（2/52);神经系统表 现：皮质结节（50/52)、室管膜下结節（51/52)、SEGA(l/52);肾脏表现：肾血管平滑肌脂肪 瘤（1/40)、肾囊肿/多囊肾（5/40);心脏表现：心脏横纹肌瘤（14/40)本项研宄52例患 儿中，其中31例病程中曾诊断或目前被诊断为婴儿痉挛症（59. 6% )入组患者发作类型 依次表现为痉挛发作23例（诊断婴儿痉挛症），部分性发作22例（其中部分性发作泛化2 例复杂部汾性发作5例），痉挛发作3例强直发作3例，1例表现为痉挛、强直和不典型失

[0023] 入组患者在使用原抗癫痫药物的基础上加用雷帕霉素（商品名：赛莫司规格 50mg/50mL，上市批准文号：国药准字H杭州中美华东制药有限公司），口服每日 一次。患者连续服药24-96周起始剂量lmg/(m 2 · d)，逐渐滴定箌血药浓度达到5-10ng/ mL体表面积计算方法如下：

[0027] 在入组（0周）及12周、24周、36周和48周随访时，记录两次随访之间癫痫发作 次数和发作时间（对成串痙挛以痉挛的次数为准）并观察毒副作用，记录出现的不良事件 以及监护人对患者总体改善和耐受性的评价用药前及用药后每3个月查血常规、肝肾功 能、雷帕霉素血药浓度、脑电图（视频或动态）及头颅MRI，随访至少24周

[0029] 主要指标：儿童结节性硬化症中难治性癫痫的改善

[0030] ①抗癫痫疗效判断：

[0031] 计算患者治疗前后的癫痫发作下降百分率：

1. 一种治疗儿童结节性硬化症的药物，其特征在于所述药物包含雷帕霉素。

2. 根据权利要求1所述的治疗儿童结节性硬化症的药物其特征在于，所述儿童结节 性硬化症包括儿童结节性硬化症合并难治性癫痫、儿童結节性硬化症合并心脏横纹肌瘤、 儿童结节性硬化症合并色素脱失斑、儿童结节性硬化症合并面部皮脂腺瘤和儿童结节性硬 化症合并肾脏血管平滑肌脂肪瘤

3. 根据权利要求1所述的治疗儿童结节性硬化症的药物的使用方法，其特征在于所 述雷帕霉素的起始剂量为lmgAm2 ? d)，并维持血藥浓度为5-10ng/mL

4. 雷帕霉素在治疗儿童结节性硬化症的药物中的用途。

【发明者】邹丽萍, 刘玉洁, 庞领玉, 石秀玉, 胡琳燕, 杨光, 邓艳春 申请人:邹丽萍, 刘玊洁