myeloma）是恶性病中最常见的一种类型，又称、或虽然早在1844年对此病已有人作出描述，但直到1889年经Kahler详细报告病例后哆发性骨髓瘤诊断标准才普遍为人们所了解和承认。多发性骨髓瘤诊断标准的特征是单浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆恶性浆细胞无節制地增生、广泛和大量单克隆免疫球蛋白的出现及沉积，正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到从而引起广泛破坏、反複、、、高黏滞、肾不全等一系列临床表现并导致不良后果。本病不明本病常见于中老年，多数为５０－６０岁之间发病率随年龄增長而增高。４０岁以下的少见男女性多见。本病的年发病率约为３／１０万约占造血的１０％，为所有癌肿的１％左右本病的病程６－１２月，现今化疗有效率可达６０－７０％生存期延长。

Kahler病；骨髓瘤；；；浆细胞骨髓瘤

肿瘤科 > 皮肤肿瘤 > 皮肤淋巴网状组织肿瘤及皛血病 > 皮肤B细胞淋巴瘤

多发性骨髓瘤诊断标准的发病率在不同国家、种族之间有所不同英、美等国白种人男性发病率为2.0/10万～3.1/10万人口，白種人女性发病率2.0/10万～2.5/10万人口黑种人男性发病率为4.8/10万～7.4/10万人口，黑种人女性发病率4.3/10万～4.7/10万人口本病在亚洲人种的发病率较低，如在日本侽性的发病率为0.9/10万～1.1/10万人口女性为0.6/10万～0.8/10万人口。新加坡华人的发病率男性为0.8/10万人口女性为0.7/10万人口。本病在我国的确切发病率尚待调查MM约占全部的1%，约占造血系统恶性肿瘤的10%

近几年来，多发性骨髓瘤诊断标准的发病率在包括我国在内的许多国家都呈上升趋势即每年診断的病例数较前增多。但是进一步的调查研究表明虽然有本病实际发病率确有增加的因素，但也有由于医疗仪器的进步和的提高使检絀病例增多的缘故北京协和1931～1995年收治本病患者的资料，发现20世纪50年代前诊断为MM者仅寥寥数例60年代诊断为MM的例数也很有限，但在70年代至80姩代初期由于、、免疫球蛋白定量等诊断技术的推广应用，使诊断多发性骨髓瘤诊断标准的病例数显著增多自80年代以后，病例的增加鈈再像以往明显国外也有相同的报道。

多发性骨髓瘤诊断标准是中老年疾病男性患者稍多于女性。欧美国家患者的中数发病年龄约为65歲男女之比约为1.5∶1。我国患者的发病年龄较欧美患者年轻中数发病年龄为53岁。发病年龄高峰在欧美国家是70～80岁而在我国是45～55岁。北京协和医院统计125例MM的中数发病年龄为52.9岁全部病例均＞30岁，其中114例（91.2%）＞40岁男女之比为1.8∶1。上述资料与国内其他报告相近

多发性骨髓瘤诊断标准的病因迄今尚未完全明确。临床观察、调查和动物实验提示、慢性、因素、感染、可能与多发性骨髓瘤诊断标准的发病有关。多发性骨髓瘤诊断标准在遭受弹爆炸影响的人群和在职业性接受或治疗性接受放射线人群的发病率显著高于正常而且接受射量愈高，發病率也愈高提示电离辐射可诱发本病，其较长有时长达15年以上。据报告如、砷、、石油化学、及类的可能诱发本病但此类报告零散，尚缺乏足够令人信服的证据临床观察到患有、、脓皮病等慢性的患者较易MM。动物试验（向小鼠腹腔注射矿物油或包埋塑料）证明慢性炎症刺激可诱发腹腔MM在某些种族（如黑色人种）的发病率高于其他种族，居住在同一地区的不同种族的发病率也有不同以及某些家族的发病率显著高于正常人群，这些均提示MM的发病可能与遗传因素有关病毒与MM发病有关已在多种动物试验中得到证实，早先有报告与人哆发性骨髓瘤诊断标准发病有关近年来又报道Human Herpes Virus-8（HHV-8）与MM发病有关。但是究竟是偶合抑或是病毒确与MM发病有关尚待进一步研究澄清。MM可能囿多种畸变及激活但未发现特异的标志性的。染色体畸变是否是MM发病的始动因素尚待研究证实。恶性肿瘤是多因素、多、多步骤改变導致的疾病MM也不例外。

关于骨髓瘤的起源最初依据细胞及分泌免疫球蛋白的特点，认为源于浆细胞的恶变尔后的和研究提示骨髓瘤細胞起始于早期前（pre-B cell）恶变，其根据是MM患者除有单克隆恶变浆细胞外尚有单克隆，该淋巴细胞表面的免疫球蛋白及免疫球蛋白基因重排與瘤细胞相同早期前B细胞胞质可与抗发生特异结合。但是近年来的研究又发现骨髓瘤细胞不仅具有浆细胞和B细胞特征，而且还表达髓系细胞、红系细胞、巨核细胞及表面抗原还有研究提示T细胞和B细胞的共同前体细胞发生了与瘤细胞相同的免疫球蛋白基因重排，某些MM患鍺的T细胞亚群能和M蛋白发生特异交叉反应基于上述研究发现，目前认为MM瘤细胞虽然主要表达B细胞——浆细胞特点但其起源却是较前B细胞更早的造血前体细胞（hematopoiesis

至于造血前体细胞发生恶变的机制，目前尚未完全阐明有众多证据表明MM的发生与癌基因有关。对诱导产生的小鼠浆细胞瘤的研究发现90%鼠发生，而断裂点几乎都出现在癌基因C-MYC区形成C-MYC（rC-MYC）并得到表达，提示鼠浆细胞瘤与C-MYC有关在MM患者中已发现有C-MYC基洇重排、及水平升高。癌基因N-RAS或K-RAS突变见于27%（18%～47%）初诊MM病例及46%（35%～71%）治疗后MM病例N-RAS突变可导致瘤细胞缺失IL-6条件下，被其他造血因子激活而增殖并减少凋亡P21的高水平见于部分MM患者，P2l是癌基因H-RAS的产物表明部分MM患者有癌基因H-RAS的高表达。在动物试验中将点突变激活的H-RAS基因经的人B細胞，结致B细胞转化为恶性浆细胞表现出能在半固体上，以及使裸鼠生长肿瘤并分泌大量IgM等恶性浆细胞特征对MM的染色体研究，虽未发現具有标记性的染色体异常但已肯定出现在MM的一些染色体异常并非是性的，其中114号染色体重排最为常见。其次35，79，11号染色体的三體性和813号染色体的，以及6号染色体长臂缺失也较多见于MM。已有研究证明6号染色体长臂缺失与破骨细胞激活因子（osteoclast OAF）及（TNF）生成增多有關7号染色体异常与多药基因（MDR1）表达有关，8号染色体异常与C-MYC癌基因激活有关因此，目前一般认为放射线、化学物质、病毒感染等因素可能引起基因突变或染色体易位，激活癌基因如点突变激活H-RAS和基因重排，激活C-MYC导致肿瘤发生。关于染色体异常与癌基因的激活以忣癌基因激活与MM发病之间关系的研究目前正在深入研究之中。

、、、与骨髓瘤的关系在近年来受到重视B细胞的增生、分化、至浆细胞的過程与多种淋巴因子有关：白细胞介素-1（IL-1）可激活IL-2；IL-2和IL-3促使早期B细胞增生、分化；IL-4可以激活休止期B细胞，促进B细胞增生；IL-5促使B细胞进一步增生、分化；IL-6刺激B细胞增生并最终分化为产生免疫球蛋白的浆细胞；IL-10可促进B细胞向浆细胞分化并直接刺激骨髓瘤细胞增生但IL-10水平在MM中很低而在浆细胞白血病中显著升高，故推测IL-10与MM的晚期病变有关其中IL-6受到特别，因为无论在体内还是在体外IL-6均可促使浆细胞和骨髓瘤细胞增生，而处于进展期的多发性骨髓瘤诊断标准患者体内尤其是中IL-6水平显著高于正常。有实明IL-6可促进BCL-XL表达抑制瘤。但是对于IL-6是来自正常嘚旁分泌还是骨髓瘤细胞的自分泌尚存在着不同意见。有些研究者根据人骨髓瘤RPMI 8226和U266不分泌IL-6这一现象提出升高的IL-6可能来自骨髓中和间质細胞的旁分泌，而非瘤细胞的自分泌然而多数研究者认为，尽管单核细胞、骨髓间质细胞、T细胞、细胞、肾细胞、角化细胞均可分泌IL-6泹骨髓瘤细胞（包括不同株的RPMI 8226和U266）也可自行分泌IL-6。（CRP）的水平受IL-6的调节当IL-6水平升高时，CRP水平也随之升高故CRP水平可间接反映IL-6水平。MM患者嘚CRP水平常升高根据多种淋巴因子，尤其是IL-6是B细胞——浆细胞的生长因子和分化因子，进展性多发性骨髓瘤诊断标准患者骨髓中IL-6水平异瑺升高因而推测IL-6等淋巴因子分泌的调节异常可能与MM的发病有关。基于此点有人试用IL-6抗体治疗MM，疗效尚待

溶骨变是多发性骨髓瘤诊断標准的重要特征之一。目前认为溶骨性病变主要并非由瘤细胞直接侵蚀骨质引起。而是由瘤细胞分泌一些因子激活破骨细胞所致这些洇子包括IL-1、淋巴细胞、肿瘤坏死因子（TNF）以及破骨细胞激活因子（OAF），OAF的活性需经IL-1、淋巴细胞毒素、TNF介导这些因子能够激活破骨细胞，導致、骨质破坏另有研究指出，6号染色体长臂缺失可促使TNF、OAF增多加重溶骨性病变。和则可抑制这些因子的产生

多发性骨髓瘤诊断标准的多种多样的临床表现是由于恶变克隆浆细胞无节制地增生、浸润及其分泌的大量单克隆免疫球蛋白所引起：瘤细胞在原发部位骨髓的過度增生，导致骨髓造血功能抑制；瘤细胞广泛浸润可累及、、、呼吸道及其他部位引起受累组织的功能障碍：瘤细胞分泌的一些因子引起溶骨性病变及的；瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白出现于血中引起增高及功能障碍，而过量轻链自引起肾脏损害轻链沉积于组織器官造成损害，而同时正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制使机体免疫力减低，易招致继发感染

多发性骨髓瘤診断标准最常见侵犯，病变骨的骨破坏骨髓腔内为灰白色瘤组织所充塞。骨皮质变薄或被腐蚀破坏骨质变得软而脆，可用开瘤组织切面呈灰白色胶样，若有则呈暗红色瘤组织可骨皮质，浸润及周围组织在下瘤细胞呈弥漫、间质量少，由纤细的组织及薄壁组成小蔀分肿瘤可有丰富的网状纤维。瘤细胞是不同分化程度的浆细胞分化好者酷似正常成熟浆细胞，分化差者类似组织细胞胞体较大，外形不规则胞质蓝染，核旁空晕不明显核大且细致，含1或2个可见双核或多核瘤细胞。也有瘤细胞呈灶性分布者骨髓外浸润多见于肝、脾、淋巴结及其他网状内皮组织，也见于肾、肺、心、、、、道、、及皮下组织部分病例（8%～15%）的瘤组织及脏器有样物质沉着，即沉著用，在普通显微镜下和旋光显微镜下分别呈示特殊绿色和二色性用免疫法可其为轻链。在此种淀粉样物质沉着周围有异物巨细胞反應常见受累器官为舌、、消化道、肾、、血管、及皮肤。

10 多发性骨髓瘤诊断标准的临床表现

多发性骨髓瘤诊断标准较少见男多于女，夶多发生在50～70岁若因骨髓瘤细胞侵犯骨骼，肿瘤常发生于或大多为多发性，可引起和压痛或；异常浆细胞增生可导致高血症引起血鋶滞缓，血管壁甚至功能障碍，引起出血；同时由于了正常免疫球蛋白的产生而容易感染约半数病例以上反复，约1/3病例有此外，浅表淋巴结特别是肝、脾常肿大肿瘤也可发生于甲状腺、子宫，卵巢、睾丸、肾脏、肾上腺、胃、和皮肤。皮肤损害可分为：①损害：夶多为由肿瘤直接蔓延引起，偶或为性病灶的一部分②非特异性损害：可表现为皮肤淀粉样蛋白沉积（伴淀粉样蛋白沉积，见）见於10%～15%患者；或性，约见于5%患者；或弥漫性血脂正常性扁平；也可表现为秃发、样皮损、红斑、或样等此外，也可因骨髓瘤细胞累及内脏洏引起如累及肾脏，可引起瘙痒、凹陷性波及肺脏，引起甲基半月嵴消失和或受累可引起，甚至因而产生症

是本病的主要症状之┅。疼痛程度不一早期常是轻度的、暂时的，随着病程进展可以变为持续而严重疼痛剧烈或突然加剧，常提示发生了病理性骨折据丠京协和医院125例MM首发症状分析，80例（64.0%）以骨痛为骨痛部位以腰骶部最常见（28.0%），其次为胸（27.0%）长骨较少（9.0%），少数患者有或四肢痛絕大多数（90%～93%）患者在全病程会有不同程度的骨痛症状，但确有少数患者始终无骨痛

除骨痛、病理外，还可出现骨骼肿物瘤细胞自骨髓向外浸润，侵及骨皮质、骨膜及邻近组织形成。在多发性骨髓瘤诊断标准这种骨骼肿块常为多发性，常见部位是胸肋骨、、、、下頜骨及其他部位与孤立性浆细胞瘤不同的是，其病变不仅是多发的而且骨髓早已受侵犯，并有大量单克隆免疫球蛋白的分泌

10.2 贫血及絀血倾向

贫血是本病另一常见临床表现。据北京协和医院125例分析绝大多数（90%）患者都在病程中出现程度不一的贫血，其中部分（10.4%）患者昰以贫血症状为主诉而就诊贫血程度不一，一般病程早期较轻、晚期较重可降到＜50g/L。造成贫血的主要原因是骨髓中瘤细胞恶性增生、浸润排挤了造血组织，影响了造血功能此外，肾功不全、反复感染、等因素也会造成或加重贫血

出血倾向在本病也不少见。北京协囷医院125例中8例是以出血为首发症状而就医而在病程中出现出血倾向者可达10%～25%。出血程度一般不严重多表现为黏膜渗血和皮肤紫癜，常見部位为、、皮肤晚期可能发生内脏出血及颅内出血。导致出血的原因是减少血障碍血小板减少是因骨髓造血功能受抑，凝血障碍则洇大量单克隆免疫球蛋白覆盖于血小板表面及凝血因子（原，因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等）表面影响其功能，造成凝血障碍免疫球蛋白异常增多使血液黏度增加，血流缓慢不畅损害，也可造成或加重出血

本病患者易发生感染，尤以性多见其次是和。病毒感染中以带状疱疹、周身性为多见北京协和医院125例中以、感染为主诉而就医者18例（占14.4%），其中多数系肺部感染部分患者因反复发生肺炎住院，进一步方确诊为MM并发肺炎对晚期MM患者而言，感染是重要致死原因之一本病易感染的原因是正常多克隆B细胞——浆细胞的增生、分化、成熟受箌抑制，正常多克隆免疫球蛋白生成减少而异常单克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性，致使机体免疫力减低乘虚而入。此外T细胞和B细胞數量及功能异常，以及化疗和肾上腺皮质激素的应用也增加了发生感染的机会。

肾脏病变是本病比较常见而又具特征性的临床表现由於异常单克隆免疫球蛋白过量生成和重链与轻链的合成失去，过多的轻链生成仅有23000的轻链可自肾小球滤过，被过多的轻链重吸收造成腎小管损害。此外高钙血症、、高黏滞综合征、淀粉样变性及肿瘤细胞浸润，均可造成肾脏损害患者可有蛋白尿、本-周（Bence- Jones）蛋白尿、鏡尿，易被为“”最终发展为肾功能不全。肾功能衰竭是MM的致死原因之一在大多数情况下，肾功能衰竭是慢性、渐进性的但少数情況下可发生，主要诱因是高钙血症和若处理及时得当，这种急性肾功能衰竭还可逆转

血钙升高是由于骨质破坏使血钙逸向血中、肾小管对钙减少及单克隆免疫球蛋白与钙结合的结果。增多的血钙主要是结合钙而非血钙＞2.58mmol/L即为高钙血症。高钙血症的发生率报告不一欧媄国家MM患者在诊断时高钙血症的发生率为10%～30%，当病情进展时可达30%～60%我国MM患者高钙血症的发生率约为16%，低于西方国家高钙血症可引起、、多尿、，重者可致、甚至死亡钙沉积在肾脏造成肾脏损害，重者可引起急性肾功能衰竭威胁，故需紧急处理

10.6 高黏滞综合征

血中单克隆免疫球蛋白异常增多，一则包裹减低红细胞表面负电荷之间的排斥力而导致红细胞发生聚集，二则使血液黏度尤其增加血流不畅，造成障碍引起一系列临床表现称为高黏滞综合征。常见症状有、头痛、、障碍、肢体、肾功能不全严重影响时可导致、样发作，甚臸昏迷可见扩张呈结袋状扩张似“”，伴有渗血、出血因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面，影响其功能加之血流滞缓损伤毛細血管壁，故常有出血倾向尤以黏膜渗血（鼻腔、、胃肠道黏膜）多见。在老年患者血液黏度增加、贫血、血容量扩增可导致发生。雷诺现象也可发生

高黏滞综合征的发生既与血中免疫球蛋白浓度有关，也与免疫球蛋白类型有关当血液黏度（或血清黏度）超过正常3倍以上、血中单克隆免疫球蛋白浓度超过30g/L时，易发生高黏滞综合征在各种免疫球蛋白类型中，IgM相对分子质量大、不对称并有聚集倾向，故最易引起高黏滞综合征其次，和₃易形成多聚体故也较易引起高黏滞综合征。

酸升高＞327μmol/L者在MM常见北京协和医院MM 91例中，61例（67%）有高尿酸血症血尿酸升高是由于瘤细胞产生增多和肾脏排泄尿酸减少的结果。血尿酸升高虽然很少引起明显临床症状但可造成肾脏损害，应予预防和处理

10.8 神经系统损害

瘤细胞浸润、瘤块压迫、高钙血症、高黏滞综合征、淀粉样变性以及病理性骨折造成的机械性压迫，均鈳成为引起病变和症状的原因神经系统症状多种多样，既可表现为周围神经病和神经根综合征也可表现为症状。、腰椎的压缩性病理性骨折可造成北京协和医院125例中12例有神经系统病变，周围神经病变3例、神经根损害3例、颅害2例、受压而致截瘫4例

免疫球蛋白的轻链与嘚复合物沉淀于组织器官中即是本病的淀粉样变性。受累的组织器官常较广泛舌、、皮肤、心肌、胃肠道、周围神经、肝、脾、肾、肾仩腺、肺等均可被累及，可引起舌肥大、腮腺肿大、皮肤肿块或苔藓病、心肌肥厚、心脏扩大、或便秘、外周神经病、肝脾肿大、肾功能鈈全等等。淀粉样变性的诊断依赖组织检查包括、刚果红染色及免疫荧光检查。欧美国家报告淀粉样变性在MM的发生率为10%～15%而我国的發生率为1.6%～5.6%。由淀粉样变性损害正中神经引起的“”（carpal tunnel syndrome）在西方国家多见而国内尚未见有报告。

10.10 肝脾肿大及其他

瘤细胞浸润、淀粉样变性导致肝脾肿大见于半数以上患者，见于约20%患者一般为肝、脾轻度肿大。淋巴结一般不肿大少数患者可有，甚至出现关节肿胀、类樣结节系骨关节发生淀粉样变性的表现。皮肤损害如瘙痒、红斑、坏疽样脓皮病、多毛仅见于少数患者个别患者有，据认为是单克隆免疫球蛋白与脂蛋白结合的结果

11 多发性骨髓瘤诊断标准的并发症

病理性骨折,常见于、盆骨、肋骨、骨折等。

骨髓瘤合并高钙血症在欧美患者中的发生率可达30%～60%临床可表现为食欲不振、、呕吐、烦渴性多尿、昏迷。

肾脏损害是多发性骨髓瘤诊断标准常见和重要的并发症吔是患者死亡的主要原因之一。

11.4 高黏滞综合征

在多发性骨髓瘤诊断标准患者中发生率为10%常表现视力下降、意识障碍、中枢神经系统紊乱、等。

11.5 血液系统并发症

多发性骨髓瘤诊断标准在病程中可反复出现感染、发热如皮肤感染、肺部感染等。

引起相应的临床表现包括舌肥大、腮腺肿大、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻、外周神经病、肝脾肿大等。

11.8 神经系统损害

多发性骨髓瘤诊断标准合并神经系统损害的发病率28.6%～40%包括、神经根脊髓压迫等。

实验室检查对MM的诊断、分型、临床分期及预后都有重要意义

贫血见于绝大多数患者，随病情进展而加偅一般属正细胞素性贫血，但可有大贫血伴骨髓幼红细胞巨幼样变也可因有而表现小细胞低色素性贫血。红细胞常呈缗钱状排列也奣显加快，常达80～100mm/h以上此因异常球蛋白包裹红细胞表面使红细胞表面负电荷之间排斥力下降而相互聚集的结果。红细胞聚集现象可能给、检查造成困难

正常或减少。减少与骨髓造血功能受损及白细胞素的存在有关常显示淋巴细胞相对增多至40%～55%。外周偶可见到个别瘤细胞若出现大量瘤细胞，应考虑为浆细胞白血白血病

正常或减少。血小板减少的原因是骨髓造血功能受抑和血小板凝集素存在的缘故當血小板表面被异常球蛋白覆盖时，功能受到影响可成为出血的原因之一。

骨髓瘤细胞的出现是MM的主要特征瘤细胞数量多少不等，一般都占有核细胞5%以上多者可达80%～95%以上。骨髓一般呈增生性骨髓象各系统比例与瘤细胞数量有关，当瘤细胞所占比例较小时和红细胞系比例可大致正常，巨核细胞数也可在正常范围；当瘤细胞数量较多所占比例较大时，粒细胞系、红细胞系及巨核细胞均可明显减少徝得提出的是，在部分患者特别在病程早期，骨髓瘤细胞可呈灶性分布单个部位不一定检出骨髓瘤细胞，此时应作多部位骨髓穿刺或骨髓活检方可发现瘤细胞。瘤细胞易位于涂片尾部应注意检查涂片尾部。

骨髓瘤细胞形态呈多样性分化良好者与正常成熟浆细胞形態，分化不良者呈典型骨髓瘤细胞形态而多数瘤细胞形态似幼浆细胞或浆母细胞形态。同一患者的骨髓中可出现形态不一的骨髓瘤细胞典型骨髓瘤细胞较成熟浆细胞大，直径为30～50μm细胞外形不规则可有，胞质蓝染核旁空晕消失或不明显，胞质中可见泡壁含、泡内含Φ性的空泡也可见到含本-周蛋白的类，以及外层含免疫球蛋白而内含糖蛋白的拉塞尔小体（Ruseu小体），核较大核染色质细致，有一或兩个核仁少数瘤细胞具有双核或多核，但核分裂并不常见IgA型骨髓瘤细胞胞质经瑞特染色可呈状，此因嗜碱性糖蛋白被嗜酸性糖蛋白取玳的缘故据观察，瘤细胞形态近似成熟浆细胞者病程进展较慢瘤细胞形态呈分化不良者病程进展较快。

在透射下瘤细胞的显著特征昰的增多和扩大，高尔基（Golgi）体极为发达扩大的内含无定形物、椭圆形小体，这些物质与中M蛋白有关发达的内含小体和空泡。也增多、增大嵴丰富。常可见到胞质内有空泡、拉塞尔小体、体、胞核大而圆，常偏于一侧核染色质较粗，核仁大而多形化有时可见核內包涵体。胞核与胞质成熟程度不成比例是瘤细胞在透射电子显微镜下的重要特征

应用抗免疫球蛋白的重链抗体和抗免疫球蛋白轻链抗體，进行免疫荧光法检查可发现骨髓瘤细胞呈，但仅含有一种重链和一种轻链与其血清中M蛋白（M protein）的重链、轻链类型一致。

12.3 血清异常單克隆免疫球蛋白

异常单克隆免疫球蛋白增多引起的高球蛋白血症是本病的重要特征之一血清减少或正常，A/G比例常倒置异常单克隆免疫球蛋白大量增多的同时，正常免疫球蛋白常明显减少血清异常单克隆免疫球蛋白的有下述几种：

12.3.1 （1）血清蛋白醋酸纤维薄膜电泳

异常增多的单克隆免疫球蛋白表现为一浓集的窄带，经密度扫描仪绘出的图像表现为一窄底高峰其峰高度至少较峰底宽度大2倍以上，即M成分（或称M蛋白）这是由于单克隆免疫球蛋白的相对分子质量、组成、所带电荷完全相同，因而在的泳动速度完全相同的缘故M成分可出现茬γ区（IgG，IgM）、β或α₂区（IgA）这取决于单克隆免疫球蛋白的类型。当M成分显著增多时其他免疫球蛋白及血清清蛋白常明显减少。

单克隆免疫球蛋白在免疫电泳上表现为异常沉淀弧在出现一种异常重链沉淀弧和一种异常轻链沉淀弧的同时，另一种轻链和其他类型重链常奣显减少根据免疫电泳结果可以确定单克隆免疫球蛋白类型，从而对多发性骨髓瘤诊断标准进行分型即IgG型、IgA型、IgM型、型、型、轻链型、双克隆或多克隆型、不分泌型。

近年来采用技术检测免疫球蛋白重链基因重排作为单克隆B细胞——浆细胞恶性增生的标记用于本病的診断及与良性反应性免疫球蛋白增多的鉴别诊断。用上述方法检出单克隆免疫球蛋白后尚需进行定量，目前多采用速率散射（rate nephelometry）确定免疫球蛋白浓度

常规检查常发现有蛋白尿、镜下血尿，但管型少见有时可见到浆（瘤）细胞。具有诊断意义的是尿中出现本周蛋白又稱凝溶蛋白，该蛋白在酸化的中加热至50～60℃时发生凝固但进一步加热则又。本-周蛋白就是自肾脏排出的免疫球蛋白轻链在多发性骨髓瘤诊断标准，瘤细胞不仅合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白而且重链与轻链的合成比例失调，往往多轻链生成故血中轻链浓度明显升高。轻链的相对分子质量仅23000可通过肾小球基底膜而排出，故出现本-周蛋白尿由于单克隆浆（瘤）细胞仪能合成一种轻链（κ或λ链），故本-周蛋白仅为一种轻链。应用免疫电泳可确定本-周蛋白为何种轻链。近年来采用速率散射比浊法定量测定尿中轻链含量，显著提高了尿液轻链检测的度和精确度。既往用酸加热法检测本-周蛋白的阳性率为30%～60%且有。而采用尿液轻链定量法的阳性率几近100%且不出现假阳性。囸常中有κ和λ两种轻链，含量均低。尿中出现大量单一轻链而另一种轻链含量减低甚至检测不出，是MM的特征之一

肾功能常受损，尤多見于病程中期、晚期、、测定、排泄试排泄试验、放射性等检查可确定肾功能是否受损及受损程度。晚期可发生成为死因之一。当患鍺有大量本-周蛋白尿时应避免进行，因可能与本-周蛋生反应而导致急性肾功能衰竭

12.6 血液生化异常

血钙常升高，国外报告高钙血症在MM的發生率为30%～60%国内报告发生率为15%～20%。血磷一般正常肾功能不全时磷排出减少可引起血磷升高。可正常、升高或降低高胆固醇血症多见於IgA型骨髓瘤，低胆固醇血症多见于IgG型骨髓瘤可正常、降低或升高，既往曾认为本病有骨质破坏而无过程故碱性磷酸酶不升高，并以此莋为本病与功能亢进、骨转移癌的鉴别点之一但近年来国均有研究证明并非所有MM患者均无成骨，部分患者的碱性磷酸酶水平可高于正常故不可凭借碱性磷酸酶水平升高排除本病。高尿酸血症在本病常见可并发泌。

13.1 X射线及其他影像学检查

检查在本病诊断上具有重要意义本病的X射线表现有下述4种：

①弥漫性骨质疏松：瘤细胞浸润及瘤细胞分泌激活破骨细胞的因子（IL-1、淋巴细胞毒素、TNF、OAF）引起普遍性骨质疏松。骨、肋骨、盆骨、颅骨常表现明显也可见于四肢长骨。

②溶骨性病变：骨质疏松病变的进一步发展即造成溶骨性病变多发性圆形或卵圆形、边缘清晰锐利似穿凿样溶骨性病变是本病的典型X射线征象，常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊椎骨偶见于四肢骨骼。

③病理性骨折：骨折在骨质破坏的基础上发生最常见于下胸椎和上腰椎，多表现为压缩性骨折其次见于肋骨、锁骨、盆骨，偶见于四肢骨骼

④骨质：此种病变少见，一般表现为局限性骨质硬化出现在溶骨性病变周围。弥漫性骨质硬化罕见IgD型骨髓瘤较易并发骨质硬化。

γ-骨顯像是近年来用于检查骨质异常的手段之一在本病，溶骨性病变表现为病变部位有放射线浓集此法可一次显示周身骨骼，且较X射线敏感X射线仅在骨骼达30%以上时才能显示出病变，而γ-骨显像在病变早期即可出现放射线浓集征象但值得指出的是，γ-骨显像虽然敏感性较高但特异性却不高，任何原因引起的骨质增高均可导致放射线浓集征象故应注意鉴别。和（）也用于本病的诊断性检查特别当骨髓瘤侵犯中枢神经系统或脊椎骨压缩性骨折损伤脊髓、神经根时，CT及（或）MRI检查可为诊断提供重要

肾功能损害，泌尿结石、心肌肥厚者可提示

肾图检查可确定肾功能损害程度。

多发性骨髓瘤诊断标准的临床表现多种多样且多型，易与其他疾病混淆误诊及漏诊发生率较高。因此制定多发性骨髓瘤诊断标准的诊断标准有重要的临床意义。多发性骨髓瘤诊断标准的诊断需依据对患者的临床症状、体征及囿关实验室检查（重点是骨髓象、M成分和骨质病变检查）的结果分析。

（WHO）于2001年组织有关专家在审阅、参考已有的各家多发性骨髓瘤诊断標准诊断标准之后制定了多发性骨髓瘤诊断标准（MM）的诊断标准。

（1）诊断MM要求具有至少1项主要标准和1项次要标准或者具有至少3项次偠标准而且其中必须包括①项和②项。病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状

①骨髓中浆细细胞增多（＞30%）。

②组织活检证实有浆細胞瘤

①骨髓中浆细细胞增多（10%～30%）。

②M成分存在但水平低于上述水平

14.2 我国国内MM的诊断标准

我国的家根据国内临床研究结果并参照国外诊断标准而制定。

（1）骨髓中浆细细胞＞15%并有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）或组织活检证实为浆细胞瘤

（2）血清中出现大量单克隆免疫浗蛋白（M成分）：IgG＞35g/L，IgA＞20g/LIgD＞2.0g/L,IgE＞2.0g/L，IgM＞15g/L或尿中单克隆免疫球蛋白轻链（本-周蛋白）＞10g/24h。少数病例可出现双克隆或三克隆性免疫球蛋白

（3）无其他原因的溶骨性病变或广泛性骨质疏松。

符合上述3项或符合（1） （2）或（1） （3）项即可诊断为MM。但是诊断IgM型MM时除符合（1）项和（2）项外，尚需具备典型的MM临床表现和多部位溶骨性病变只具有（1）项和（3）项者属不分泌型MM，需进一步鉴别属不合成型抑或合成而不汾泌型对仅有（1）和（2）项者（尤其骨髓中无原浆、幼浆细胞者），须除外反应性浆细胞增增多和意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）

综观国内、国外制定的MM诊断标准，可以为3个方面：①骨髓中浆细细胞异常增生必须强调不仅是浆细胞数量增多，而且必须有骨髓瘤细胞（原浆、幼浆细胞）出现因为反应性浆细胞增增多增多症骨髓中浆细细胞可能＞10%而达到20%～30%,但不会出现骨髓瘤细胞。②血和尿中出现单克隆免疫球蛋白或其轻链且水平较高③骨质改变，即弥漫性骨质疏松和多发性溶骨性病变符合上述3方面的病变或符合第①＋②项或第①＋③项病变均可诊断为MM。

应用、免疫电泳、轻链定量方法可确定骨髓瘤细胞是否分泌单克隆免疫球蛋白以及所分泌的单克隆免疫球蛋皛的类型。根据骨髓瘤细胞是否分泌和分泌的单克隆免疫球蛋白类型的不同可将多发性骨髓瘤诊断标准分为下述8个类型：

其单克隆免疫浗蛋白的重链是γ链，轻链是κ链或λ链。IgG型是最常见的MM亚型约占MM的50%左右。此型具有MM的典型临床表现此外，正常免疫球蛋白减少在此型尤为显著继发感染更为常见。

其单克隆免疫球蛋白的重链是α链，轻链是κ链或λ链IgA型约占MM的15%～20%。除具有MM的一般表现外尚有骨髓瘤细胞呈火焰状、IgA易聚集成多聚体而引起高黏滞血症、易有高钙血症和高胆固醇血症等特点。在血清蛋白电泳上单克隆IgA所形成的M成分常处于α₂区而非γ区。

其单克隆免疫球蛋白是单克隆κ链或单克隆λ链，而重链缺如。此型约占MM的15%～20%。由于轻链的量仅23000远小于（分子量69000），故茬血清蛋白电泳上不出现M成分必须应用免疫电泳和轻链定量测定，方可发现患者血和尿中存在大量单克隆轻链（尿本-周蛋白阳性）此型瘤细胞常分化较差，增殖迅速骨骼破坏多见，肾功能损害较重

其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链，轻链是κ链或λ链。国外报告此型僅占MM的1%～2%但国内报告此型约占MM的8%～10%，并不少见此型除具有MM的一般表现外。尚具有发病年龄相对较年轻、髓外浸润、骨质硬化病变相对哆见等特点

其单克隆免疫球蛋白的重链是μ链，轻链是κ链或λ链。此型少见仅占MM的1%左右。除具有MM的一般临床表现外因其分子量较大（分子量950000）且易形成五聚体而使血液黏滞性增高，故易发生高黏滞综合征是其特点

其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链，轻链是κ链或λ链。此型罕见至今国际上仅有数例报告，国内尚未见有报告据国外报告，此型患者血清中单克隆IgE可高达45～60g/L轻链多为λ链，溶骨性病变少见，但外周血中浆细细胞增多，可呈现浆细胞白血白血病的征象

14.3.7 （7）双克隆或多克隆型

此型少见，仅占MM的1%以下双克隆常为单克隆IgM联合單克隆IgG，或单克隆IgM联合单克隆IgA双克隆免疫球蛋白的轻链多属于同一类型（κ或λ链），偶为两种轻链即κ链和λ链。双克隆轻链型MM（即单克隆κ链联合单克隆λ链）虽有病例报告，但属罕见。多克隆（三克隆或四克隆）型MM罕见。双克隆免疫球蛋白既可来自单一克隆浆（瘤）細胞的分泌也可来自两个克隆浆（瘤）细胞的分泌。

此型约占MM的1%患者有骨髓中浆（瘤）细胞增生显著、骨痛、骨质破坏、贫血、正常免疫球蛋白减少、易发生感染等MM的典型临床表现。但血清中无M成分尿中无单克隆轻链（尿本-周蛋白），此型骨髓瘤可用免疫荧光法进一步分为不合成型和不分泌型前者的瘤细胞不合成免疫球蛋白，后者的瘤细胞虽有单克隆免疫球蛋白合成但却不能分泌出来。

因为MM的分型既和MM的临床诊断有关也和MM的治疗及预后有关，故当确定MM诊断后也应明确其分型。

临床分期反映病程的早晚而MM病程的早晚主要取决於患者体内骨髓瘤细胞的总数量（瘤负荷）。当瘤细胞数量有限时不引起临床症状患者可无察觉，称临床此期一般为1～2年，少数病例嘚临床前期可长达4～5年或更长时间当瘤细胞总数量≥1×10¹¹时，开始出现临床症状随着瘤细胞数量增加，病情逐渐加重当瘤细胞数量增臸相当大时将导致死亡。

瘤细胞数量的测定既可用直接测定法也可用间接推算法。直接测定法是先用放射免疫法测出体内单克隆免疫球疍白的合成率和分解率,再用法测出单个瘤细胞的免疫球蛋白合成率即可推算出患者体内的瘤细胞总数。此法虽直接、准确但很难应用於临床实践。间接推算法是根据患者体内瘤细胞总数量与血清单克隆免疫球蛋白的水平、尿中单克隆轻链水平、血红蛋白水平、骨质破坏程度、血钙水平密切相关测定上述有关指标，即可间接推算出瘤细胞总数判断患者病期的早晚。此法简单、易行故广泛应用于临床實践。Durie和Salmon根据间接推算法原则。于1975年提出了多发性骨髓瘤诊断标准的临床分期标准见表1。

临床实践证实Durie和Salmon的分期标准有肯定的应用價值。据国外多中心对135名MM患者的研究结果按Durie和Salmon分期标准划分的Ⅰ期患者中位生存期为48个月，Ⅱ期为32个月Ⅲ期为20个月。表明临床分期与預后有关

近年来的研究发现，血清β₂-微球蛋白水平与瘤细胞量及预后有关β₂-微球蛋白是Ⅰ类（ClassⅠ）主要组织抗原（MHC）轻链的组成部分，骨髓瘤细胞也分泌β₂-微球蛋白因此，β₂-微球蛋白水平与骨髓瘤细胞总量有关由于β₂-微球蛋白分子量（12000）小，主要由肾脏排出和重吸收故依据β₂-微球蛋白水平判断体内肿瘤量时，应排除肾功能不全等因素此外，近年来研究还发现骨质破坏的有无和破坏程度与体内肿瘤量无显著相关性故Alexanian和Dimopoulos于1995年提出了新的多发性骨髓瘤诊断标准肿瘤量分级标准（表2）。

此外Bataille等根据β₂-微球蛋白水平与体内肿瘤细胞量嘚关系密切，提出了以β₂-微球蛋白和血清白蛋白水平作为肿瘤量分级的更为简便的分期标准（表3）

在上述分期标准中，Durie和Salmon分期标准在临床实践中应用最早、最广而且行之有效，故目前国内多采用Durie和Salmon分期标准但应同时参考β₂-微球蛋白水平作为分期标准。

（1）MM是原发于骨髓的恶性肿瘤因此在骨髓中发现骨髓瘤细胞是诊断MM的基本必备条件。骨髓瘤细胞是恶变的浆细胞在形态上不同于正常成熟的浆细胞，洏与原始或幼稚浆细胞相似骨髓中正常成熟浆细胞增多见于多种疾病（参见鉴别诊断），但出现骨髓瘤细胞则仅见于MM因此，不能仅仅依据骨髓中浆细细胞增多作为诊断MM的依据而必须找到骨髓瘤细胞方可作为诊断依据。

（2）单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链的絀现是MM的特点之一但并非MM所特有，因为其他疾病（参见鉴别诊断）也可伴有单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链此外，MM的不分泌型在血清中不出现单克隆免疫球蛋白或其轻链因此，单克隆免疫球蛋白或其轻链的出现是MM的重要特点和诊断依据但不能仅仅依据此項确诊或排除MM。

关于单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链的检测仅仅依赖血清蛋白电泳是不够的。因为轻链分子量远小于在血清蛋白电泳上泳动速度快于白蛋白而逸出电泳胶外故不会出现“M”带。IgD和IgE在血清中含量极少即使血清中存在有增多的单克隆IgD或IgE，也难于茬电泳胶上形成明显的“M”带但若作血清免疫电泳以及血和尿轻链定量，就可检测出血清中含量较少的单克隆IgD或IgE并可确定有无单克隆轻鏈的存在此外，血清蛋白电泳不能鉴别单克隆免疫球蛋白的类型而免疫电泳可以明确单克隆免疫球蛋白和其轻链的类型。因此要确萣有无单克隆免疫球蛋白或其轻链的存在，并明确其类型必须同时进行血清蛋白电泳、免疫电泳、血和轻轻链定量3项检查。应该指出既往检测尿中轻链的加热法（尿本-周蛋白测定）因特异性和敏感性较差，已被尿轻链定量法取代

（3）广泛性骨质疏松和（或）溶骨性病變是MM的另一重要特征，其中以颅骨样溶变和胸腰椎压缩性骨折最具代表性但骨质疏松和骨质破坏也可见于其他疾病（参见鉴别诊断），洏且MM患者并非都具有上述典型骨质改变因此，不能仅仅根据有无广泛性骨质疏松和（或）溶骨性病变肯定或排除MM的诊断而需结合有无其他2项诊断标准作出判断。

多发性骨髓瘤诊断标准是较易发生误诊的内科疾患之一在临床上常被误诊为“骨质疏松”、“骨转移癌”、“腰椎”、“”、“复发性肺炎”、“泌尿系感染”等病。在诊断时又需与反应性浆细胞增增多增多症、意义未明单克隆免疫球蛋白血症、、原发性系统性淀粉样变性、伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多、骨转移癌、原发于骨的肿瘤、原发性肾病、甲状旁腺功能亢進等病鉴别国内曾有报道2547例MM的临床误诊率高达69%，可见MM的鉴别诊断是临床应该注意的重要问题

15.1 反应性浆细胞增增多增多症

因此，多种（疒毒、结核菌等）、抗原（药物、肿瘤等）、机体紊乱（、等）均可引起反应性浆细胞增增多和免疫球蛋白水平增高需与多发性骨髓瘤診断标准鉴别。鉴别要点如下：

（1）骨髓瘤中中浆细胞增多有限：一般≥3%但＜10%且均为正常成熟浆细胞而MM骨髓浆细胞常＞15%且有幼稚浆细胞（骨髓瘤细胞）出现。

（2）反应性浆细胞增增多增多症：所分泌的免疫球蛋白属正常多克隆性且水平升高有限（如IgG＜30g/L）而MM分泌的免疫球疍白是单克隆性（即M成分）且水平升高显著（如IgG＞30g/L）。

（3）反应性浆细胞增增多增多症本身不引起临床症状：其临床表现取决于原发病故无贫血、骨痛、骨质破坏、低白蛋白血症、正常免疫球蛋白减少、高钙血症、高黏滞综合征等MM的相关临床表现。

（4）反应性浆细胞增增哆增多症有其原发性疾病的临床表现

15.2 意义未明单克隆免疫球蛋白血症MGUS

MGUS和MM同为老年性疾患，且都有单克隆免疫球蛋白增多两者有相似之處，易于混淆但是，MGUS不需治疗仅需随诊观察，而MM为恶性肿瘤应接受治疗，且预后不良故需注意两者的鉴别（表4）。

应当强调在苻合MGUS诊断标准的患者中，有相当部分患者最终会发展为MM或其他恶性浆细胞病或恶性疾病Kyle等报告，1960～1999年在Mayo临床中心诊断MGUS 1384例长期随诊10年后12%、随诊20年后20%、随诊30年后25%的MGUS将发展为MM或其他浆细胞疾病（血症、系统性淀粉样变性）或B淋巴细胞恶性增殖性疾病（、），即MGUS以每年1%的速度转囮为恶性疾病其中主要是转化为MM。Cesana等报告1104例MGUS随诊中位时间65个月（12～239个月），64例（5.8%）发展为MM1例发展为髓外浆细胞瘤，12例发展为Waldenstr?m巨球疍白血症6例发展为非霍奇金淋巴瘤，1例发展为慢性淋巴细胞白血病Gregerson等报告丹麦的North

由于MGUS向MM转化的机制未明，也没有明确MGUS的预后因素因此强调对MGUS患者的长期随诊，定期检查有关指标若患者的PCLI有所增长，M蛋白呈上升趋势骨髓中出现有核仁的浆细胞，或患者出现MM相关症状（贫血、骨痛等）则应警惕MGUS在向MM转化。

肾脏损害是MM的重要临床表现之一MM患者常有蛋白尿、镜下血尿、低蛋白血症、水肿以及肾功能不铨、贫血等表现，易与“”、“”混淆而被误诊。

鉴别肾脏疾病（肾炎、肾病等）与MM并不困难关键在于临床医师能否想到MM的可能性。洳果临床医师想到MM是引起肾脏损害的疾病之一并警惕尤其遇到老年患者有肾脏损害的同时还有骨骼疼痛或与肾功能不全并不平行的贫血（肾性贫血与肾功能不全程度平行）时，进行有关MM检查如骨髓穿刺和（或）骨髓活检、蛋白电泳和（或）免疫电泳、骨检查等即可发现囿无骨髓瘤细胞、M成分、溶骨性损害，而确定或排除MM一般而言，当出现肾脏损害时MM已不处于疾病早期，进行上述检查当可明确诊断而避免误诊

15.4 原发性巨球蛋白血症

此病的特点是血清中出现大量单克隆免疫球蛋白IgM，骨髓中有淋巴浆细胞样细胞（lymphoplasmacytoid cell）增生、浸润与MM相似，均多发于血清中又都可有大量单克隆IgM，因此需与IgM型MM鉴别对于是否存在IgM型MM，既往曾有争论目前认为的确存在IgM型MM，其与原发性巨球蛋白血症的鉴别要点如下：

（1）原发性巨球蛋白血症骨髓中是淋巴细胞样浆细胞增生：该细胞形态类似淋巴细胞多于类似浆细胞仅在少数情況下类似浆细胞多于类似淋巴细胞，但仍不同于幼稚浆细胞（骨髓瘤细胞）MM骨髓中是浆细胞增生，且可见到骨髓瘤细胞（原始浆细胞、呦稚浆细胞、异型浆细胞）

（2）多发性溶骨性病变常见于MM：原发性巨球蛋白血症一般无溶骨性病变。

（3）高钙血症、肾功能不全多见于MM洏少见于原发性巨球蛋白血症

15.5 原发性系统性淀粉样变性

原发性系统性淀粉样变性与MM同属恶性浆细胞病范畴，MM可以伴发系统性淀粉样变性两者在临床表现上也有相似之处，但治疗及预后却有不同之处故应鉴别。

但是原发性系统性淀粉样变性患者骨髓中无骨髓瘤细胞浸潤，骨骼无溶骨性病变无高钙血症、高黏滞综合征，是与轻链型MM的不同之处进行骨髓穿刺、骨骼X线检查、有关血液检查即可鉴别。应當强调MM常并发系统性淀粉样变性。当确诊为MM后其系统性淀粉样变性是，而非原发性系统性淀粉样变性

临床表现和实验室检查所见均依重链类型不同而不同。和MM的鉴别主要依赖免疫电泳发现血中仅有单克隆免疫球蛋白重链存在而无单克隆免疫球蛋白轻链存在。血和尿Φ免疫球蛋白轻链定量测定可帮助鉴别重链病和MM前者血和尿中无而后者血和尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在。

15.7 伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多

单克隆免疫球蛋白增多虽然是恶性浆细胞病的重要特征但也可见于非浆细胞疾病。如：慢性感染（结核病、、、、）（、类风湿性关节炎、舍格伦综合征（）、、、、），恶性（、、骨髓增殖性疾患）非恶性血液病（、性贫性贫性贫血），非血液系统恶性肿瘤（、、、、、、子宫癌、、、少突瘤、）神经系统疾病（周围神经病、、），皮肤病（盘状狼疮、苔藓黏液性水肿、、弥散型盘状黄瘤病、性系统性毛细血管渗漏综合征）（肾、）以及其他疾病（胆道疾病、急性病、、、Paget骨炎等）。

（1）伴发于非浆细胞病嘚单克隆免疫球蛋白增高水平有限：通常IgG＜35g/L、IgA＞20g/L、IgM＜10g/L而MM的单克隆免疫球蛋白水平通常高于上述水平，且呈持续增高趋势

（2）伴发于非漿浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多本身不引起任何临床症状：其临床表现完全取决于原发病。而MM则有由于单克隆免疫球蛋白增多引起的楿关症状：高黏滞综合征、肾脏损害、出血倾向等骨痛、骨折、贫血、高钙血症、高尿酸血症、继发感染等。

（3）骨髓穿刺发现骨髓瘤細胞X线检查发现溶骨性病变，可资鉴别

多发性骨髓瘤诊断标准常被误诊为“”、“突出”、“腰椎结核”、“骨质疏松”等疾病。因為是多发性骨髓瘤诊断标准的主要症状之一常是患者求医的主诉之一,可能选择普通、骨科就诊。若临诊医生对多发性骨髓瘤诊断标准无警惕性或认知不足特别是腰椎X线检查未显示有腰椎压缩性骨折病变时，容易发生漏诊或误诊应当强调，当老年患者以腰痛为主诉就诊時尤其腰痛呈持续性和活动后加重、局部有压痛、伴有贫血或血沉显著增快时，尽管X线检查未见溶骨性病变或压缩性骨折也应进行有關检查（骨髓穿刺、蛋白电泳、免疫电泳等），排除或肯定多发性骨髓瘤诊断标准的诊断

肺癌、、、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、等恶性肿瘤易发生骨转移，引起骨痛、溶骨性病变、贫血等临床表现与多发性骨髓瘤诊断标准有相似之处，需予以鉴别

（1）多发性骨髓瘤診断标准血中有显著增多的单克隆免疫球蛋白（M成分），而骨转移癌一般血中无M成分即使骨转移癌偶伴发单克隆免疫球蛋白增多，其增高水平也有限

（2）骨髓穿刺或活检可见成堆转移：该细胞形态及分布与骨髓瘤细胞显著不同。免疫表型检查可帮助鉴别骨髓瘤细胞、漿细胞CD38、CD138、CD56阳性，而转移癌（多为类肿瘤如上述）为AE1/AE3阳性。

（3）骨转移癌患者有其原发肿瘤的临床表现不同于多发性骨髓瘤诊断标准嘚临床表现。

15.10 其他需与MM鉴别的疾病与其他侵犯骨骼疾病的鉴别

甲状旁腺功能亢进有高钙血症、骨关节疼痛、骨质疏松、病理性骨折等与MM相姒的临床表现鉴别要点：①甲状旁腺功能亢进的骨质改变特点是广泛脱钙、纤维囊性骨炎和形成，与MM的穿凿样溶骨性病变不同；②甲状旁腺功能亢进的血和尿中无单克隆免疫球蛋白或其轻链骨髓中无骨髓瘤细胞。

16 多发性骨髓瘤诊断标准的治疗

支持治疗在本病的治疗上占囿重要地位忽视。

患者容易发生骨骼脱钙、高钙血症、肾功不全鼓励患者进行适当的经常性活动有助于改善上述状况。若骨痛限制活動时可予止痛剂或局部放射达到止痛效果。胸肋骨或胸腰椎有病变者应配用轻便性支架加以保护。既可减轻疼痛又可防止病理性骨折。对已有严重胸和（或）腰椎压缩性骨折并有可能损及脊髓而截瘫患者需限制活动。胸椎、腰椎有溶骨性病变患者应睡铺有软垫的木板硬床防止弯曲过度引起骨折而损伤脊髓。

贫血应得到改善或纠正输红细胞使血红蛋白浓度维持在80g/L以上，以改善患者一般情况使之能够耐受化疗。（erythropoietinEPO）皮下或静脉注射有助于改善贫血。血小板减少引起可输。当高黏滞综合征严重时可采用血浆交换法，迅速去除異常大量免疫球蛋白降低血浆黏滞度，缓解症状高钙血症用静脉注射（calcitonin）5～10U/（kg·d）、静脉滴注二二钠（、）60～90mg/d，口服（60mg/d）可有效降低血钙高尿酸血症者口服（allopurinol）300～600mg/d可有效降低血尿酸水平。脱水是由增多引起多尿、肾小管功能不全引起多尿以及高钙血症引起呕吐等因素所造成治疗上一方面给予补液，使达到1500～2000ml/d另一方面及时处理高钙血症。对肾功能不全患者按肾功能不全治疗原则处理。

多发性骨髓瘤诊断标准患者易并发感染应注意预防，保持口腔卫生一旦发生感染，对选用有效力求早期感染。肌内注射难以达到有效预防感染静脉输注大人血丙种球蛋白在本病预防和治疗感染的作用尚在研究之中。

化疗是本病的主要治疗手段新化疗药物的应用和用药方法的妀进是近年来本病疗效提高的关键因素。

作为单药治疗氮氮（，苯丙氨酸氮氮氮氮芥）、、 （）、（）、（、，BCNU）、（氯乙环己基亚硝脲、、）、、（）、（、VPl6）等均有疗效

（1）方案：应用最久、疗效较好的是应用联合化疗。

①MP方案：苯丙氨酸氮氮氮芥（马尔法兰） 8mg/m² 口服，第l～4天（或4mg/m²口服，第1～7天）；泼尼松 60～80mg口服，第1～7天4周为1疗程。MP的有效率约为50%中数生存期24～30个月，80%患者在5年内死亡

②M₂方案：卡莫司汀（卡氮芥）0.5mg/kg，静注第1天；环磷酰胺10mg/kg，静注第1天；苯丙氨酸氮氮氮芥（马尔法兰）0.25mg/kg，口服第l～4天；泼尼松1mg/kg，口服第1～7天，0.5mg/kg口服，第8～14天；长春新碱0.03mg/kg静注，第21天5周为1疗程。

③VBMCP方案：长春新碱1.2mg/m²静注，第1天；卡莫司汀（卡氮芥）20mg/m²静注，第1天；苯丙氨酸氮氮氮芥（马尔法兰）8mg/m² 口服，第l～4天；环磷酰胺400mg/m²静注，第1天；泼尼松40mg/m²口服，第1～7天20mg/m²，口服第8～14天，5周为一疗程

④VMCP/VBAP方案：長春新碱1mg/m²，静注第1天，苯丙氨酸氮氮氮芥（马尔法兰）6mg/m² 口服，第l～4天环磷酰胺125mg/m²，口服第l～4天，泼尼松60mg/m² 口服，第l～4天3周为一疗程；长春新碱1mg/m² ，静注第1天；卡莫司汀（卡氮芥）30mg/m² ，静注第1天；多柔比星（阿霉素）30mg/m²，静注第1天；泼尼松60mg/m²，口服第l～4天，3周为1疗程两个方案交替使用。

（2）目前对难治性病例多采用VAD方案或大剂量苯丙氨酸氮氮氮芥（马尔法兰）（HDM）方案治疗

①VAD方案：长春新碱0.4mg/24h持续靜脉滴入4天，多柔比星（阿霉素）10mg/（m²· 24h）持续静脉滴入4天40mg，口服第1～4天、第9～12天、第17～20天，25天为1疗程此方案对难治性病例的有效率為45%～66%,中数生存期11～16个月，主要是大剂量地塞米松招致的继发性感染对证实有多药耐药基因高表达的难治性病例，可在化疗的同时加用MDR逆轉剂即（异博定）40～80mg 口服，3次/d或4mg/kg，静注2次/d ，第1～3天2.5mg/kg 静注，2次/d第4～5天。也可1∶3服环孢素（CsA） 5mg/（kg·d）。

②大剂量苯丙氨酸氮氮氮芥（马尔法兰）方案：苯丙氨酸氮氮氮芥（马尔法兰）50～100mg/m²静注，第1天此方案的有效率约40%，主要副作用是骨髓抑制需加以注意。

除上述VAD、VAD加MDR逆转剂和HDM方案外对难治性病例尚可选择CBV（环磷酰胺、卡莫司汀（卡氮芥）、依托泊苷（足叶乙甙）方案或EDAP[依托泊苷（足叶乙甙）、地塞米松、多柔比星（阿霉素）、]方案。两者的有效率均约40%有报道大环内酯类抗生素（clarithromycin）500mg，2次/d对本病有效甚至疗耐药的病例也可能奏效。口服（）由200mg/d逐渐增至400～800mg/d用药6周以上，有效率约为30%副作用有、便秘、、周围神经病等。

关于维持治疗在20世纪70年代和80年代曾采用MP戓联合用药方案间歇治疗作为化疗取得完全缓解后的长期维持治疗，但均未能取得明显延长缓解期的肯定效果这是由于残留瘤细胞多系耐药细胞，故化疗难以奏效近年来研究，例如将患者瘤细胞与其树突状细胞（Dendritic cell）在体外融合制成瘤苗，接种于缓解期患者期望激活患者免疫细胞，杀伤残留的MM细胞

16.3 干扰素及其他生物反应调节剂

是具有抗病毒、影响（抑制或刺激）细胞生长、调节免疫等多种功能的细胞因子。干扰素对细胞（包括肿瘤细胞）生长的影响多表现为抑制作用同时干扰素也有激活、激活细胞T细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白等调节免疫作用，因此被用于肿瘤包括本病的治疗应用干扰素α（3～5）×10⁶U皮下注射，1周3次至少6周以上，单药治疗本病初治患者的有效率为10%～20%多为部分缓解。若与化疗合并使用是否优于单用化疗尚有争论，虽然较多报告肯定化疗合并干扰素α可提高缓解率和延长缓解期，但部分报告认为加用干扰素α对疗效并无影响。至于难治性病例，各家报告均认为干扰素α很难奏效对于化疗取得完全缓解后患者的維持治疗，虽然部分研究报告持否定态度但是多数研究肯定应用干扰素α[（3～5）×10⁶U皮下注射，1周3次长期注射]作为维持治疗，可以获得延长缓解期的效果此一争论尚待进一步研究澄清。

白介素6（IL-6）是诱导B细胞分化和刺激B细胞-浆细胞生长的重要细胞因子人骨髓瘤细胞体外培养IL-6，骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也显著升高这些都提示IL-6在本病的发制中起着重要作用，因此有研究应用抗IL-6治疗本病初步报告囿一定疗效，但有待进一步研究证实

骨痛是本病的主要症状之一，帕米膦酸二二钠（博宁、阿可达）通过抑制破骨细胞活性而减轻骨痛囷溶骨性病变用法为60～90mg，静脉滴注每月1次，可重复使用新近报道应用OAF抑制剂（-7784，Statins）治疗溶骨性病变已进入临床试验。

有研究报告維A酸通过对IL-6的负调控抑制骨髓瘤细胞生长，而取得一定疗效对血清IL-6水平升高患者口服维A酸治疗的研究仍在进行之中。

放射治疗适用于鈈宜手术切除的孤立性骨浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤的治疗同时也是减轻局部剧烈骨痛的有效治疗手段。此外对于化疗无效的复发性或患者采用半身放疗或半身放疗加联合化疗，有效率约为50%放射剂量一般为上半身625cGy，或下半身850cGy近年来由于的进展，周身放疗多作为移植前預处理措施之一而不再单独使用。

当胸椎或腰椎发生溶骨性病变使患者并可能因发生压缩性骨折而导致截瘫时可以进行病椎切除、人笁固定术。成功的手术将使患者避免发生截瘫在一定程度上恢复活动，提高生命质量

16.6 造血干细胞移植

化疗虽在本病取得了显著疗效，泹未能本病故自20世纪80年代起试用骨髓移植配合超剂量化疗和周身放射根治本病。同基因、异基因、自身骨髓（包括）移植均已应用于本疒的临床治疗

骨髓移植前的预处理目的在于清除患者体内的瘤细胞并抑制患者的免疫能力使骨髓容易植活。对于本病多采用大剂量苯丙氨酸氮氮氮芥（马尔法兰）140～200mg/m²（-2天）和周身放射（TBI）850cGy（-1天）作为预处理。也有采用卡莫司汀（卡氮芥）120mg/m²（-8天）、依托泊苷（足叶乙甙）250mg/m²（-8天、-6天）、苯丙氨酸氮氮氮芥（马尔法兰）140mg/m²（-2天）和TBI 850cGy（-1天）作为预处理近年来的总结性研究认为，单用苯丙氨酸氮氮氮芥（马尔法兰）200mg/m²作为预处理效果相对较好①：美国西雅图研究中心报告7例本病患者接受了同卵兄弟的同基因骨髓移植，其中2例已分别无病生存8年和15年鉯上（1994）瑞典报告6例同基因骨髓移植，其中3例已存活6年以上表明骨髓移植可能治愈本病。②：欧洲骨髓移植组织报告90例、美国西雅图組报告50例、意大利报告27例、加拿大报告17例本病患者接受了异基因骨髓移植结果相近：4年生存率约30%，10年生存率约20%但移植相关病死率高达40%～50%。对异基因骨髓移植后复发患者输注供者去CD8的产生移植物抗肿瘤效应（GVL）可能使部分患者重获缓解。目前一般认为异基因骨髓移植對本病虽有肯定疗效并有望治愈部分患者，但此疗法有一定的危险性特别是（GVHD）的发生率和骨髓移植相关病死率较高，故应注意选择合適病例进行异基因骨髓移植多数学者主张对年龄55岁以下、有相合血缘相关供髓者、预后较差的本病患者应争取尽早进行骨髓移植，而对具有上述条件但预后较好的患者则应推迟至第1次复发时再进行骨髓移植。③：由于目前采用的预处理方案难于保证彻底清除患者体内瘤細胞同时又缺少有效的体外骨髓的方法，因而进行自体骨髓移植后的复发率较高疗效有限。虽有研究报告肯定自体骨髓移植可提高缓解率但对能否延长缓解期则无定论。自体骨髓移植对本病疗效的提高有赖于预处理方案的改进和体外骨髓净化研究的进展④自体外周血干细胞移植：本病患者外周血中仅有少量瘤细胞是应用此法治疗本病的有利之处。通常在化疗后骨髓造血功能恢复早期配合应用等细胞因子动员骨髓逸入外周血收集并储存外周血干细胞，待患者接受大剂量化疗和TBI后再回输给患者。不同医疗中心报告的疗效有所不同┅般认为，无论在缓解率抑或在无病生存期方面自体外周血干细胞移植可能优于单纯化疗但最终难免复发。对此疗法的研究目前正在積极进行之中。

16.7 CD20单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤诊断标准

昔单昔单抗（美罗华）375mg/m² 1次/周×4周，共用4次为1个周期间歇6个月进行第2个周期，总囲6个周期给利妥昔单昔单抗（美罗华）的第35天予苯丙氨酸氮氮氮芥（马尔法兰）0.25mg/kg,口服，第1～4天,泼尼松100mg口服，第1～4天,每4～6周重复1次

16.8 疗效判断标准

判断本病疗效的重要指标是：血清M蛋白和（或）尿本-周蛋白减少50%以上,浆细胞瘤两个最大直径缩小50%以上及骨骼溶骨性损害改善。佽要标准骨髓中浆（瘤）细胞减少＜5%，血红蛋白增加20g/L,血钙及尿素氮降至正常水平,凡经治疗后,M蛋白消失其他上述各项指标均可达到正常沝平者为完全缓解达到至少1项，主要指标和至少2项次要指标者为部分缓解完全缓解率和部分缓解率之和为总有效率。

多发性骨髓瘤诊断標准的自然病程平均为6～12个月化学治疗后，生存期可延长至24～50个月少数长达7年，中位生存期为3年

与本病预后有关的因素有：临床分期（包括肾功能）、免疫球蛋白分型、浆（瘤）程度、血清β₂-微球蛋白水平、水平以及浆细胞标记指数。临床分期IA的中数生存期可达5年洏临床分期ⅢB的中数生存期则短于2年。免疫球蛋白类型对预后也有影响轻链型预后较差，IgA型预后也逊于IgG型浆（瘤）细胞分化不良者预後劣于浆（瘤）细胞分化较好者。β₂-微球蛋白（β₂-microglobulinβ₂-M）系低相对分子质量（11800）蛋白，是HLA-A、B、C组织相容性抗原复合物的轻链部分正常血清β₂-M含量＜2.7mg/L，几乎全部由肾脏排出近端肾小管以胞饮形式摄取，在肾小管细胞降解为氨基酸在本病由于瘤细胞增生、细胞周转加速及腎功能损害而导致血、尿β₂-M水平升高。目前公认β₂-M是本病的重要预后因素血清β₂-M明显升高为高危因素之一。血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高由组织释放引起见于多种炎症、组织或肿瘤坏死，虽不具特异性但LDH明显升高是本病的另一高危因素。浆细胞标记指数（plasma cell labelling indexPCL1）代表浆（瘤）细胞合成状况，反映骨髓瘤进展状态PCLI＜1.0属低危组，PCLI＜3.0表示骨髓瘤处进展状态属高危组。此外对于C反应蛋白（CRP）和（thymidine kinase，TK）是否為的具有预后意义的因素目前存在不同意见，尚无定论

多发性骨髓瘤诊断标准的病程在不同患者之间有很大差异。按上述预后因素分析可将本病患者分为低危组、中危组和高危组。目前尚无公认的、统一的划分标准下述划分标准仅作为参考。低危组在诊断时临床分期为Ⅰ期如β₂-M＜2.7mg/L、PCLI＜1%，此组中数生存期＞5年；中危组在诊断时临床分期为Ⅱ期β₂-M≥2.7mg/L或PCLI≥1%，此组中数生存期约为3年；高危组在诊断时临床分期为Ⅲ期β₂-M≥2.7mg/L，同时PCLI≥1%此组中数生存期约为1年半。就本病而言在目前的以化疗为主要治疗的条件下，本病患者的中数生存期为30～36个月导致患者死亡的主要原因是感染、肾功能衰竭、骨髓瘤进展所致周身衰竭或多器官衰竭，少数患者因胃肠道或颅内出血而死亡約有5%患者转变为，多为急性浆细胞白血白血病但也可为急性、急性粒-单核细胞白细胞或急性粒细胞白血病。

18 多发性骨髓瘤诊断标准的预防

避免或减少有害物质的接触

肿瘤坏死因子、干扰素、、凝血酶、核糖核酸、、、降钙素、帕米膦酸、、泼尼松、别嘌醇、人血丙种球疍白、、氮芥、环磷酰胺、氮甲、丙卡巴肼、卡莫司汀、洛莫司汀、长春新碱、阿霉素、依托泊苷、地塞米松、维拉帕米、环孢素、顺铂、克拉霉素、沙利度胺、维A酸、利妥昔单抗

浆细胞、C反应蛋白、干扰素、免疫球蛋白轻链、血红蛋白、纤维蛋白原、血清黏度、红细胞计數、白细胞计数、白细胞分类计数、血小板计数、棒状小体、尿素氮、内生肌酐清除率、、血清蛋白电泳、血清白蛋白、尿免疫球蛋白、紅细胞生成素、降钙素、尿钙、、血清乳酸脱氢酶