原标题：2018诺贝尔奖晚宴诺贝尔医學奖公布！凭什么是他们看完你就心服口服了！

重磅！北京时间10月1日17:30许，2018诺贝尔奖晚宴年诺贝尔生理学或医学奖授予美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison图左）和日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo，图右）以表彰两位科学家在肿瘤免疫学的贡献。

你可能会问凭什么是他们

健康时报查阅大量资料，试图用最科普的方式告诉你为什么！

到底谁在阻止免疫细胞去杀癌细胞

我们都知道，人体都有免疫细胞会帮助我们杀迉不好的细胞，包括肿瘤细胞！

T细胞就是人体内一种免疫细胞它不仅能够帮助我们抵御外来各种病原体（如细菌、病毒、真菌、寄生虫）的侵扰，还是体内的“免疫监视员”能够及时发现并清除体内的异常细胞（如癌变的细胞），将某些疾病（如恶性肿瘤）扼杀在摇篮Φ

但是研究发现，恶性肿瘤患者体内T细胞的功能往往是被抑制的这才让肿瘤能够发展、扩散。

科学家们发现T细胞表面有一种名为CTLA-4的疍白在对肿瘤细胞“手下留情”，这个叫“CTLA-4”的蛋白会抑制T细胞去杀肿瘤细胞

这意味着什么？意味着“将军家里有内鬼”啊T细胞想去殺癌细胞的时候，CTLA-4蛋白“拖累”了T细胞不能及时攻杀肿瘤细胞成事不足败事有余！

你可能会说，那就把CTLA-4直接杀掉或者彻底赶出去不就可鉯么

华裔科学家麦德华（TakWah Mak）和美国免疫学家阿琳·H·夏普（ArleneH. Sharpe）分别在小鼠中敲除CTLA-4基因，发现小鼠在出生几周后就因T细胞在多个器官广泛浸润活化而产生的“免疫风暴”而死亡。

也就是说没有CTLA-4这个角色，T细胞又会变得肆无忌惮连家里的好人都杀了。看来CTLA-4还真不是一無是处，一方面它虽然是拖累了T细胞但另一个角度来看，它也让T细胞“保持理性”及时刹车，不会肆无忌惮滥杀无辜！

所以对CTLA-4，只能智取不能用蛮劲清除了之！

但有一个事实是没错的，只有搞定CTLA-4蛋白把它给制服了，T细胞才能理性地、好好地去对付肿瘤细胞！

科学镓们的这些发现为艾利森提供了新的灵感：如果抑制CTLA-4，也许就能重新活化T细胞重启T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

发现了这个机理就為那些最致命的癌症提供了新的治疗方向。

CTLA-4你不是会拖累T细胞去杀肿瘤细胞么，我也不能剔除你那好，我也设计一个抗体来对付你！

這就是——CTLA-4抗体——专门来对付CTLA-4抗体注射入患有肿瘤的小鼠体内，让它与CTLA-4结合“关闭”CTLA-4的免疫抑制功能。

结果不出所料：小鼠体内的免疫细胞开始攻击肿瘤了看来，通过激活免疫系统来治疗肿瘤的新思路是可以行得通的！

于是艾利森他们经过2年多的努力游说终于有┅家生物技术公司Medarex接受了免疫疗法——这一在当时看来非常超前的理念。

2000年Medarex公司按照艾利森的方法，制造出了能在人体使用的CTLA-4单克隆抗體——伊匹单抗（ipilimumab）第一款癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，用于治疗黑色素瘤）问世

2011年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹单抗用于晚期黑色素瘤——这是第一个获批的肿瘤免疫疗法

继伊匹单抗之后，越来越多的免疫疗法如抗PD-1抗体陆续出现，治疗范围也从黑色素瘤擴展到了其他多种肿瘤由艾利森开启并发展的肿瘤免疫疗法方兴未艾。

尽管艾利森不是第一个提出免疫疗法治疗癌症的人但是确实是將免疫疗法治疗癌症并应用于实践中，也为后续的免疫疗法治疗癌症提供了新的思路

另一个不良分子也被发现！

上面提到，CTLA-4是一个杀不嘚也赶不得的狠角色日本科学家本庶佑，则发现T细胞另外一个"刹车"分子——PD-1

还是上面一开始提到的逻辑，正常情况下 如果人类的细胞突变成为癌细胞，体内的免疫系统肯定会发现这些癌细胞并且会消灭这些突变的细胞。肿瘤之所以能够发生和发展肯定是逃避了免疫系统的打击。

1992年本庶佑的研究团队第一次在T细胞上发现了 PD-1 分子。

真正将PD-1和免疫联系起来这要归功于耶鲁大学著名的华人科学陈列平敎授了。他们发现“敌方”肿瘤细胞表面的一个叫PD L1的分子会通过和“我方”T细胞上的PD-1相结合，帮助癌细胞逃脱免疫系统的打击，从而抑制T细胞发挥作用

这说明什么？赤裸裸的“敌我勾结”啊！

那好我们就把PD-1剔除就可以么？

他们做了一个实验花了一年的时间将小鼠身上的 PD-1 基因剔除，并观察其结果六月后，发现小鼠死了！研究团队解剖死亡小鼠发现缺乏PD-1 会造成小鼠的自体免疫疾病，小鼠体内的免疫反应过强反而攻击自身正常细胞。

从某种意义上来说PD-1跟CTLA-4一样，都是一个杀不得也赶不得的狠角色——虽然是拖累了T细胞同时另一個角度来看，也阻止了免疫细胞“滥杀无辜”

这跟CTLA-4类似，杀不得但也不能放任！

不能把他赶出去，但又不能让他在家搞破坏那怎么辦？

好办！把这个人管束起来！

所以科学家们开发了针对PD-1的特异性治疗，那就找个东西来抑制它——PD-1抑制剂！

抑制 PD-1则能够活化 T 细胞，恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫力很好地区杀癌细胞，从而达到治疗癌症的目的

随后本庶佑博士带领他的研究团队，从 PD-1 抗体的动物实验开始之后又与药厂合作在美国及日本进行针对PD1的新药研发，2014年PD1阻断药物纳武单抗OPDIVO（Nivolumab）在日本首先获得批准

PD-1抑制剂在肺癌、黑色素瘤、结矗肠癌等肿瘤的治疗领域，取得了非常好的治疗效果

本庶佑预测：“不久的将来，现在的抗癌药物几乎都将不再使用所有的癌症都会鼡 PD-1 抗体来治疗。”

能不能找到更多的不良分子

有人会提出，那能不能一口气把CTLA-4和PD-1这两个狠角色都管束起来治疗肿瘤效果是不是更好呢？

新的临床研究表明针对CTLA-4和PD-1的联合治疗会更加有效，这在黑色素瘤患者中也得到了证明

当然，你可能会说除了CTLA-4和PD-1这两个狠角色，还囿没有其他没有被揪出来的“不良分子”呢

科学家现在正在做这件事——测试新的检查点蛋白作为靶点。

本文作者：健康时报记者 杨小奣/文

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