季洁（王茜 饰）带着其他六组成員押解412重犯的途中听到了15声枪响深入调查发现，这神秘的枪声与一个价值数亿的地产项目“锦绣地”有关季洁刚准备着手深查此案时，佟林（邢岷山 饰）被任命为六组组长直接指挥这一案件。岂料一波未平一波又起，锦绣地股东之一的赵鹏遭绑架另一关键人物高翔宇跳楼自杀……案情愈发扑朔迷离，所有的线索都围绕着一个叫做陈雪（朱琳 饰）的神秘女人而曾有卧底经历的佟林与陈雪之间也有著复杂的关系……除了锦绣地的大案，六组还遭遇了不少或大或小的案子他们能理清这一系列错综复杂的案件挖出真正的幕后黑手吗？

三年前与重案六组第四部有过交鋒的一暴力团伙重新浮出水面但是这次由它衍生的新团伙却更加凶残。 在误解中走马上任的陶非（王超 饰）临时成为六组代理组长已調任分局预审处工作的季洁（王茜 饰）也回到了六组，升任刑侦支队副支队长的郑一民（张潮 饰）现身为分局法制处处长的杨震（丁志誠 饰）--六组的新老成员们重新收集证剧，刑警们以 血的代价捍卫了正义、尊严、荣誉破获了形形色色的重案，最终也将这个犯罪团伙一網打尽以实际行动实践着警察的誓言。