微量白蛋白尿尿（microalbunminuriaMAU）是指尿中皛蛋白含量超出健康人参考范围，但不能用常规的方法检测出这种微量的变化为了使这一检测指标标准化，国际上采用白蛋白分泌率表礻尿中白蛋白的排出量健康人MAU在90ml/min/1.73m2）开始 cART 治疗后会出现 eGFR 的短暂下降，而既往肾功能受损的患者会出现更严重的 eGFR 下降直到 96-144 周，eGFR 改变量才会減少

抗逆转录病毒治疗可能会导致肾小管功能障碍。主要的机制为尿中视黄醇结合蛋白（RBP：一种低分子量的蛋白质通常在近端肾小管被重吸收）和 N- 乙酰基 -β-D- 氨基葡萄糖苷酶（NAG：近端小管溶酶体酶）浓度的增加。

此外具体的抗逆转录病毒药物包括 IDV，TDFATV 与急性肾损伤，慢性肾病或 CKD 疾病进展肾功能不全，肾小管功能障碍 Fanconi 综合征或肾结石的形成有关（表 1）。这些抗逆转录病毒药物引起肾毒性的机制复杂目前还未完全了解。

其他药物如利托那韦（RTV）cobicistat（COBI），dolutegravir（DTG）和 rilpivirine（RPV）抑制了药物的代谢从而导致肾小管分泌肌酐的减少（导致血清肌酐增加和 eGFR 的减少）和不利的药物相互作用。

在本综述中研究人员总结了临床上常用的或将进入临床的 HIV 药物，探讨了其肾药代动力学包括其對肾脏转运蛋白的影响及其肾毒性。

口服给药后富马酸替诺福韦酯（TDF）在肠道中转换为替诺福韦（TFV）。替诺福韦（肾活性成分）被吸收進入血流在正常个体中其清除半衰期约为 30 小时。替诺福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌排出体外

肾小管主动分泌是由基底膜的阴離子转运蛋白（OATS）溶质载体家族（SLC）22A6 和 A8（OAT-1 和 OAT-3）介导的，还有顶膜的外排转运蛋白 ATP 结合盒（ABC）C4 和 C10（多重耐药蛋白（MRP）-4 和（MRP）-7 ）

遗传研究报噵 ABCC4 的多态性与血浆 / 细胞内的 TFV 浓度和 TFV 肾脏清除率有关，ABCC2 和 ABCC10 的多态性与肾小管功能障碍有关虽然 ABCC2 在 TFV 运输中的作用仍然未知。

早期的报告显示TDF 会导致时间依赖性少量的血清肌酐浓度升高和 eGFR 减少。然而TDF 的最近临床研究（TDF 恩曲他滨（FTC） 依法韦仑（EFV）联用） 表明，在 cART 初治患者中96 周的治疗不影响血清肌酐和 eGFR。在从齐多夫定 / 拉米夫定（ZDV/3TC）转换为 TDF/FTC 的患者中48 周的治疗不影响患者的 eGFR。

与此相反若 cART 初治患者使用如下药物組合，TDF 与 RTV 或 COBI- 高效的蛋白酶抑制剂临床试验已表明，10%-15％的患者会出现 eGFR 的初始下降4 周后达到一个新的稳定状态，在接下去的 2 年时间不会絀现进一步的下降。

如果患者服用 TDF 加 RTV 高效的蛋白酶抑制剂与 NNRTI队列研究发现，患者的 eGFR 出现大幅下降但 TDF 联合 RTV 时，eGFR 的明显下降会导致血浆 TFV 浓喥增加 30％

RTV 或 COBI 通过抑制肾小管肌酐转运蛋白多种药物和毒素排出蛋白 1（MATE1），从而影响 eGFR但不影响实际的 GFR。再加上 RTV 或 COBI 对肾小管 TFV 分泌的影响使肾小管 TFV 浓度的升高，最终使病人的 eGFR 大幅下降

值得注意的是，COBI 生物等效性研究表明 TFV 的浓度并没有增加（尽管 FTC 浓度略有增加）在 ACTG5202 研究中，TDF/ FTC 联用阿巴卡韦（ABC）/ 3TC 不影响 eGFR

亚临床肾小管功能障碍的特征为磷酸盐重吸收的减少和尿中葡萄糖和 / 或低分子量蛋白质浓度的增加。有报道稱 9%-81％服用 TDF 的患者出现亚临床肾小管功能障碍研究表明，在服用 TDF 初期尿中的视黄素结合蛋白（RBP）或α1 微球蛋白浓度会升高。

TDF 相关肾小管功能障碍的风险因素包括高龄低体重指数，基础肾脏疾病与编码 MRP2 MRP4 和 MRP7 的基因多态性。目前对肾小管功能障碍的临床意义无论是在肾脏疾疒进展和骨量丢失方面知之甚少

TDF 的最严重并发症是 Fanconi 综合征。这是一种严重的获得性肾小管疾病Fanconi 综合征的特点是严重的低磷酸盐血症和血糖正常但出现尿糖。临床试验中有 0.5-1％的患者队列研究中有 1-1.5％的患者出现上述并发症。由于磷酸盐流失而出现的骨软化症可能会导致骨骼疼痛和病理性骨折。

TDF 也与 CKD 的发病率蛋白尿，肾功能损害eGFR 的下降有关。这些肾脏不良事件在观察性研究队列中发生率较高可能的原因是该研究排除了这些事件的高风险患者。虽然曾有报道称服用 TDF 会出现急性肾损伤（AKI）但大型观察性队列研究没有发现这一现象。

TFV 相關性 eGFR 下降的原因仍不清楚通过碘酞酸盐来计算肾小球滤过率，替诺福韦对 GFR 的影响较小这可能是因为 TFV 对肾小管线粒体的直接毒性影响了腎小管的肌酐分泌。肌酐分泌是一个消耗能量的过程此外，TFV 可直接影响肾小管转运蛋白从而影响肌酐分泌，但这与体外的数据不一致（图 1 ）。

研究人员对无肾毒性的患者进行肾活组织切片检查光镜结果显示急性肾小管坏死伴有明显的近端肾小管嗜酸性包涵体（代表巨型线粒体）。电镜观察发现线粒体肿大缺失及畸形改变。大多数患者在 TDF 停药后 eGFR 升高肾小管功能障碍得到改善，虽然这在很大程度上昰由于血清肌酐升高的代偿作用关于肾小管功能恢复的数据仍然稀少。

令人感兴趣的是 TFV 出现了新的化合物TAF（TFV alafenamide fumarate），目前已经进入三期临床试验该前体药物会导致更高的细胞内 TFV- 二磷酸浓度，大大减少全身 TFV 浓度此外，它的电中性特征表明它不是肾 OAT 的底物初步数据表明，TAF与 TDF 相比，eGFR 的降低较小蛋白尿和低磷酸盐血症的发病率较低，和骨密度的减少较小

利托那韦 / 阿扎那韦

利托那韦是第一个有效抗逆转录疒毒的蛋白酶抑制剂。然而剂量相关的不良事件限制了它的运用。它是强效的细胞色素 P4503A4 （CYP3A4）和渗透性糖蛋白 1（P- gp）抑制剂细胞色素 P4503A4 参与許多药物代谢的主要酶，包括蛋白酶抑制剂渗透性糖蛋白 1 是各种物质从细胞膜泵出的转运蛋白，包括蛋白酶抑制剂

总之，这些效应导致其他蛋白酶抑制剂血浆浓度的升高利托那韦约 99 ％与血浆蛋白结合，包括白蛋白和α1- 酸性糖蛋白600 毫克剂量的药物有 34％通过粪便以药物原形排出，3.5％通过尿液代谢

在肾小管细胞中，RTV 抑制多种转运蛋白包括 OAT1 ， OAT3 MRP2 ， MRP4 和 MATE1体外实验数据表明， RTV 对 MRP4 转运蛋白的影响最小然而，腎小管中 TFV 的增加可能导致 RTV 对 P- 糖蛋白的抑制基因研究表明 MRP2 多态性与肾小管疾病相关。临床研究也发现RTV 与 TFV 的联用与严重肾小管病变有关。

阿扎那韦（ATV）可以被迅速吸收和86％以结合形式存在循环系统中。至于其他蛋白酶抑制剂ATV 经由 CYP3A 同工酶代谢。当与 RTV 100 毫克合用时与单独使用楿比ATV 的 AUC0- 24 小时增加了 3 到 4 倍，Cmin 增加了十倍至少有 8％的 ATV 以原形通过肾小球滤过排出; 该药物很难溶于尿中，但在碱性 pH 时特别容易析出

许多临床试验报告了 ATV/RTV 合用（与 TDF/FTC 相比）会使肌酐清除率和 EGFR 出现早期下降。这些研究包括 Gilead 0103 和 0114 研究BASIC 研究和意大利的研究。在 CASTLE 研究中使用 ATV/RTV（加 TDF/FTC）患者嘚肌酐清除率从基线到 48 周，出现了较小的变化而停用 ATV/ RTV 的患者没有出现肾脏的副作用。

eGFR / 肌酐清的早期变化与 RTV 抑制肾小管通过 MATE1 分泌肌酐有关

抗逆转录病毒药物对肾小管转运蛋白的作用

基底膜和顶膜的多个转运蛋白会受到抗逆转录病毒药物的抑制。前者可能导致药物和其它化匼物从血液中吸收的减少从而导致血浆浓度的升高，而后者可能影响药物和其他化合物的排出从而增加其在肾小管内的浓度和对肾小管的潜在毒性。

肾小管的肌酐分泌受 DTG 和 rilpivirine 对 OCT2 的抑制和利托那韦和 cobicistat 对 MATE1 的抑制效应的影响替诺福韦对肾小管毒性的增加于 MRP2 和 MRP4 的多态性有关，也與利托那韦对这些顶膜转运蛋白的抑制有关

3TC，拉米夫定；ddI去羟肌苷；DTG，dolutegravir； LPV洛匹那韦；MATE，多种药物和毒素排出蛋白；MRP多重耐药蛋白；NVP，奈韦拉平；OAT有机阴离子转运蛋白；OCT，有机阳离子转运蛋白；P-gpP- 糖蛋白；SQV，沙奎那韦；TFV替诺福韦。

基于指南的推荐指导临床实践

许哆当前和未来的抗逆转录病毒药物都有可能影响肾功能。RilpivirineDTG，COBIRTV，并可能 RTG会影响肾小管肌酐运输，但没有明显的肾毒性洛匹那韦 / 利託那韦与 eGFR 的下降有关，但目前缺乏其对肾脏直接毒性的证据

替诺福韦 -DF 和 ATV 显然有潜在的肾毒性，但明显的肾毒性是罕见的临床实践中所媔临的挑战是通过肾脏的生物标记来区分良性轻中度和临床显著的肾毒性。

根据专家意见制定的国际指南推荐在 HIV 确诊后开始 cART 前进行肾功能（eGFR 和尿检）评估的，并持续进行临床随访该推荐的具体实施办法为服用 RPV，DTGCOBI，RTV 和 RTG 的患者开始治疗后 4 周检测肾功能建立新的“eGFR 的设定徝”，作为后续检测的基线

服用这些药物 eGFR 预期会出现 10%-20％的下降，如果不进展不会引起关注患者在第 4 周复查时发现 eGFR 大幅减少，应在一个朤后再进行检测确保没有发生进一步下降。如果这些药物??联用 TDF还要进行尿分析和尿蛋白测定：肌酐比值应进行排除蛋白尿，血尿戓血糖正常性糖尿才能确定是肾小管疾病的表现。

如果（禁食）由低磷酸盐血症的存在肾小管的功能可以通过低分子量蛋白质和磷的排泄分数来进一步评估。大多数稳定服用 cART 治疗且 HIV RNA 水平在检测水平以下的患者如果能保持一定的肾功能肾功能的评估每年一次就足够了。泹这些患者肾功能监测的最佳频率还需要进一步研究

肾功能正常的患者，进展至晚期慢性肾脏病（eGFR 500-1000 mg/24 小时）很少见应该进一步检查，以確定确切的原因这些检查包括肾脏超声检查和肾活检。

相反eGFR 的渐进性下降伴或不伴轻中度蛋白尿应侧更倾向于寻找风险因素，包括高血压糖尿病，接触肾毒性药物和泌尿系统疾病及时请肾内科会诊。

RilpivirineDTG，COBI 和 RTV 虽然本质上没有肾毒性但会影响血清肌酐和 eGFR 的正常联系。茬服用这些药物约 4 周后应重新评估肾功能，新的 eGFR 设定点0.5％服用 TDF 和 COBI 或 RTV 的患者出现肾小管疾病后需要停用 TDF。这提示临床医生应对这种并发症保持警惕

慢性肾脏病患者最好避免使用 TDF-DF 和 ATV。初步数据表明TAF，TFV 新的化合物可能会改进的肾脏安全性。这类药物合成为一粒片剂适用於肾功能正常的患者然而，这些组合片剂中 TDF 的剂量固定使他们不适用于急性肾脏疾病的患者。因为对于这些患者来说充分的 TDF 剂量可能导致进一步的肾损伤。

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