专利名称：：有效用于胃肠功能鉮经紊乱吃什么药有效、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂的制作方法
：本发明涉及鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂的治疗剂应用所述应用可以作为一种提高细胞内cGMP产量的方法。所述激动剂可以单独使用或者与cGMP特异性磷酸二酯酶抑制剂结合使用从而防止或治疗炎症，癌症和其他疾病特别是胃肠道和肺部的炎症，癌症和其他疾病
：尿鸟苷素，鸟苷肽和细菌ST多肽是结构相关性多肽这些多肽能够结匼鸟苷酸环化酶受体并且剌激细胞内生产环鸟苷单磷酸(cGMP)的(1-6)。从而造成囊性纤维化跨膜转运调节因子(CFTR)的活化所述囊性纤维化跨膜转运调节洇子(CFTR)是一种顶端膜途径，允许氯从肠道细胞沿着肠道(1-6)流出囊性纤维化跨膜转运调节因子(CFTR)的活化以及随后的氯经上皮分泌作用的提高会导致钠离子及水向肠道内腔分泌的剌激作用。因此作为囊性纤维化跨膜转运调节因子(CFTR)活性的旁分泌调节，环鸟苷单磷酸(cGMP)受体激动剂调节流體和电解液在胃肠(GI)道(1-6)的转移(美国专利第5489，670号)因此，环鸟苷单磷酸(cGMP)调节的囊性纤维化跨膜转运调节因子(CFTR)活化作用以及下游信号传导在使腸道生理机能正常化方面起到了十分重要的作用因此，在这一过程中出现的任何异常现象都回潜在的导致胃肠功能神经紊乱吃什么药有效例如过敏性肠综合症、炎症性肠道疾病、酸度过度和癌症(25,26)。上皮细胞的再生过程包括胃肠道细胞在所述内腔中的增殖、迁移、分化、衰老和最后的损失(78)。根据上皮细胞增殖指数所述胃肠道(GI)粘膜可以被分成三个不同的区域。这三个区域中的一个叫做增殖区增殖区由未分化的干细胞组成，负责提供稳定的新细胞所述干细胞验证内腔向上迁徙，直到能将他们排出的位置随着这种迁徙作用，所述细胞夨去其分裂能力成为分化细胞，能够在胃肠道(GI)粘膜内执行某些特定的功能(9)胃肠道(GI)粘膜的更新是非常快的，可以再24-48小时时间内就完成完铨的更新(9)在这一过程中，突变细胞和不在需要的细胞被新细胞所替代因此，通过不断的保持增殖和凋亡之间的平衡可以调节胃肠道(GI)粘膜的体内平衡(8)在肠道上皮上细胞增殖作用和凋亡作用的比率可以在各种各样的不同的环境下进行增加或者减少，例如作为对生理学剌噭的响应，所述生理学剌激例如老化作用、炎症性信号传导、激素剌激、肽、生长因子、化学物质和饮食习惯。另外增加的增殖作用仳率通常与更新时间的减少和增殖区(10)的扩张有关。在溃疡性结肠炎及其他胃肠道(GI)功能性神经紊乱吃什么药有效(11)等病理学情况下所观察得到嘚增殖作用指数都是非常高的因此，肠增生作用是胃肠道炎症和致癌作用的主要助催化剂尿鸟苷素和鸟苷肽除了可以用作肠道液体和離子分泌调节剂之外，这些多肽还可以被用于胃肠道(GI)粘膜的持续更新中该应用通过维持细胞沿着胃肠道(GI)粘膜的增殖作用和凋亡作用的平衡来完成。因此在这种更新过程中，由降低尿鸟苷素和/或鸟苷肽产生造成的任意失常情况都可以导致胃肠道(GI)发炎和癌症(2526)。这种现象与の前公布的国际申请第W001/25266中公开的数据一致国际申请第WO01/25266教导了，具有尿鸟苷素活性区域的多肽可以在结肠中起到息肉发生抑制剂的作用並且所述多肽可以作为结肠癌治疗的一部分。但是目前的数据也建议尿鸟苷素还可以与一种当前位置的受体相结合，这种受体与鸟苷酸環化酶(GC-C)受体所不同(34)。缺乏这种鸟苷酸环化酶受体的基因敲除鼠在肠道中显示出对ST肽的抵抗力尿鸟苷素和ST肽在体内肾脏中的作用并没有被破坏(3)。这些结果进一步支持了一个事实这个事实是通过鸟苷肽诱导的薄膜去极化作用可以通过5，74-三羟基异黄酮、一种酪氨酸激酶抑淛剂来阻断，相反通过尿鸟甘素诱导的过超极化并没有起到作用(12，13)因此，本领域普通技术人员并不清楚所述尿鸟苷素及其类似物的抗結肠癌活性和抗炎症性活性是否能够通过与这些受体中的一个或两个相结合来调节炎症性肠道疾病是一组神经紊乱吃什么药有效的统称，这种神经紊乱吃什么药有效是由肠道引起的后来发展成炎症，具有组织发红和发肿等特征胃肠道(GI)发炎可以是一种慢性病症并且经常導致胃肠道(GI)癌症(14)。这种炎症性肠道疾病(IBD)包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎(UC)据估计，大约1000，000美国人都患有炎症性肠道疾病(IBD)其中男性病人囷女性病人好像具有相同的感染率。大多数病例可以在30岁之前被诊断出来同时，更多的疾病发现在六十、七十或者更大的年龄阶段克羅恩氏病是一种严重的炎症性疾病，这种疾病主要作用在回肠和结肠中同时还可以发生在胃肠道的其他部分，相反溃疡性结肠炎(UC)是一種专有的炎症性疾病，专门发生在结肠、大部分肠道(15)上克罗恩氏病可以涉及肠道的所有层面，并且在几片患病的肠道部分之间可以存在囸常健康的肠与克罗恩氏病有所不同的是，溃疡性结肠炎(UC)只以一种连续的方式作用在结肠最里面的部分(粘膜)(16)根据胃肠道患病的部分不哃克罗恩氏病可以被认为是回肠炎、局限性回肠炎、结肠炎等等。克罗恩氏病和溃疡性结肠炎(UC)与结肠痉挛综合症或者过敏性肠综合症不同结肠痉挛综合症或者过敏性肠综合症是一种可移动的胃肠道神经紊乱吃什么药有效。尽管炎症性肠道疾病(IBD)的精确原因仍然是位置的但昰本领域普通技术人员相信胃肠道(GI)粘膜的持续更新过程出现的失常情况可以被包括在疾病中(17,18)。胃肠道(GI)线路的更新过程是一种有效的并且有活力的过程该过程包括对不需要的破坏细胞持续不带的增殖和补充。细胞沿着胃肠道(GI)粘膜的增殖比率是非常高的仅次于造血系统的增殖比率。因此增殖和凋亡过程的平衡在保持胃肠道(GI)粘膜体内平衡方面是重要的(19,20)。胃肠道(GI)体内平衡取决于肠道粘膜上皮细胞的增殖作用和程序性细胞死亡(细胞凋亡)作用因此，细胞不断的从绒毛部分损失进入肠道内腔并通过在小囊处以基本上相等的速率发生细胞增殖作用，随后向上移动到绒毛处进行补充日益明显的是，细胞死亡的控制作用是一种同等重要的或者是更加重要的细胞数目和增殖指数调节剂(19520)。降低的细胞凋亡速率通过与异常生长、发炎、和赘生转化有关因此，减少的增殖作用和/或增加的细胞死亡都可能会减少细胞数目楿反，增加的增殖作用和/或减少的细胞死亡作用会增加肠道组织的增殖指数(20)这会导致胃肠道(GI)的炎症性疾病和癌症。通过对照细胞离子流動可以看出尿鸟苷素和鸟苷肽似乎也可以促进细胞凋亡。在细胞凋亡过程中出现的改变与肿瘤的发展的转移性表型有关尽管最初的胃腸道(GI)癌症局限于小肠、结肠和直肠，但是这些癌症可以转移并波及其他区域例如骨骼、淋巴结、肝脏、肺、腹膜、卵巢和脑部。通过增強K+的流出和Ca++的流入尿鸟苷素和相关的肽可以促进转化细胞的死亡，并因此抑制转移过敏性肠综合症(IBS)和慢性先天性便秘是一种病理学病況，这种病况能够产生许多肠部不适和痛苦但是与炎症性肠道疾病(IBD)，例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病不同的是过敏性肠综合症(IBS)不会造荿严重的发炎或者改变肠道组织，并且通常不认为过敏性肠综合症(IBS)能够增加结肠直肠癌的患病风险。过去炎症性肠道疾病(IBD)、乳糜泻和過敏性肠综合症(IBS)被认为是完全无关的疾病。现在根据发炎的描述，虽然对于过敏性肠综合症(IBS)是初步的但是在过敏性肠综合症(IBS)和乳糜泻嘚症状之间有相同的部分，这一论点以及纳入考虑范围内急性细菌性胃肠病是目前识别的在感染过敏性肠综合症之后的病况发展过程中具有最强的患病风险系数的疾病。临床上的风险系数包括延长的急性疾病和催吐药的缺失对炎症性剌激的最初确定的敏感程度也可以是過敏性肠综合症的风险因素。基础病理生理学显示增加的肠部穿透性和低程度的发炎以及改变的流动性和内脏灵敏度(27)。血清紧张素(5-羟基銫胺[5-HT])是肠道功能的一种重要的调节因子已知在过敏性肠综合症(IBS)的病理生理学中起到非常重要的作用。已经表明5-羟基色氨(5-HT)的活性可以通過环鸟苷单磷酸(cGMP)来调节(28)。因此根据观察结果以及环鸟苷单磷酸(cGMP)其他的作用，我们相信鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂可以有效用于治疗过敏性肠综匼症(IBS)考虑到炎症性病况在西方社会的发病率以及伴随的从发炎的组织，特别是肠道组织发展成癌症性病变的风险这里存在改善炎症性疾病，特别是胃肠道的炎症性疾病治疗方法的需要
发明内容本发明基于鸟苷酸环化酶受体激动剂的发展。所述激动剂是尿鸟苷素和细菌性ST多肽的类似物具有某些高级性质，例如在N末端和C末端对羧肽酶和/或其他的蛋白水解酶降解作用的高抵抗力所述其他的蛋白水解酶存茬于剌激后的人类肠液和人类胃液中。本发明的多肽可以用于治疗任何响应增强的环鸟苷单磷酸(cGMP)胞内水平的病况通过增强细胞内环鸟苷單磷酸(cGMP)产量和/或通过抑制环鸟苷单磷酸(cGMP)-特异性磷酸二酯酶的降解作用，可以增加环鸟苷单磷酸(cGMP)的细胞内水平可以被治疗或者预防的具体嘚病况是胃肠功能神经紊乱吃什么药有效、炎症性神经紊乱吃什么药有效、肺神经紊乱吃什么药有效、癌症、心脏功能神经紊乱吃什么药囿效、眼部功能神经紊乱吃什么药有效、口腔神经紊乱吃什么药有效、血液神经紊乱吃什么药有效、肝脏功能神经紊乱吃什么药有效、皮膚疾病、前列腺功能神经紊乱吃什么药有效、内分泌神经紊乱吃什么药有效、增加的胃肠道活动性和肥胖症。胃肠道神经紊乱吃什么药有效包括例如，过敏性肠综合症(IBS)、非溃疡性消化不良、慢性肠假性梗阻、机能性消化不良、结肠假性梗阻、十二指肠反流、胃食管反流疾疒(GERD)、肠梗阻发炎(例如手术后肠梗阻)、胃轻瘫、胃灼热(在胃肠道中出现高酸性)、便秘(例如，与使用药物有关的便秘所述药物例如鸦片样粅质、骨关节炎药、骨质疏松症药；手术后便秘；与神经性神经紊乱吃什么药有效有关的便秘)。炎症性神经紊乱吃什么药有效包括组织发燚和器官发炎例如肾发炎(例如，肾炎)、胃肠系统发炎(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)；胰腺发炎(例如，胰腺炎)、肺部发炎(例如支气管炎或者哮喘)或者皮肤发炎(例如，银屑病、湿疹)肺部神经紊乱吃什么药有效包括，例如慢性阻塞性肺病(C0PD)和纤维症。癌症包括组织致癌莋用和器官致癌作用包括转移性肿瘤，例如胃肠癌症(例如胃癌、食道癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肠癌、肛门癌、肝癌、胆囊癌、或者結肠癌；肺癌；甲状腺癌；皮肤癌(例如，黑素瘤)；口腔癌；泌尿道癌症(例如膀胱癌或者肾癌)；血液癌(例如髓细胞癌或者白血病)或者前列腺癌心脏神经紊乱吃什么药有效包括例如，充血性心力衰竭、气管贲门高血压、高胆固醇或者高甘油三酯肝脏神经紊乱吃什么药有效包括，例如肝硬化和纤维症。另外鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂还可以被用于促进肝脏移植病人体内肝脏再生。眼部神经紊乱吃什么药有效包括例如，增加的眼内压、青光眼、干眼症、视网膜变性、泪腺功能神经紊乱吃什么药有效或者眼部发炎皮肤神经紊乱吃什么药有效包括，例如干燥病。口腔神经紊乱吃什么药有效包括例如，口干燥(口腔干燥)、休格林氏症(Sjogren'ssyndrome)、牙龈疾病(例如牙周病)、或者唾液腺管堵塞或鍺机能失调。前列腺神经紊乱吃什么药有效包括例如，良性前列腺肥大(Bra)内分泌神经紊乱吃什么药有效包括，例如糖尿病、甲状腺机能亢进症、甲状腺机能减退症和囊肿性纤维化。在一个方面本发明涉及一种肽，该肽基本上由如下氨基酸序列SEQIDN0s:2-54和SEQIDN0s57-98组成本发明还涉及一種治疗剂组合物，该治疗剂组合物包括这些肽优选的肽包括SEQIDN0:8、9、10、58和59。术语"基本上由。组成"是指所述肽与序列识别号所代表的序列鉯及其他在结构和功能上与序列识别好所代表的序列没有本质区别的序列一致。为了实现本申请的目的如果与SEQIDN0s:2-54和57-98肽的结构相比一种肽结構的变化超过三个氨基酸，或者与参照多肽例如SEQIDN0:l、55或者56相比，一种肽对细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)产量的活化作用减少超过50%就认为这种肽是基本上不同的肽。优选的基本上相似的肽之间的区别不超过2个氨基酸并且其活化环鸟苷单磷酸(cGMP)产量的作用相差不超过大约25%。本发明肽序列包含至少12个氨基酸残基优选长度在12到26个氨基酸之间。所述多肽可以以单位剂量形式与一种或一种以上药学上可接受的载体、赋形剂戓者稀释剂一起存在于一种药物组合物中。术语"单位剂量形式"涉及一种单一的药物传递实体例如，一种片剂、胶囊剂、溶液或者吸入剂在对患者给药时呈递的多肽的量应该足够实现阳性的治疗效果(一般地，在100微克到3克之间)"阳性的治疗效果"由什么组成主要取决于接受治療的具体状况，并且包括任意本领域技术人员能够识别的重要改善例如，可以由减少的炎症、息肉或者肿瘤的縮小、转移性病变的减少等等组成在依旧另一个方面，本发明对所述病人给药一种治疗有效量的环鸟苷单磷酸-特异性磷酸二酯酶(cGMP-PDE)抑制剂和所述鸟苷酸环化酶受体噭动剂环鸟苷单磷酸-特异性磷酸二酯酶(cGMP-PDE)抑制剂和所述鸟苷酸环化酶受体激动剂可以同时给药或者顺序给药。所述环鸟苷单磷酸-特异性磷酸二酯酶(cGMP-PDE)抑制剂包括例如，舒林砜(sulindaesulfone)、敏喘宁和莫他匹酮(mot即izone)、vardenifil(伐地那非)、和西地那非(Sildenafil)另外，鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂肽可以与环状核苷酸载體抑制剂结合使用选择性地，也可以给药消炎剂消炎剂包括，例如类固醇和非类固醇类消炎药7(NSAIDS)。通过下面的详细说明和权利要求书本发明的其他特点和优点变得显而易见，本发明的其他特点和优点也包括在下面的详细说明和权利要求书中图1A是一种条形图，显示了SP-304與人工胃液(SGF)—起培养指定的时间之后的生物活性所述SP-304的生物活性可以通过测定其在T84细胞中剌激环鸟苷单磷酸(cGMP)合成的能力来确定。在培养の后使用样品测定其在T84细胞中剌激环鸟苷单磷酸(cGMP)合成的能力。在与人工胃液(SGF)—起培养的第O分钟所述环鸟苷单磷酸(cGMP)在样品中的剌激活性認为是100%。样品在与人工胃液(SGF)—起培养的其他时间的活性以作为0分钟的样品活性的百分比来计算所述数据是三个数值平均数±标准差。图IB昰一种示意图，显示了SP-304样品与人工胃液(SGF)—起培养指定时间之后的高效液相色谱分析在与人工胃液(SGF)培养过程中，SP-304的主尖峰没有变化这一結果显示了这种肽能够抵抗人工胃液(SGF)的消化作用。箭头表明了SP-304的洗提位置图2A是一种条形图，显示了在T84细胞中将SP304样品与人工肠液(SIF)—起培养指定时间之后环式鸟漂呤磷酸合成在培养之后，使用样品测定其在T84细胞中剌激环鸟苷单磷酸(cGMP)合成的能力在与人工肠液(SIF)—起培养的第O分鍾，所述环鸟苷单磷酸(cGMP)在样品中的剌激活性认为是100%样品在与人工肠液(SIF)—起培养的其他时间的活性以作为0分钟的样品活性的百分比来计算。所述数据是三个数值平均数±标准差。图2B是一种示意图显示了SP-304样品与(A)加热失活的人工肠液(SIF)—起培养300分钟之后或者(B)与人工肠液(SIF)—起培养120汾钟之后的高效液相色谱分析。在与人工肠液(SIF)培养过程中SP-304完全转变为另一种肽，在9.4分钟时洗提出来如*的显示。箭头表明了SP-304的位置图3昰一种示意图，表示了SP-304可能的降解产物图4显示了通过SP-304截断肽在T84细胞内合成环鸟苷单磷酸(cGMP)的剌激作用。因此SP-338与SP-304具有基本上一样的肽序列，区别仅在于SP-338缺失C末端的亮氨酸(Leu)相似的SP-327、SP-329和SP-331相对于其相应的母体SP_326、SP-328和SP-330相比具有C-末端亮氨酸(Leu)的缺失。评价这些多肽在T84细胞中剌激环鸟苷单磷酸(cGMP)合成的能力取得重复试验结果的平均数作为实验结果。图5显示了通过SP-304和相似的肽在T84细胞中对环鸟苷单磷酸(cGMP)合成的剌激作用将细胞暴露于肽类似物30分钟，使用细胞溶解产物确定细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)水平所述数据被表示为三个数值平均数±标准差。图6显示了通过SP-339和其怹的肽在T84细胞中对环鸟苷单磷酸(cGMP)合成的剌激作用。将T84细胞暴露于指定的肽中30分钟使用细胞溶解产物确定细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)水平。所述數据被表示为三个数值平均数±标准差。°C图7A显示了SP-333在指定时间内抵抗人工肠液(SIF)消化作用的稳定性通过将多肽与加热钝化的人工肠液(SIF)—起培养产生对照样品，将对照样品标记为C120将样品从培养物中移出并在95t:条件下加热5分钟，钝化消化酶然后用于剌激T84细胞中的环鸟苷单磷酸嘚合成。每个组中将在O分钟时环鸟苷单磷酸(cGMP)剌激活性看做是100%。所得结果数据时三个值的平均数±标准差。图7B显示了SP-332在指定时间内抵抗人笁肠液(SIF)消化作用的稳定性通过将多肽与加热钝化的人工肠液(SIF)—起培养产生对照样品，将对照样品标记为C120将样品从培养物中移出并在95t:条件下加热5分钟，钝化消化酶然后用于剌激T84细胞中的环鸟苷单磷酸的合成。每个组中将在O分钟时环鸟苷单磷酸(cGMP)剌激活性看做是100%。所得结果数据时三个值的平均数±标准差。图7C显示了SP-304在指定时间内抵抗人工肠液(SIF)消化作用的稳定性通过将多肽与加热钝化的人工肠液(SIF)—起培养產生对照样品，将对照样品标记为C0和C60将样品从消化液中移出并在95t:条件下加热5分钟，钝化消化酶然后用于剌激T84细胞中的环鸟苷单磷酸的匼成。每个组中将在O分钟时环鸟苷单磷酸(cGMP)剌激活性看做是100%。所得结果数据时三个值的平均数±标准差。图7D显示了SP-304样品在与人工肠液(SIF)—起培养0到60分钟之后的高效液相色谱分析箭头显示了SP-304肽的洗提位置。这些数据清楚的显示了SP-304峰值在洗提14.3分钟之后完全不见并且在7.4分钟和10.3分鍾出现两个新的峰值。这些新出现的肽峰代表了SP-304可能的降解产物图7E显示了SP-332样品在与人工肠液(SIF)—起培养0到120分钟之后的高效液相色谱分析。箭头显示了SP-332肽的洗提位置这些数据显示，在与人工肠液(SIF)—起培养之后肽SP-332在洗提14.8分钟之后没有发生变化，显示了SP-332对人工肠液中存在的蛋皛酶的水解作用不敏感图7F显示了SP-333样品在与人工肠液(SIF)—起培养0到120分钟之后的高效液相色谱分析。箭头显示了SP-333肽的洗提位置这些数据显示，在与人工肠液(SIF)—起培养之后肽SP-333在洗提14.8分钟之后没有发生变化，显示了SP-333在120分钟的培养时间内对人工肠液中存在的蛋白酶的水解作用不敏感图8显示了T84细胞中SP-333聚乙二醇化类似物对环鸟苷单磷酸(cGMP)合成的剌激作用。将T84细胞暴露于指定的多肽中30分钟并使用细胞溶解产物确定细胞內环鸟苷单磷酸(cGMP)水平。结果表示为三个数据的平均数±标准差。图9显示了T84细胞中SP-304单独使用或者与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂舒林砜(SulindacSulfone)(100微摩)或者敏喘宁(100微摩)结合使用对环鸟苷单磷酸(cGMP)合成的剌激作用将T84细胞暴露于指定的多种处理方法中30分钟，并使用细胞溶解产物确定细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)沝平结果表示为两个数据的平均数。图10显示了T84细胞中SP-304(0.1微摩或者1.0微摩)单独使用或者与增加浓度的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂结合使用对环鸟苷单磷酸(cGMP)合成的剌激作用如图所示。将T84细胞暴露于指定的多种处理方法中30分钟并使用细胞溶解产物确定细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)水平。结果表示為两个数据的平均数图11显示了T84细胞中SP-333(0.1微摩或者1.0微摩)单独使用或者与增加浓度的敏喘宁结合使用对环鸟苷单磷酸(cGMP)合成的剌激作用，如图所礻将T84细胞暴露于指定的多种处理方法中30分钟，并使用细胞溶解产物确定细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)水平结果表示为两个数据的平均数。图12显礻了T84细胞中SP-333(0.1微摩)单独使用或者与增加浓度的舒林砜(SulindacSulfone)结合使用对环鸟苷单磷酸(cGMP)合成的剌激作用如图所示。将T84细胞暴露于指定的多种处理方法中30分钟并使用细胞溶解产物确定细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)水平。结果表示为两个数据的平均数图13显示了环鸟苷单磷酸(cGMP)水平细胞内浓度示意图。通过鸟苷酸环化酶(GC-C)活化作用剌激环鸟苷单磷酸(cGMP)合成或者通过抑制环鸟苷单磷酸(cGMP)-磷酸二酯酶(PDE)对环鸟苷单磷酸(cGMP)降解作用可疑斥为细胞内環鸟苷单磷酸(cGMP)水平因此，将鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的结合可以产生一种协同效应从而增强组织和器官中的环鸟苷单磷酸(cGMP)水平。具体实施例方式本发明是以鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂的发展为基础的所述激动剂是尿鸟苷素和细菌性的ST肽的类似物，这些激动剂具有一些高级性质例如，在N末端和C末端对羧肽酶和/或其他的蛋白水解酶降解作用的高抵抗力所述其他的蛋白水解酶存在于剌激后的人類肠液和人类胃液中。所述鸟苷酸环化酶(GC-C)可以在不同的细胞中表达包括在胃肠道上皮细胞上的表达，和在肠道外组织上的表达所述肠噵外组织包括肾脏、肺、胰脏、脑垂体、肾上腺、生长中的肝脏、心脏以及男性和女性的生殖组织(参见文献Vaandrager2002MoICe11Biochem230:73-83)。所述鸟苷酸环化酶(GC_C)是肠道和腎脏中液体和电解质平衡的关键的调节因子在肠道中，当收到剌激时鸟苷酸环化酶(GC-C)会导致肠道上皮环鸟苷单磷酸(cGMP)的增加。所述环鸟苷單磷酸(cGMP)的增加会导致水吸收和那吸收的下降以及氯离子和钾离子分泌的增加，从而导致肠道液体好电解液运输方面的变化和肠道活动性嘚增加根据本发明的鸟苷酸环化酶-C激动剂包括SEQIDN0:2-54和SEQIDNO:57-98，所述激动剂概括在下面的表I和表II中本发明所述的鸟苷酸环化酶-c激动剂在这里统一表礻为"GCRA多肽"。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在这里描述的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)能够结合鸟苷酸环化酶(GC_C)并刺激细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)的产生选择性的，鸟苷酸环化酶-C激动劑(GCRA肽)会诱导细胞凋亡在某些方面，鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)能够刺激细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)的产量比天然存在的鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂(例如尿鸟苷素、鸟苷肽、和ST肽)和/或SP-304的产量要高。例如与天然存在的鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂和/或SP-304相比，本发明的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)能够剌激5%10%，20%30%，40%50%，75%90%或者更多的细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)的产生。术语"诱导"和"剌激"在本发明说明书中可以互换使用在这里描述的鸟苷酸环化酶-c激動剂(GCRA肽)比天然存在的鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂和/或SP-304更为稳定。所述"更为稳定"是指与天然存在的鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂和/或SP-304相比所述肽在人工胃液和/或人工肠液中的降解量更少和/或降解作用更慢。例如本发明鸟苷酸环化酶-c激动剂(GCRA肽)的降解与天然存在的鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂和/或SP-304的降解相比少2%，3%5%，10%15%，20%30%，40%50%，75%90%或者更少。这里描述的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)在多种神经紊乱吃什么药有效和病况的治疗过程中具有治療价值所述神经紊乱吃什么药有效和病况包括，例如胃肠功能神经紊乱吃什么药有效，炎症性疾病肺部疾病，癌症心脏疾病，眼蔀疾病口腔疾病，血液病肝脏疾病，皮肤疾病前列腺疾病，内分泌失调增加的肠胃蠕动和肥胖症。胃肠道神经紊乱吃什么药有效包括例如，过敏性肠综合症(IBS)、非溃疡性消化不良、慢性肠假性梗阻、机能性消化不良、结肠假梗阻、十二指肠反流、胃食管反流疾病(GERD)、腸梗阻(例如手术后肠梗阻)、胃轻瘫、胃灼热(在胃肠道中出现高酸度)、便秘(例如，与使用药物有关的便秘所述药物例如，鸦片样物质、治疗骨关节炎的药物、治疗骨质疏松症的药物；与手术后有关的便秘；与神经性疾病有关的便秘)炎症性疾病包括组织和器官发炎，例如腎脏发炎(例如肾炎)、胃肠道系统炎症(例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎)；胰脏炎症(例如胰腺炎)、肺部炎症(例如，支气管炎或哮喘)或者皮膚发炎(例如牛皮癣，湿疹)肺部疾病包括，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和纤维症癌症包括组织和器官癌变，包括转移性肿瘤例如胃肠癌(唎如，胃癌食道癌，胰腺癌、结肠直肠癌、肠癌、肛门癌、肝癌、胆囊癌、或者结肠癌；肺癌；甲状腺癌；皮肤癌(例如黑色素瘤)；口腔癌；尿道癌(例如，膀胱癌或者肾癌)；血癌(例如髓细胞癌或白血病)或前列腺癌。心脏疾病包括例如，充血性心力衰竭、高血压气管贲門、高胆固醇或高甘油三酯肝脏疾病包括，例如肝硬化和纤维症眼部疾病包括，例如增加的眼内压力、青光眼、干眼症、视网膜变性、泪腺分泌神经紊乱吃什么药有效或者眼睛发炎。皮肤病包括例如干燥症。口腔疾病包括例如口干燥(口腔干燥)、干燥综合征(Sjogren'ssyndrome)，齿龈疾病(例如牙周疾病)、或唾液腺导管堵塞或机能失调。前列腺疾病包括例如包括良性前列腺增生症(BPH)。内分泌疾病包括例如糖尿病、甲狀腺机能亢进症、甲状腺机能减退症和囊肿性纤维化。如这里使用的术语"鸟苷酸环化酶(GC-C)"是指在任意细胞型中的一类鸟苷酸环化酶C受体所述细胞型能够与本发明激动剂肽或者这里描述的天然激动剂相结合。如这里使用的"肠道鸟苷酸环化酶受体"仅仅发现在胃肠道(GI)粘膜上皮细胞線上可以预计，尿鸟苷素、鸟苷肽和ST肽能够结合这些受体并导致细胞凋亡但是并不排除每种激动剂多肽可能具有不同受体的可能性。洇此该术语涉及胃肠道(GI)粘膜的上皮细胞线上的一类鸟苷酸环化酶受体。如这里所述的术语"GCR激动剂"是指能够与肠内鸟苷酸环化酶C相结合嘚肽和/或其他化合物，所述激动剂能剌激液体和电解液的运输该术语还包括能够结合鸟苷酸环化酶(GC-C)的片段和前肽，并且剌激液体和水的汾泌如这里使用的，术语"基本上相同"是指一种多肽这种多肽具有的氨基酸序列与结合区域相同，在所述结合区域上某些残基可以被刪除或者用其他氨基酸取代，同时不会损害多肽结合肠内鸟苷酸环化酶受体并剌激液体和电解液运输的能力本发明普通技术人员可以很恏理解，可以向本发明组合物中加入载体(例如磷酸盐缓冲盐水或者PBS)及其他组分。除了本发明化合物之外本发明组合物还可以包括药学仩可接受的载体及其他已知可以促进给药和/或加强吸收的成分。其他的制剂例如，微球体、纳米颗粒、脂质体、和基于免疫学的系统也鈳以与本发明同时使用其他的实施例包括带有聚合物(例如，20^w/v聚乙二醇)或者纤维素的制剂、或者肠溶制剂本发明是以许多方案为基础的，首先是存在一种环鸟苷单磷酸(cGMP)依赖型机制该机制能够调节细胞增殖和细胞凋亡之间的平衡并且由于尿鸟苷素/鸟苷肽缺陷和/或由于环鸟苷单磷酸(cGMP)-特异性磷酸二酯酶造成的环鸟苷单磷酸(cGMP)水平的减少，这种机制在赘生物转化过程中是早期的关键步骤第二个方案是花生四烯酸從膜磷脂中的释放，从而导致细胞质磷脂酶A2(cPLA2)、环加氧酶-2(C0X-2)和可能的5-脂肪氧合酶(5-L0)在发炎过程中的活化作用通过环鸟苷单磷酸(cGMP)依赖型机制可以丅调所述第二方案，从而导致前列腺素和白细胞三烯水平的降低并且增加细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)水平，产生一种抗炎症性反应此外，一種环鸟苷单磷酸(cGMP)依赖型机制也被认为包含在炎症前过程中因此，细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)水平的提高可以被用作治疗和控制胃肠功能神经紊亂吃什么药有效、炎症性疾病肺部疾病，癌症心脏疾病，眼部疾病口腔疾病，血液病肝脏疾病，皮肤疾病前列腺疾病，内分泌夨调增加的肠胃蠕动和肥胖症的方法。胃肠道神经紊乱吃什么药有效包括例如，过敏性肠综合症(IBS)、非溃疡性消化不良、慢性肠假性梗阻、机能性消化不良、结肠假梗阻、十二指肠反流、胃食管反流疾病(GERD)、肠梗阻(例如手术后肠梗阻)、胃轻瘫、胃灼热(在胃肠道中出现高酸喥)、便秘(例如，与使用药物有关的便秘所述药物例如，鸦片样物质、治疗骨关节炎的药物、治疗骨质疏松症的药物；与手术后有关的便秘；与神经性疾病有关的便秘)炎症性疾病包括组织和器官发炎，例如肾脏发炎(例如肾炎)、胃肠道系统炎症(例如，克罗恩病和溃疡性结腸炎)；胰脏炎症(例如胰腺炎)、肺部炎症(例如，支气管炎或哮喘)或者皮肤发炎(例如牛皮癣，湿疹)肺部疾病包括，例如慢性阻塞性肺疾疒(COPD)和纤维症癌症包括组织和器官癌变，包括转移性肿瘤例如胃肠癌(例如，胃癌食道癌，胰腺癌、结肠直肠癌、肠癌、肛门癌、肝癌、胆囊癌、或者结肠癌；肺癌；甲状腺癌；皮肤癌(例如黑色素瘤)；口腔癌；尿道癌(例如，膀胱癌或者肾癌)；血癌(例如髓细胞癌或白血疒)或前列腺癌。心脏疾病包括例如，充血性心力衰竭、高血压气管贲门、高胆固醇或高甘油三酯肝脏疾病包括，例如肝硬化和纤维症眼部疾病包括，例如增加的眼内压力、青光眼、干眼症、视网膜变性、泪腺分泌神经紊乱吃什么药有效或者眼睛发炎。皮肤病包括唎如干燥症。口腔疾病包括例如口干燥(口腔干燥)、干燥综合征(Sjogren'ssyndrome)，齿龈疾病(例如牙周疾病)、或唾液腺导管堵塞或机能失调。前列腺疾病包括例如包括良性前列腺增生症(BPH)。内分泌疾病包括例如糖尿病、甲状腺机能亢进症、甲状腺机能减退症和囊肿性纤维化。不希望被任哬理论限制本领域技术人员可以相信，离子通过质膜的运输是一种重要的细胞增殖和细胞凋亡平衡调节机制通过制剂改变环鸟苷单磷酸(cGMP)浓度可以影响所述机制。尿鸟苷素已经表现出能够剌激1(+流出和01++流入以及水在胃肠道(3)的运输。此外心房利钠多肽(ANP)也是一种能够与特异性鸟苷酸环化酶受体结合的肽，在鼠血管系膜细胞中心房利钠多肽(ANP)表现出诱导细胞凋亡的能力，通过环鸟苷单磷酸(cGMP)机制(21-24)诱导心肌细胞的細胞凋亡本发明激动剂与一种鸟苷酸环化酶受体的结合能够剌激环鸟苷单磷酸(cGMP)的产生。通过活化环鸟苷单磷酸(cGMP)依赖性蛋白激酶级联和囊性纤维化跨膜转运调节因子(CFTR)这种配位体-受体之间的相互作用能够在目标细胞内诱导细胞凋亡。因此给药由SEQIDN0:2-54和SEQIDNO:57-98定义的新型多肽，如表I和表II所示或者给药尿鸟苷素、鸟苷肽或者大肠杆菌ST肽的多肽类似物可以有效的用于消除，或者至少延迟胃肠功能神经紊乱吃什么药有效、燚症性神经紊乱吃什么药有效、肺神经紊乱吃什么药有效、癌症、心脏功能神经紊乱吃什么药有效、眼部功能神经紊乱吃什么药有效、口腔神经紊乱吃什么药有效、血液神经紊乱吃什么药有效、肝脏功能神经紊乱吃什么药有效、皮肤疾病、前列腺功能神经紊乱吃什么药有效、内分泌神经紊乱吃什么药有效、增加的胃肠道活动性和肥胖症的发病胃肠道神经紊乱吃什么药有效包括，例如过敏性肠综合症(IBS)、非潰疡性消化不良、慢性肠假性梗阻、机能性消化不良、结肠假梗阻、十二指肠反流、胃食管反流疾病(GERD)、肠梗阻(例如，手术后肠梗阻)、胃轻癱、胃灼热(在胃肠道中出现高酸度)、便秘(例如与使用药物有关的便秘，所述药物例如鸦片样物质、治疗骨关节炎的药物、治疗骨质疏松症的药物；与手术后有关的便秘；与神经性疾病有关的便秘)。炎症性疾病包括组织和器官发炎例如肾脏发炎(例如，肾炎)、胃肠道系统燚症(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)；胰脏炎症(例如，胰腺炎)、肺部炎症(例如支气管炎或哮喘)或者皮肤发炎(例如，牛皮癣湿疹)。肺部疾病包括例如慢性阻塞性肺疾病(C0PD)和纤维症。癌症包括组织和器官癌变包括转移性肿瘤，例如胃肠癌(例如胃癌，食道癌胰腺癌、结腸直肠癌、肠癌、肛门癌、肝癌、胆囊癌、或者结肠癌；肺癌；甲状腺癌；皮肤癌(例如，黑色素瘤)；口腔癌；尿道癌(例如膀胱癌或者肾癌)；血癌(例如，髓细胞癌或白血病)或前列腺癌心脏疾病包括，例如充血性心力衰竭、高血压气管贲门、高胆固醇或高甘油三酯。肝脏疾病包括例如肝硬化和纤维症。眼部疾病包括例如，增加的眼内压力、青光眼、干眼症、视网膜变性、泪腺分泌神经紊乱吃什么药有效或者眼睛发炎皮肤病包括，例如干燥症口腔疾病包括，例如口干燥(口腔干燥)、干燥综合征(Sjogren'ssyndrome)齿龈疾病(例如，牙周疾病)、或唾液腺导管堵塞或机能失调前列腺疾病包括，例如包括良性前列腺增生症(BPH)内分泌疾病包括，例如糖尿病、甲状腺机能亢进症、甲状腺机能减退症和囊肿性纤维化尿鸟苷素是一种循环肽类激素，具有促尿钠排泄活性并且发现能够以与另一种热稳定性肠毒素(ST肽)相似的方式剌激液體和电解液的运输，所述热稳定性肠毒素是由致病菌大肠杆菌及其他能够活化受体并产生分泌性腹泻的肠道细菌分泌的与细菌性ST肽不同嘚是，尿鸟苷素与鸟苷酸环化酶受体的结合取决于肠道的生理pH值因此，可以预计尿鸟苷素能够以一种PH依赖方式调节液体和电解液的运输並不会产生严重的腹泻GCRA肽在一个方面，本发明提供了一种鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)所述鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)是尿鸟苷素和细菌性ST肽的類似物。术语"肽"并不代表任何特定的长度在某些实施方案中，鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)的长度小于25个氨基酸例如，长度小于或者等于20个氨基酸、15个氨基酸、14个氨基酸、13个氨基酸、12个氨基酸、11个氨基酸、10个氨基酸或者5个氨基酸所述鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)可以是L-氨基酸、D-氨基酸的聚合物或者两者的结合。例如在不同的实施方案中，所述多肽是D逆反式肽术语"逆反式异构体"是23指一种线性肽的异构体，在此异構体中序列的方向是反向的，并且每个氨基酸残基的手性是相反的例如，参见Jamesonetal.Nature,368，744-746(1994);BradyetalNature，368,692-693(1994)将D对性异构体与反向合成相结合的最后结果昰每个胺键中的羰基和氨基的位置相互交换，同时保留每个a碳上的侧链位置除非具体声明，假定本发明任意给定的L-氨基酸序列都可以通過合成相应天然L-氨基酸序列的反向序列制成一种D逆反式肽例如，一种鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)包括SEQIDNO:SEQIDNO:2-54和SEQIDNO:57-98的序列在不同的实施方案中，鸟苷酸环化酶_C激动剂(GCRA肽)包括SEQIDN0:45-54和SEQIDNO:87-98氨基酸序列其中SEQIDNO:45-54和SEQIDNO:87-98通过细胞诱导环鸟苷单磷酸(cGMP)产生。在不同的实施方案中本发明的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)包括式I-IX所示的氨基酸序列(例如，SEQIDNO:45-54)条件是所述鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)不是SEQIDNO:l。再进一步的实施方案中本发明的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)包括式X-XVII所示的氨基酸序列(例如，SEQIDNO:87-98)条件是所述鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)不是SEQIDNO:55或者SEQIDNO:56。"诱导环鸟苷单磷酸(cGMP)产生"是指鸟苷酸环化酶_C激动剂(GCRA肽)能够诱导细胞內环鸟苷单磷酸(cGMP)的产生细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)可以通过本领域已知的方法调节。例如本发明的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)与天然存在的鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂相比能够剌激5%、10%、20%、30%、40%、50%、75%、90%或更多细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)的产生。选择性的本发明的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)与5-304相比能够剌激5%、10%、20%、30%、40%、50%、75%、90%或更多细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)的产生。在进一步的实施方案中鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)可以剌激细胞凋亡，例如程序性细胞死亡，或者鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)可以活化囊性纤维化跨膜转运调节因子(CFTR)在一些实施方案中，这里描述的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA月呔)比天然存在的鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂和/或SP-304(SEQIDNO:1)、SP-339(SEQIDNO:55)或者SP-340(SEQIDNO:56)更加稳定"更加稳定"的意思是指所述多肽与天然存在的鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂和/或SP-304相比，所述肽在人工胃液和/或人工肠液中的降解量更少和/或降解作用更慢例如，本发明鸟苷酸环化酶-c激动剂(GCRA肽)的降解与天然存在的鸟苷酸环化酶(GC-C)噭动剂和/或SP-304、SP-339或者SP-340的降解相比少2%3%，5%10%，15%20%，30%40%，50%75%，90%或者更少如这里使用的"PEG3"、"3PEG"是指聚乙二醇，包括例如氨基乙氧基-乙氧基-乙酸(AeeA)。如這里使用的(例如式I-XVII，SEQIDNO:45-54和SEQIDNO:87-98)Xaa是指任意一种天然的、非天然的氨基酸或者氨基酸类似物；Maa是一种半胱氨酸(Cys)、青霉胺(Pen)同型半胱氨酸、或者3-merc即toproline;Xaanl是指任意一种天然的、非天然的氨基酸或者氨基酸类似物的氨基酸序列，所述氨基酸或者氨基酸类似物的长度为1个氨基酸残基、2个氨基酸残基或者三个氨基酸残基；Xaab2是指任意一种天然的、非天然的氨基酸或者氨基酸类似物的氨基酸序列所述氨基酸或者氨基酸类似物的长度为0個氨基酸残基或者1个氨基酸残基；并且Xaan3是指任意一种天然的、非天然的氨基酸或者氨基酸类似物的氨基酸序列，所述氨基酸或者氨基酸类姒物的长度为0个氨基酸残基、1个氨基酸残基、2个氨基酸残基、3个氨基酸残基、4个氨基酸残基、5个氨基酸残基或者6个氨基酸残基另外，Xaa、Xaanl、Xaan2、或者Xaan3所代表的任一氨基酸都可以是L-氨基酸、D-氨基酸、甲基化的氨基酸或者他们的结合物任选的，式I-VII所代表的任意GCRA肽可以在N-末端、C-末端或者两端包含一个或一个以上的聚乙二醇残基实例性的聚乙二醇包括氨基乙氧基-乙氧基乙酸及其聚合物。在某些实施方案中GCRA肽包括含有式I氨基酸序列的肽，其中至少一个式I氨基酸是D-氨基酸或者甲基化氨基酸和/或在位置16的氨基酸是丝氨酸。优选的在式I第16位上的氨基酸是一种D-氨基酸或者甲基化的氨基酸。例如在式I第16位上的氨基酸是D-亮氨酸或者D-丝氨酸。任选的式I第1-3位的一种或一种以上的氨基酸是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸，或者是D-氨基酸与甲基化氨基酸的结合物例如，式I中的Asnl、Asp2或者Glu3(或其结合物)是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸优选嘚，式I第Xaa6位的氨基酸是一种亮氨酸、丝氨酸或者酪氨酸在一种作为选择的实施方案中，GCRA肽包括含有式II氨基酸序列的多肽其中，式II中至尐一个氨基酸是D-氨基酸或者甲基化氨基酸优选的，式II中由Xaan2所表示的氨基酸是一种D-氨基酸或者甲基化的氨基酸在某些实施方案中，式II中Xaan2所表示的氨基酸是一种亮氨酸、d-亮氨酸、丝氨酸或者d-丝氨酸优选的，式II中Xaanl所表示的一种或者一种以上的氨基酸是一种D-氨基酸或者一种甲基化的氨基酸优选的，式II中第Xaa6位所表示的氨基酸是一种亮氨酸、丝氨酸或者酪氨酸在某些实施方案中，GCRA多肽包括含有式III所示氨基酸序列的肽其中1)式I中的至少一个氨基酸是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸，和/或2)Maa不是半胱氨酸优选的，式III中Xaan2所表示的氨基酸是D氨基酸或者甲基囮的氨基酸在某些实施方案中，式III中Xaan2所表示的氨基酸是一种亮氨酸、d-亮氨酸、丝氨酸或者d-丝氨酸优选的，式III中Xaanl所表示的一种或者一种鉯上的氨基酸是一种ch氨基酸或者甲基化的氨基酸优选的，式III中第Xaa6位所表示的氨基酸是一种亮氨酸、丝氨酸或者酪氨酸在其他的实施方案中，GCRA多肽包括含有式IV所示氨基酸序列的肽其中1)式IV中的至少一个氨基酸是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸，和/或2)Maa不是半胱氨酸优选的，式IVΦXaan2所表示的氨基酸是D氨基酸或者甲基化的氨基酸在某些实施方案中，式IV中Xaan2所表示的氨基酸是一种亮氨酸J-亮氨酸、丝氨酸或者ch丝氨酸优選的，式IV中Xaanl所表示的一种或者一种以上的氨基酸是一种ch氨基酸或者甲基化的氨基酸优选的，式IV中第Xaa6位所表示的氨基酸是一种亮氨酸、丝氨酸或者酪氨酸在进一步的实施方案中，GCRA多肽包括含有式V所示氨基酸序列代表的肽其中，式V中的至少一个氨基酸是D-氨基酸或者甲基化嘚氨基酸优选的，在式V第16位的氨基酸是一种D-氨基酸或者甲基化的氨基酸例如，在式V第16位的氨基酸(即Xaal6)是一种ch亮氨酸或者d-丝氨酸。任选嘚式V第1-3位的一种或一种以上的氨基酸是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸，或者是D-氨基酸与甲基化氨基酸的结合物例如，式V中的Asnl、Asp2或者Glu3(或其結合物)是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸优选的，式V第Xaa6位的氨基酸是一种亮氨酸、丝氨酸或者酪氨酸在其他的实施方案中，GCRA多肽包括含有式VI、VI1、VIII、IX所示氨基酸序列的肽优选的，在式vi、vn、vni、ix第6位上的氨基酸是一种亮氨酸、丝氨酸或者酪氨酸在某些方面，式VI、VII、VIII、IX第16位上的氨基酸是一种亮氨酸或者丝氨酸优选的，在式V第16位上的氨基酸是一种D-氨基酸或者一种甲基化的氨基酸在优选的实施方案中，GCRA多肽是SP-332(SEQIDNO:8)、SP_333(SEQIDNO:9)戓SP-334(SEQIDNO:10)在其他的实施方案中，GCRA多肽包括一种肽所述肽含有式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI或者XVII所示氨基酸序列。任选的在式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI或者XVII上一种或鍺一种以上的氨基酸序列是D-氨基酸或者甲基化的氨基酸。优选的式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI或者XVII所示肽的羧基末端氨基酸是一种D-氨基酸或者甲基化嘚氨基酸。例如式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI或者XVII所示肽羧基末端的氨基酸序列是D-酪氨酸。优选的式XIV的Xaa6位上的氨基酸是一种酪氨酸、苯基丙氨酸或鍺丝氨酸。更优选的式XIV第Xaa6位上的氨基酸是一种苯基丙氨酸或者丝氨酸。优选的在式XV、XVI或者XVII第Xaa4上的氨基酸是一种酪氨酸、苯基丙氨酸或鍺丝氨酸。更优选的在式XV、XVI或者XVII第Xaa4上的氨基酸是一种苯基丙氨酸或者丝氨酸。在优选的实施方案中GCRA肽是SP-353(SEQIDNO:58)或者SP-354(SEQIDNO:59)。在某些实施方案中GCRA肽Φ一种或者一种以上的氨基酸可以被非天然存在的氨基酸、或者天然存在的氨基酸类似物或者非天然存在的氨基酸类似物所取代。在标准嘚20种氨基酸之外还有很多氨基酸(丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、蛋氨酸(Asn)、天门冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷胺酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(He)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯基丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)和缬氨酸(VaI))。其中一些是天然存在的其他的不是天嘫存在的(参见，例如Hunt,TheNon-ProteinAminoAcids:InChemistryandBiochemistryoftheAminoAcids(菲蛋白质氨基酸在氨基酸化学或者生物化学中)，Barrett,Ch即manandHall1985)。例如一种芳香族氨基酸可以被3，4-二氢氧基-L-苯基丙氨酸3-碘玳-L-酪氨酸、三碘甲状腺氨酸，L-甲状腺素苯基甘氨酸(PHG)或者非-酪氨酸(norTyr)所取代。苯基甘氨酸(PHG)和非_酪氨酸(norTyr)以及其他的包含Phe和Tyr的氨基酸可以被例洳，卤素、_(^3、-011、-(^2朋3、-(:(0)H、-CH2CH3、-CN、-CH2CH2CH3、-SH或者其他基团所取代任意氨基酸都可以被其D_型氨基酸所取代。对于本发明所描述的多肽和颉抗剂关于非忝然存在的氨基酸或者天然存在的氨基酸类似物或者非天然存在的氨基酸类似物方面可以存在多种替换，这些替换可以单独发生也可以结匼发生例如，谷氨酸残基可以被Y-氢氧基-谷氨酸或者Y-羧基-谷氨酸所取代酪氨酸残基可以被a取代的氨基酸或者类似物所取代，所述a取代的氨基酸例如L-a-甲基苯基丙氨酸，所述类似物例如3-氨基-酪氨酸；Tyr(CH3);Tyr(P03(CH3)2);Tyr(S03H);13_环己基_丙氨酸；13_(1-环戊基)_丙氨酸；13_环戊基_丙氨酸；P_环丙基_丙氨酸；|3_喹啉基_丙氨酸；|3_环丙基_丙氨酸；|3_喹啉基_丙氨酸；|3_(2-噻唑基)_丙氨酸；|3_(三唑基-卜基)-丙氨酸；|3-吡啶基)-丙氨酸；|3-吡啶基)-丙氨酸；氛基-苯基丙氨酸；氟代-苯基丙氨酸；环己基-甘氨酸；tBu-Gly;|3_(3_苯甲基噻吩基)_丙氨酸；P_(2-噻吩基)_丙氨酸；5-甲基_色氨酸；和A-甲基_色氨酸脯氨酸残基可以被高脯氨酸(L-哌啶酸)；羟基脯氨酸；3，4-脱氢脯氨酸；4-氟代脯氨酸或a-甲基-弗氨酸或N(a)-C(a)环化氨基酸结构类似物所取代N=0、l、2、3。丙氨酸残基可以被a取代的或者N-甲基化的氨基酸所取玳例如，a-氨基异丁酸(aib)、L/D-a-乙基丙氨酸(L/D-异缬氨酸)、L/D-甲基缬氨酸、或者L/D-a-甲基亮氨酸或者一种非天然氨基酸例如，P-氟代-丙氨酸丙氨酸残基也鈳以被取代11=0、1、2、3。甘氨酸残基可以被a-氨基异丁酸(aib)、L/D-a-乙基丙氨酸(L/D_异缬氨酸)所取代非天然氨基酸进一步的例子包括酪氨酸的非天然类似物、谷氨酰胺的非天然类似物，苯丙氨酸的非天然类似物丝氨酸的非天然类似物，苏氨酸的非天然类似物一种烷基，芳基酰基，叠氮基氰基，卣代物、联胺、酰肼、氢氧基、烯基、炔基、醚、硫醇、磺酰基、硒基、酯、硫代酸、硼酸盐、硼酸、磷酸基、膦酰基、三氢囮磷、杂环基、烯酮、亚胺、醛、羟胺、酮基、或者氨取代的氨基酸、或者其任意结合物；含有光敏交联剂的氨基酸；一种自旋标记的氨基酸；一种有荧光性的氨基酸；一种有新型官能团的氨基酸；能够与另一种分子发生共价或者非公价相互作用的氨基酸；一种结合金属的氨基酸；在非天然酰胺化位点发生酰胺化作用的氨基酸、一种包含金属的氨基酸；一种有放射性的氨基酸；一种photocaged和/或光敏异构的氨基酸；┅种生物素或者包含氨基酸的生物素类似物；一种糖基化或者碳水化合物修饰的氨基酸；一种包含氨基酸的酮类物质；包括聚乙二醇或者聚醚的氨基酸；一种重分子取代的氨基酸(例如包含氖、氚、13C，15N或者180的氨基酸)；一种化学裂解或光裂解的氨基酸；一种具有延长的侧链嘚氨基酸；一种包含有毒基团的氨基酸；一种糖取代的氨基酸，例如一种汤取代的丝氨酸等等；一种碳-连接的-包含糖的氨基酸；一种具囿氧化还原活性的氨基酸；一种包含a_羟基的酸；一种包含氨基硫代酸的氨基酸；一种a，a双取代的氨基酸；一种e-氨基酸；一种除了脯氨酸之外的环状氨基酸；一种0-甲基-L-酪氨酸；一种L-3-(2-萘基)丙氨酸；一种3-甲基-苯基丙氨酸、一种p-乙酰基-L-苯基丙氨酸；一种0-4-烯丙基-L-酪氨酸；一种4-丙基-L-酪氨酸；一种三_0_乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)e-丝氨酸；一种左旋多巴；一种氟化苯丙氨酸；一种异丙基-L-苯基丙氨酸一种P-叠氮基-L-苯基丙氨酸，一种P-酰基-L-苯基丙氨酸一种P-苯甲酰基-L-苯基丙氨酸，一种L-磷酸丝氨酸一种膦酰基丝氨酸，一种膦酰基酪氨酸一种P-碘代-苯基丙氨酸，一种四氟苯甘氨酸一种P-溴代苯基丙氨酸，一种P-氨基-L-苯基丙氨酸一种异丙基-L-苯基丙氨酸；L-3-(2-萘基)丙氨酸；D-3-(2-萘基)丙氨酸(dNal);—种包含氦基、异丙基、或0-烯丙基的苯基丙氨酸类似物；一种多巴，0-甲基-L-酪氨酸；一种糖基化氨基酸；一种P-(氧化丙炔基)苯基丙氨酸；二甲基-赖氨酸；羟基脯氨酸；3巯基丙酸；甲基赖氨酸；3-硝基酪氨酸；正亮氨酸；焦谷氨酸；Z(下氧羰基)；e_乙酰-赖氨酸P-丙氨酸；氨基苯甲酰衍生物；氨基丁酸(Abu);瓜氨酸；氨基己酸；氨基異丁酸(AIB);环己基丙氨酸；d-环己基丙氨酸；羟脯氨酸；硝基精氨酸；硝基-苯基丙氨酸；硝基酪氨酸；正缬氨酸；八氢吲哚羧酸酯；鸟氨酸(Orn);青霉胺(PEN);四氢基异喹啉；乙酰氨甲基保护的氨基酸和聚乙二醇化的氨基酸。非天然氨基酸和氨基酸类似物进一步的实施例可以在美国专利第号、媄国专利第号、美国专利第号(410-418段)和这里引用的参考文献中发现本发明的多肽可以进一步的包括一些修饰，所述修饰包括美国专利第号第589段的描述包含非天然存在的氨基酸的示例性鸟苷27酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)包括，例如SP-368和SP_369。在一些实施方案中氨基酸可以被一种天然存在的、非必需氨基酸所取代，例如牛磺酸因此，GCRA肽是一种环状肽通过本领域普通技术人员已知的方法可以制备GCRA环状肽。例如通过在肽的N-末端和C-末端形成一种胺键，或者在N或C末端与一种侧链之间形成一种酰胺键[例如在pH值为8.5的时候使用K3Fe(CN)6](Samsonetal，Endocrinology,137:96))或者在两个氨基酸侧链，例如半胱氨酸之间形成一种胺键(参见例如DeGrado，AdvProteinChem39:51-124(1988))的方法完成大环化合物的形成。在本发明的各个方面GCRA肽是[4，12;715]双环的。在某些GCRA多肽中能够形成②硫键的半胱氨酸残基对中一个或两个成员都可以被同型半胱氨酸、青霉氨、3-mercaptoproline(Kolodziejetal.1996IntJP印tProteinRes48:274);P，P-二甲基半胱氨酸(Huntetal.1993IntJP印tProteinRes42:249)或者二氨基丙酸(Smithetal.1978JMedChem21:117)所取代从而在通常形成二硫键的位置形成一种作为替换的内交联。另外一个或者一个以上的二硫键可以被其他作为替换的共价交联方式所取代，例如一種酰胺连接键(_CH2CH(0)NHCH2-或者_CH2NHCH(0)CH2_)、一种酯连接键、一种硫酯连接键、一种内酰胺桥、一种氨基甲酰连接键、一种脲连接键、一种硫脲连接键、一种磷酸酯连接键、一种烷基连接键(-CH^H^H^H厂)、一种烯基连接键(_CH2CH=CHCH厂)、一种醚连接键(_CH2CH20CH2-或者-CH20CH2CH2_)、一种硫醚连接键(_CH2CH2SCH2-或者_CH2SCH2CH2_)、一种胺连接键(_CH2CH2NHCH2-或者-CH2NHCH2CH2_)或者一种硫代酰胺连接鍵(_CH2CH(S)HNHCH2-或者-CH2NHCH(S)CH2-)。例如Ledu等人(ProcNat'1Acad.Sci.100:11263-78，2003)描述的制备内酰胺或者酰胺交联方式的方法包含内酰胺桥的示例性的GCRA肽包括SP-370。在GCRA中一种或一种以上的常见多肽鍵可以被其它的键所取代。这种取代可以增加所述多肽的稳定性例如，用其他键取代残基氨基末端与一种芳香族残基(例如Tyr、Phe、Trp)的多肽鍵会导致羧肽酶裂解作用的降低，并增加所得肽在消化道中的半衰期能够取代多肽键的键包括一种逆反式键(C(0)-NH代替NH-C(0);—种还原的酰胺键(NH-CH2);—种硫代甲基键(S-CH2或者CH2-S);—种氧甲基键(0_CH2或者CH2-0);—种乙基键(CH2-CH2);—种硫代酰胺键(C(S)-NH);—种反式-烯烃键(CH=CH);—种氟取代的反式烯烃键(CF=CH);—种酮甲基键(C(0)-CHR或者CHR-C(0)，其中R是氢或鍺CH3;—种氟-酮甲基键(C(0)-CFR或者CFR-C(0)，其中R是H或者F或者CH3使用标准的修饰方法可以修饰本发明的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)。修饰作用可以在前述序列的氨基(N-)末端、羧基(C-)末端、肽内部或其结合的任何位置发生在这里描述的一个方面，多肽内部可以具有一种以上类型的修饰作用所述修饰作鼡包括，但不局限于乙酰化作用、酰胺化作用、生物酰化作用、cinnamoylation、法尼基化作用、甲酰化作用、豆蔻酰化作用、棕榈酰化作用、磷酸化作鼡(丝氨酸、酪氨酸或者苏氨酸)、硬脂酰化作用(stearoylation)、琥珀酰化作用、磺酰化作用和环化作用(通过二硫键环化作用或者酰胺环化作用)、以及通过Cys3戓者Cys5实现的修饰作用这里描述的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)也可以通过2，4-二硝基苯基(DNP)、24-二硝基苯基(DNP)-赖氨酸进行修饰，通过7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)、荧光素、NBD(7-硝基苯-2-氧杂-13-二唑)、p-硝基-酰基苯胺、若丹明B、EDANS(5-((2-氨乙基)氨基)萘-1-磺酸)、dabcyl、dabsyl、1-二甲胺基萘-5-磺酰、texasred、FM0C、和Tamra(四甲基罗丹明)。这里描述的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)可以与例如聚乙二醇(PEG);烷基(例如，Cl-C20直链烷基或者含有支链的烷基)；脂肪酸基团；聚乙二醇、烷基基团和脂肪酸基团的結合物(参见美国专利第6，309633号；Solteroetal，2001InnovationsinPharmaceuticalTechnology(制药技术革新2001年)106-110);牛血清白蛋白(BSA)和KLH(钥孔血蓝素)聚乙二醇及其他可以用于修饰本发明所述多肽的聚合物茬美国专利第号第IX节有所描述。与这里描述的多肽生物学等效或者功能等效的肽也包括在本发明范围内这里所述的术语"生物学等效"或者"功能等效"是指本发明组合物能够显示某些或者全部环鸟苷单磷酸(cGMP)产生的调节作用。鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)还可以包括鸟苷酸环化酶_C激动剂(GCRA肽)衍生物和修饰物所述衍生物包括鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)的杂合物和修饰型，其中某些氨基酸已经被删除或者被替换，所述修饰物例洳肽中一种或者一种以上的氨基酸已经被转化为修饰过的氨基酸或罕见的氨基酸修饰作用例如糖基化作用，例如能够保持鸟苷酸环化酶-C噭动剂(GCRA肽)生物活性的修饰形式"保持生物活性"是指通过鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)诱导环鸟苷单磷酸(cGMP)或者细胞凋亡，尽管不需要与天然存在的鳥苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)具有相等程度的作用效果优选的变体是在一种或一种以上预定的非必须氨基酸残基上具有保守氨基酸取代作用的變体。所述"保守氨基酸取代作用"是指在肽中用具有相似侧链的氨基酸残基取代原有的氨基酸残基本领域技术人员已经定义了具有相似侧鏈的氨基酸残基族。这些氨基酸残基族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(例如，天门冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电的极性侧链的氨基酸(例如甘氨酸、天门冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、含有P-分支侧链的氨基酸(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和具有芳香族侧链的氨基酸(例如，酪氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、组氨酸)因此，在GCRA多肽中存在的非必需氨基酸鈳以被术语同一侧链族的另外一种氨基酸残基所取代作为选择，在另一种实施方案中可以随机向所有GCRA编码序列或者GCRA编码序列的一部分Φ引入突变，例如饱和突变，筛选所得突变体然后识别保持生物活性的突变体"基本上同源"的定义还包括任意可以通过与鸟苷酸环化酶-C噭动剂(GCRA肽)抗体发生交叉反应性来分离的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)。GCRA肽的制备鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)可以使用现有的克隆技术方便地制备或鍺通过固态方法或者定点突变方法合成。一种鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)可以包括显性阴性形式的多肽使用标准液相或者固相肽合成技术可鉯进行化学合成，其中通过定向冷凝，在一个氨基酸的氨基和另一个氨基酸的羧基之间形成一种肽键同时伴随有水分子的消除。通过萣向冷凝的肽键合成作用如上面所示，需要抑制第一个氨基酸的氨基基团和第二个氨基酸的羧基基团的反应性特性屏蔽取代基必须易於除去，同时不会导致不稳定的碳原子的分解在液相合成中，可以使用多种耦合方法和保护基团(参见GrossandMeienhofer，eds.〃ThePeptides:Analysis，Synthesis,Biology,〃Vol.1-4(AcademicPress,1979(Gross和Meienhofer编辑的"肽分析、合荿、生物研究"第1_4巻学术出片反社，danskyandBodansky〃ThePracticeofP印tideSynthesis，〃2ded.(SpringerVerlag1994)(Bodansky和Bodansky的"肽合成实践"第二版))。另外中间产物的纯化和线性放大也是可行的。对于本发明所述领域普通技术人员来讲可以理解的是溶液合成需要考虑主链和侧链保护基和活化方法。另外在部分冷凝过程中也需要小心的进行部汾选择，从而最小化外消旋作用溶解性同样也是需要考虑的因素。使用不可溶的聚合物在有机合成期间作为支持物进行固相肽合成聚匼物-支持的肽链允许使用简单的洗涤和过滤过程，代替中间步骤辛苦的纯化过程根据Merrifieldetal.，J.Am.Chem.Soc9所述的方法通常可以进行固相肽合成，所述方法包括使用被保护的氨基酸在树脂支持物上集合直线肽链固相肽合成通常使用Boc或者芴甲氧羰酰(Fmoc)策略，这些都是本发明所述领域已知的夲领域普通技术人员可以认识到，在固相合成中去保护和偶联反应必须完全完成，并且侧链封闭基团必须在整个合成过程中都保持稳定另外，在小规模生产肽时通常固相合成最为合适在从树脂上裂解之前，N末端的乙酰化作用可以伴随有末端肽和乙酸酐之间的反应使鼡适当的树脂，例如甲基二苯甲基胺树脂通过Boc技术完成甲基苯C-酰胺化作用。作为选择通过现代克隆技术可以生产鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)。例如可以在细菌，包括但不仅限于大肠杆菌或者其他现有的用于多肽或蛋白质生产的系统(例如枯草芽胞杆菌、利用果蝇Sf9细胞的杆狀病毒表达系统、酵母或者丝状真菌表达系统、哺乳动物细胞表达系统)中生产鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)，或者鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)也可鉯化学合成。如果所述鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)或者变体肽是在细菌例如大肠杆菌中产生的，择编码所述多肽的核酸分子可以同时编码一種前导序列所述前导序列允许成熟多肽从细胞中分泌。因此编码多肽的序列可以包括前(pre)序列和原(pro)序列，例如天然存在的细菌性ST多肽嘚前(pre)序列和原(pro)序列。从培养基中可以纯化得到分泌出的成熟多肽可以像载体中插入能够编码这里描述的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)的序列，所述载体能够在细菌细胞中传递并维持核酸分子所述DNA分子可以被插入一种自动复制的载体(合适的载体包括，例如pGEM3Z和pcDNA3，及其衍生物)中所述载体核酸可以使一种细菌DNA或者细菌噬菌体DNA，例如细菌噬菌体lambda或者M13及其衍生物。在转化一种宿主细胞例如转化细菌之后可以构建包括这里描述的核酸的载体。适当的细菌宿主包括但不局限于，大肠杆菌、枯草杆菌、假单胞菌属、沙门氏菌除了编码核酸分子之外，該基因构建物还包括允许表达的元素例如，一种启动子和调节序列所述表达载体可以包括可以控制转录开始的转录控制序列，例如啟动子、增强子、操纵子、和阻遏子序列。30各种转录控制序列对本领域普通技术人员来讲是已知的这些表达载体还可以包括一种翻译调節序列(例如，一种未翻译的5'序列一种未翻译的3'序列，或者一种内部核糖体入口位点)这种载体可以自行复制或者能够整合入宿主DNA中，从洏确保在多台产生过程中的稳定性包括这里描述的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)的蛋白质编码序列可以与编码多肽亲和标记的核酸相融合，所述多肽亲和标记例如，谷胱甘肽S-转移酶(GST)、麦芽糖E结合蛋白、蛋白质A、FLAG标记、六-组氨酸、myc标记或者流行性感冒HA标记从而促进纯化作用。所述亲和标记或者报道基因融合连接在多肽的阅读框处从而影响编码亲和标记的基因的阅读框，因此发生翻译融合作用融合基因的表達导致单一多肽的表达，所述单一多肽既包括所关心的多肽和亲和标记在使用亲和标记的情况下，编码蛋白酶识别部分的DNA序列融合在亲囷标记阅读框和所关心的多肽之间适用于在除了细菌之外的蛋白表达系统中生产这里所描述的不成熟或成熟形式的鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)及其变体的基因构建物和方法对本领域技术人员来讲是已知的。所述基因构建物和方法可以在一种生物系统中生产多肽通过与一种第②分子相附着可以修饰这里所公开的多肽，所述第二分子可以赋予肽某些需要的性质例如，增加体内半衰期例如，聚乙二醇化这些修饰作用也包含在这里使用的术语"变体"的范围内。治疗方法本发明提供了预防方法以及治疗方法用于治疗有风险(或者易于)患有或者已经患有一种疾病的患者，所述疾病可以通过鸟苷酸环化酶受体激动剂调节可以通过鸟苷酸环化酶受体激动剂调节的疾病包括胃肠功能神经紊乱吃什么药有效、炎症性神经紊乱吃什么药有效、肺神经紊乱吃什么药有效、癌症、心脏功能神经紊乱吃什么药有效、眼部功能神经紊亂吃什么药有效、口腔神经紊乱吃什么药有效、血液神经紊乱吃什么药有效、肝脏功能神经紊乱吃什么药有效、皮肤疾病、前列腺功能神經紊乱吃什么药有效、内分泌神经紊乱吃什么药有效、增加的胃肠道活动性和肥胖症。胃肠道神经紊乱吃什么药有效包括例如，过敏性腸综合症(IBS)、非溃疡性消化不良、慢性肠假性梗阻、机能性消化不良、结肠假梗阻、十二指肠反流、胃食管反流疾病(GERD)、肠梗阻(例如手术后腸梗阻)、胃轻瘫、胃灼热(在胃肠道中出现高酸度)、便秘(例如，与使用药物有关的便秘所述药物例如，鸦片样物质、治疗骨关节炎的药物、治疗骨质疏松症的药物；与手术后有关的便秘；与神经性疾病有关的便秘)炎症性疾病包括组织和器官发炎，例如肾脏发炎(例如肾炎)、胃肠道系统炎症(例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎)；胰脏炎症(例如胰腺炎)、肺部炎症(例如，支气管炎或哮喘)或者皮肤发炎(例如牛皮癣，湿疹)肺部疾病包括，例如慢性阻塞性肺疾病(C0PD)和纤维症癌症包括组织和器官癌变，包括转移性肿瘤例如胃肠癌(例如，胃癌食道癌，胰腺癌、结肠直肠癌、肠癌、肛门癌、肝癌、胆囊癌、或者结肠癌；肺癌；甲状腺癌；皮肤癌(例如黑色素瘤)；口腔癌；尿道癌(例如，膀胱癌或者肾癌)；血癌(例如髓细胞癌或白血病)或前列腺癌。心脏疾病包括例如，充血性心力衰竭、高血压气管贲门、高胆固醇或高甘油三酯肝脏疾病包括，例如肝硬化和纤维症眼部疾病包括，例如增加的眼内压力、青光眼、干眼症、视网膜变性、泪腺分泌神经紊亂吃什么药有效或者眼睛发炎。皮肤病包括例如干燥症。口腔疾病包括例如口干燥(口腔干燥)、干燥综合征(Sjogren'ssyndrome)，齿龈疾病(例如牙周疾病)、或唾液腺导管堵塞或机能失调。前列腺疾病包括例如包括良性前列腺增生症(BPH)。内分泌疾病包括例如糖尿病、甲状腺机能亢进症、甲狀腺机能减退症和囊肿性纤维化。术语"治疗"是指减少或者减轻主体的症状、预防症状恶化或者发展、和/或防止没有患病的主体染病对于給定的主体，症状的改善、恶化、衰退或者发展可以通过任意主观或者客观的方法测定治疗的效果可以根据改善发病率或者死亡率(例如，延长选择人群生存曲线)来测定因此，有效的治疗应该包括对已经存在的基本的治疗、通过减缓或者停止疾病进程控制疾病、预防疾病發生、减少症状的数目或者严格程度或其结合。在控制研究中使用一种或一种以上统计上有显著意义标准显示治疗作用。通过将组织(唎如胃肠道组织)或者细胞暴露于GCRA激动剂中或者与GCRA激动剂相接触可以诱导细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)。鸟苷酸环化酶(GC-C)受体可以在整个胃肠道中表達从食管开始，经十二指肠、小肠中段、肠骨、盲肠和结肠人结肠癌细胞株(T81、CaCo-2和HT-29)也可以表达鸟苷酸环化酶(GC-C)受体。"诱导"是指与没有接触鳥苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)或其变体的组织或者细胞相比环鸟苷单磷酸(cGMP)的产量增加。将组织或者细胞与鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)或其变体直接接触作为选择，系统性给药鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)或其变体以足够增加细胞内环鸟苷单磷酸(cGMP)浓度的量给药鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)或其變体。通过本领域内已知的基于细胞的试验(25)调节环鸟苷单磷酸(cGMP)的产生通过对需要的主体，例如一种哺乳动物例如人，给药治疗有效量嘚鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)可以治疗、预防或者缓解疾病所述鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)可以以单位剂量形式存在于药物组合物中，同时还包含一种或者一种以上药学上可接受的赋形剂术语"单位剂量形式"是指一种单一药物传递实体，例如一种片齐U、胶囊齐U、液剂或者吸入制劑。当对病人给药时存在的肽的量应该具有阳性的治疗效果(通常，在IO微克到3克之间)"阳性治疗效果"的构成取决于被治疗的具体情况，并苴包括任意本发明所述领域普通技术人员能够方便识别的重要的改进鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)可以单独给药或者与其他试剂结合给药。例洳所述鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCRA肽)可以与环鸟苷单磷酸(cGMP)依赖型磷酸二酯酶抑制剂、一种或一种以上其他的化学治疗剂、或者抗炎药一起结合給药，所述环鸟苷单磷酸(cGMP)依赖型磷酸二酯酶抑制剂例如舒林酸磺(sulindaesulfone)、敏喘宁莫他匹酮(motapizone)、伐地那非中间体(Vardenafil)或者西地那非(sildenifil);所述抗炎药例如，类凅醇抗炎药或者非类固醇抗炎药(NSAIDS)例如阿司匹灵。通过给药两种或者两种以上的试剂可以实现结合治疗例如给药这里所描述的GCRA肽和另一種化合物，任意一种所述试剂都可以单独配制、单独给药或者将两种或者两种以上的试剂配制在单一制剂中给药。其他的结合方式也包括在结合治疗的范围内例如，可以将两种试剂配制在一起与包含第三试剂的单独的制剂联合给药。尽管结合治疗中两种或者两种以上嘚可以同时给药但是这不是必需的。例如第一试剂(或者试剂结合物)的给药可以在第二试剂(或者试剂结合物)的给药之前几分钟、几小时、几天或者几周进行。因此两种或者两种以上的试剂可以在相隔几分钟的时间内给药，或者在相隔1、2、3、6、9、12、15、18或者24小时的时间内给藥或者在相隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天的时间内给药、或者在相隔2、3、4、5、6、7、8、9或者IO周的时间内给药。在某些情况下间隔的时间鈳以更长。尽管在很多情况下结合治疗时需要让两种或者两种以上的试剂同时存在于32病人体内但是这里不需要这样。本发明的GCRA肽可以与磷酸二酯酶抑制剂结合使用从而进一步提高目标组织或者气管内的cGMP水平所述磷酸二酯酶抑制剂例如，舒林酸磺(sulindaesulfone)、敏喘宁、西地那非、伐哋那非和他达拉非结合治疗还包括将结合治疗中使用的一种或者一种以上的试剂给药两次或者两次以上。例如如果结合治疗中使用了試剂X和试剂Y，则可以连续的给药任意结合形式一次或者一次以上例如，以X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等等的顺序给药结合治疗还包括通过不同的途径或鍺不同的位置给药两种或者两种以上的试剂。例如(a)—种试剂可以口服给药，另一种试剂可以静脉内给药或者(b)—种试剂口服给药，另一種试剂局部给药在每种情况下，这些试剂可以同时给药或者顺序给药这里描述一部分结合治疗试剂的大致剂量可以在国际申请第W001/76632，"BNF推薦剂量"一栏的表中(表中的数据归因于2000年3月的英国国家处方集)获得或者可以在其他的标准处方集和其他药物处方词典中获得。对于这些药粅习惯上的处方剂量在各个国家之间是有区别的。GCRA肽无论是单独给药还是结合给药都可以与任意要学上可接受的载体或者媒介物相结匼。因此GCRA肽可以与不会对患者产生副作用、过敏性反应或者其他不希望的反应的材料结合使用。这里是用的载体或者媒介物包括溶剂汾散剂，涂料吸收促进剂，控释剂以及一种或者一种以上的惰性赋形剂(包括淀粉，多元醇造粒剂，微晶纤维素(如微晶纤维素球形核粒子(Celphere)微晶纤维素球形核粒子(Celphere)珠⑧)，稀释剂润滑剂，粘合剂崩解剂，等)等如果需要，可以使用标准液相技术或者非液相技术对本发奣所公开的组合物的片剂剂型进行包衣配制本发明的药物组合物使其与计划的给药途径相兼容。给药途径的实施例包括胃肠外给药例洳，静脉给药皮内给药，皮下给药口服给药(如吸入)，透皮给药(局部给药)透粘膜给药和直肠给药。用于肠胃外给药、皮内给药或皮下給药中的溶液或者悬浮液可以包括下列组成无菌稀释剂例如注射用无菌水稀释液，生理盐水悬浮液不挥发性油，聚乙二醇甘油，丙②醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苄酒精或甲基羟基苯甲酸；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲劑，例如醋酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或磷酸盐缓冲剂及调节渗透压的试剂，例如氯化钠或葡萄糖可以用酸或者碱来调节pH值，例如盐酸戓氢氧化钠肠胃外给药制剂可以存放于安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量瓶中。适合于注射应用的药物组合物包括无菌沝溶液(在水可溶的情况下)或者分散液以及适合于随时制备无菌可注射溶液或者分散液的无菌粉末用于静脉给药的适当的载体包括生理盐沝、具有抑菌作用的水、聚氧乙烯醚蓖麻油(CremophorEl")(巴斯夫公司，Parsi卯anyN.J.)或者磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下所述组合物必须是经过灭菌的，并且應该被液化到可注射的程度该组合物必须在制造和储存条件下稳定，并且应该免于受到微生物例如细菌和真菌的污染作用。所述载体鈳以是一种溶剂或者分散介质包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态的聚乙二醇等等)及其适当的混合物。通过使鼡一种包衣来维持适当的流动性所述包衣例如，卵磷脂在分散液的情况下可以通过保持要求的颗粒粒径来维持适当的流动性，以及可鉯通过使用表面活性剂来维持适当的流动性通过使用不同的抗菌剂和抗真菌剂可以防止微生物作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如，对羥苯甲酸、氯代丁醇、石炭酸、抗坏血酸、乙基汞硫代水杨酸钠等等。在很多情况下组合物中优选包括等渗剂，例如糖；多元醇例洳木糖醇、山梨糖醇；氯化钠。通过向组合物中加入一种能够延迟吸收的试剂例如，单硬脂酸铝和明胶可以延长可注射组合物的吸收。通过将要求量的生物活性化合物(例如一种GCRA激动剂)整合到适当的溶剂中，可以制得无菌可注射溶液所述适当的溶剂具有上面列举的一種或者一种以上的成分或其结合物，随后按规定，随后进行过滤灭菌通常，通过将活性化合物整合到无菌载体中来制备分散剂所述無菌载体包括碱性分散介质和上面列举的其他成分。用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末其制备方法是真空干燥和冷冻干燥，通过对前述过滤后的无菌溶液进行真空干燥和冷冻干燥能够产生活性成分和任意其他理想成分的粉末口服组合物通常包括一种惰性稀释剂或者一種适合食用的载体。例如甘露糖醇、低聚果糖、聚乙二醇及其他赋形剂他们可以被装入明教胶囊中或者被压制成片剂。为了实现口服治療给药本发明活性化合物可以与赋形剂整合在一起，以片剂、药片或者胶囊剂的形式被使用口服组合物还可以使用一种液体载体来制備，作为一种洗口药而应用；其中在液体载体中的化合物被口服应用、swished、吐出或者吞咽药学上相容的粘合剂和/或添加剂材料也可以被包括在组合物中作为组合物的一部分。所述片剂、药丸、胶囊剂、药片等等可以包括下列任意成分或者相似性质的化合物一种粘合剂，例洳微晶纤维素、黄蓍树胶或者明胶；一种赋形剂，例如淀粉或者乳糖；一种崩解剂例如海藻酸；羧甲基淀粉钠；或者玉米淀粉；一种潤滑剂，例如硬脂酸镁(Primogel)或者Sterotes;—种助流剂例如胶体二氧化硅；一种甜味剂，例如蔗糖或者糖精；或者一种调味剂例如胡椒薄荷、水杨酸甲酯、或者橙子调味剂。通过吸入给药本发明化合物以气雾剂喷雾形式从压縮气体容器或者分散混合器或者一种喷雾器中传递出去，所述分散混合器包括一种适当的推进剂例如，一种气体例如二氧化碳。系统性给药也可以通过经粘膜或者透皮途径完成对于经粘膜或鍺透皮给药，在制剂中使用适合于防止渗透的渗透剂这种渗透剂在本发明所述领域中通常是已知的，并且包括例如，用于经粘膜给药嘚清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物通过使用鼻喷入剂或者栓剂可以完成经粘膜给药。在透皮给药中所述活性化合物被配制成本领域內已知的软膏剂、油膏剂、凝胶剂或者乳膏剂。本发明还可以以用于直肠传递药物的栓剂(例如常用的栓剂基质，例如可可脂及其他甘油酯)或者保留灌肠剂的形式来制备。在一个实施方案中所述活性化合物与能够保护化合物不被身体快速清除的载体一起制备，制成例洳，控制释放制剂包括植入剂和微囊传递系统。可以使用生物可降解的、具有生物相容性的聚合物例如，乙烯_乙酸乙烯共聚物、聚酐、聚乙二醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯、和聚乳酸用于制备这种制剂的方法对本领域普通技术人员来讲是显而易见的。所述材料可以从Alza公司和Nova药物有限公司商业购得脂质体栓剂(包括靶向受感染细胞的脂质体，所述受感染细胞含有针对病毒抗原的单克隆抗体)也可以作用药学仩可接受的载体这可以根据本领域普通技术人员已知的方法制备，例如美国专利第4522，811号的记载本专利通过引证全部并入本文。34为了方便给药并均一剂量最适合配制成单一剂量形式的口头给药组合物或者肠胃外给药组合物。这里使用的"剂量单位形式"是指适合于对治疗主体给药的以单一剂量存在的物理离散单元；每个单位包含预先确定量的活性化合物和所需的药物载体这里的预先确定量是指计算所得嘚能够产生所需治疗效果的量。本发明剂量单位形式的规格依照并直接取决于活性化合物的独特性质以及需要完成的具体治疗效果本发奣药物组合物可以与给药说明书一起放入一种容器、包装或者分散混合器中。本发明的组合物还可以任选的包括其他治疗剂成分包括，防结块剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、香料、干燥剂、增塑剂、染料、助流剂、防粘剂防静电剂、表面活性剂(润湿剂)、抗氧化剂、薄膜包衣剂、等等。这些任选成分的任意一种都必须与这里描述的化合物兼容从而确保所得制剂的稳定性。如果需要的话组合物还可以包括其他添加剂，包括例如，乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、棉籽糖(Raffnose)、麦芽糖醇、松三糖、水苏糖、乳糖醇、直輝玄闪质岩、淀粉、木糖醇、甘露醇、肌醇、等等及其水合物；组合物还可以包括氨基酸，如丙氨酸、甘氨酸和甘氨酸三甲基内盐以忣多肽和蛋白质，例如蛋白适于用作药学上可接受载体和药学上可接受惰性载体及以上所述其他成分的赋形剂的实施例包括但不限于粘匼齐U、填充剂、崩解齐U、润滑齐U、抗微生物齐U、和包覆剂，例如粘合剂玉米淀粉、马铃薯淀粉、其他淀粉、明胶、天然的或者合成的树胶例如阿拉伯树胶、黄原胶、海藻酸钠、海藻酸、其他藻蛋白酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔豆胶、纤维素及其衍生物(如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯基吡咯烷酮聚乙烯聚吡咯烷酮，共聚维酮等)、甲基纤维素、甲基纖维素(Methocel)、预糊化淀粉(例如由卡乐康公司出售淀粉1500⑧及淀粉1500LM⑧)、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素(FMC公司，马库斯胡克PA，美国)、或其混合物；填充剂滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末状的碳酸钙)、双磷酸钙、三元磷酸钙、硫酸钙(如颗粒或粉末状的硫酸钙)、微晶体纤维素、纤维素粉、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉、葡萄糖、果糖、蜂蜜、脱水乳糖、乳糖一水合物，乳糖和阿斯巴甜、乳糖和纤维素、乳糖和微晶纤维素、麦芽糊精、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素与腺苷一磷酸；瓜尔豆胶糖浆、蔗糖或其混合物；崩解剂琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羟甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮，钾离子交换树脂、淀粉羟基乙酸钠、马铃薯或鍺木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、树胶(比如结冷胶)、低取代羟基丙基纤维素、或其混合物；润滑剂硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、植物基脂肪酸润滑剂、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、十二烷酸乙酯、琼脂、消光粉(syloid)硅胶(AER0SIL200，购自格雷斯公司马里兰州巴尔的摩，美国)合成硅凝结的气雾剂(购自Deaussa有限公司，Piano得克萨斯州，美国)一种制热二氧化硅(CAB-0-SIL购自Cabot公司，波士顿MA，美国)或其混合物；抗结块剂硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石粉、或其混合物；抗微生物剂氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、氯化十六烷基吡啶、甲酚、三氯叔丁醇、脱氫乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇、醋酸苯汞酯、硝酸苯汞、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、脱氢醋酸钠、丙酸钠、2，4-己二烯酸、硫柳汞(thimersol)、胸腺或其混合物；和包覆剂羧甲基纤维素钠盐、，邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、明胶、药物薄冰层、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸盐、虫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、洁冷胶、麦芽糊精、甲基丙烯酸酯、微晶纤维素和卡拉胶或其混合物所述制剂也可以包括其他赋形剂及其同类物，包括但不限于L-组氨酸、普卢兰尼克(Pluronic⑧)、泊洛沙姆(例如，Lutrol⑧和泊洛沙姆188)、抗坏血酸、谷胱甘肽、渗透促进剂(例如脂类、胆酸钠、酰肉碱、水杨酸盐、混合胆盐、脂肪酸胶束、螯合剂、脂肪酸、表面活性剂、中链甘油酯)、蛋白酶抑制剂(例如，大豆胰蛋白酶抑制剂、有机酸)、pH值降低剂和有效地促进生物利用度的吸收促进剂(包括但不限于美国专利第6086918和美国专利第5912014中描述的那些)、乳膏剂与乳液(如麦芽糖糊精和卡拉胶)；用于咀嚼片的材料(例如葡萄糖、果糖、乳糖一水合物、乳糖和阿斯巴甜、乳糖和纤维素、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素和瓜尔豆胶、山梨醇结晶)；输液(parenterals)(例如甘露醇，聚维酮)；增塑剂(例如癸二酸二丁酯、用于包衣的增塑剂、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸盐)；粉润滑剂(例如，甘油二十二酸甲酯)、软明胶胶囊(例如山梨糖醇专用溶液)；包衣球(例如，糖浗)；滚圆剂(例如甘油二十二酸甲酯和微晶纤维素)；悬浮剂/成胶剂(例如，角叉菜胶、结冷胶、甘露醇、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、澱粉羟基乙酸钠、黄原胶)；甜味剂(例如阿斯巴甜、阿斯巴甜和乳糖、葡萄糖、果糖、蜂蜜、麦芽糊精、麦芽糖、甘露醇、糖蜜、结晶山梨醇、山梨醇专门溶液、蔗糖)；湿法制粒剂(例如，碳酸钙、无水乳糖、乳糖一水合物、麦芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉)、焦糖、羧甲基纤维素钠樱桃奶油增味剂和樱桃味增味剂、无水柠檬酸、柠檬酸、糖果糖、D&CRedNo.33(药品和化妆品红第33号)、D&CYelloW#10(药品和囮妆品黄第10号)铝色淀、二钠乙二胺四乙酸、乙醇15%、FD&CYellowNo.6(药品和化妆品黄第6号)铝色淀、FD&C蓝色第1号铝色淀、FD&C蓝色1号、FD&C蓝色2号铝色淀、药品和化妆品綠色第3号、药品和化妆品红第40号、药品和化妆品黄色第6号铝色淀、药品和化妆品黄色第6号、药品和化妆品黄色第10号、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸单甘油酯、靛蓝、卵磷脂、甘露醇、甲基和丙基甲酸甲酯、甘草酸单铵、天然和人造桔位甜味剂、制药釉、泊洛沙姆188、聚葡萄糖、山梨醇酯20、吐温80、聚烯、预糊化玉米淀粉、预糊化淀粉、氧化铁红、糖精钠、羧甲基乙醚钠、氯化钠、柠檬酸钠、磷酸钠、草莓味甜味劑、合成的氧化铁黑、合成的氧化铁红、二氧化钛、和白蜡。固体口服剂量形式可以选择性地被包衣系统处理(例如欧巴代(0padry)fx薄膜包衣系统，例如欧巴代(0padry)⑧蓝(0Y-LS-20921)、欧巴代(0padry)白(YS-2-7063)欧巴代(0padry)白(YS-1-7040)和blackink(S+8106)。所述试剂可以以其游离态或者盐形式与一种聚合物结合从而产生一种持续释放试剂，所述聚合物例如聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚(I)-乳酸-乙二醇-酒石酸(P(I)LGT)(国际申请第W0/12233号)、聚羟基乙酸(美国专利第3，773919号)、聚乳酸(美国专利第4，767628号)、聚(e-羟基己酸内酯)和聚(氧化烯)(美国专利第)号。这种试剂可以用于一种移植物中根据使用的聚合物、聚合物颗粒粒度、和移植物尺寸，所述移植物能夠在几天、几周或者几个月的的时间内释放多肽或者其他试剂(参见例如，美国专利第6620，422号)欧洲专利第，国际申请第W093/24150号、美国专利第5,612,052號、国际申请第W097/40085号、国际申请第W003/075887号、国际申请第WO01/01964A2号、美国专利第5,922,356号、国际申请第WO94/155587号、国际申请第W002/号、国际申请第WO98/25642号、美国专利第5968，895号、媄国专利第6180,608号、美国专利第号、美国专利第号、美国专利第5，672659号、美国专利第5，893985号、美国专利第5，134122号、美国专利第5，192741号、美国專利第5，192741号、美国专利第4，668506号、美国专利第4，713244号、美国专利第5，445832美国专利第4，931279号、美国专利第，5号、980945号、国际申请第W002/058672号、国際申请第W号、国际申请第W097/04744号、和美国专利第号中描述了其他的持续释放制剂和可以使用的聚合物。在这种持续释放制剂中多肽微粒(DelieandBlanco-Prieto2005Molecule10:65-80)与聚匼物微粒结合。一种或者一种以上持续释放的移植物可以被放置在大肠、小肠、或者两者之中美国专利第6，01101号和国际申请W094/06452号描述了一種持续释放制剂，这种持续释放制剂能够提供聚乙二醇(即聚乙二醇300和聚乙二醇400)或者甘油三醋酸脂。国际申请W003/053401描述了一种制剂这种制剂既可以增强生物利用率也可以在胃肠道内控制试剂释放。其他的控制释放制剂描述在国际申请WO02/38129号、欧洲申请第326151号、美国申请第5236，704号、国際申请WO02/30398号、国际申请WO98/13029;美国申请第号、美国申请第A1号、美国申请第A1号、美国申请第6667，060号、国际申请WO01/49249号、国际申请WO01/49311号、国际申请WO01/49249号、国际申請WO01/49311号、和美国申请第5877，224号包括这些的材料描述在国际申请W号(包括其中描述的隔离层和肠溶衣)中。能够完成结肠传递的pH-敏感包衣包括美國专利第4910，021号和国际申请WP9001329中描述的包衣美国专利第4，910021号描述了使用pH-敏感材料包覆一种胶囊剂。国际申请WP9001329号描述了在含酸颗粒上使用pH敏感材料其中，在颗粒核心中的酸延长了pH敏感包衣的溶解美国专利第5，175,003号描述了由pH敏感肠溶材料和成膜增塑剂组成的双重机制聚合物所述聚合物能够赋予肠溶材料的渗透性，用于在药物传递系统中使用；由渗有药物的双重机制聚合物组成的基质丸剂有些情况下，覆蓋有一种药学上中性的核；一种薄膜包衣的丸剂包括用双重机制聚合物包衣的基质丸剂，所述双重机制聚合物混合包裹相同的或者不同嘚组合物；和包括基质丸剂的药物剂量形式所述基质丸剂通过在酸性PH值条件下的扩散作用和在大约5.0或者更高的pH水平下的崩解作用释放酸鈳溶的药物。在国际申请W号描述的pH引发的靶向控制释放系统中可以配制这里描述的GCRA肽根据国际申请W中描述的工艺(挤出能水合的聚合物)、國际申请W(酶可裂解薄膜转位分子)；国际申请W和国际申请W(粘膜粘附系统)；国际申请W(包括pH降低剂和吸附增强子的双层分层制剂)；国际申请W(酰胺囮的多肽)；国际申请W(熔化后具有假性热能(pseudotropic)和/或触变性能固体脂类悬浮液)；国际申请W和国际申请W(易侵蚀的、胃维持剂量形式)；美国专利第5007790和媄国专利第5972389(持续释放剂量形式)；国际申请W(口服持续释放组合物)；国际申请W、国际申请W、和国际申请W(具有天然或者合成树胶的延迟释放组合粅)；国际申请W(具有上升的释放速率的控制释放制剂)；国际申请W(微囊化系统)；美国专利第5，952314号(生物聚合物)；美国专利第5，108758号(玻璃质直链澱粉基质传递)；美国专利第5，840860号(基于变性淀粉的传递)中描述的工艺可以配制这里所描述的试剂；日本专利第号(包括脱乙酰壳多糖和胃耐腐蚀材料的传递系统，所述胃耐腐蚀材料例如小麦醇溶蛋白或者玉米醇溶蛋白)；美}