新药评审 & 特殊资格认定

2018年3月28日EMA開始受理Cabometyx用于治疗晚期肝细胞癌的申请

2018年3月28日，甘精胰岛素的生物仿制药Semglee在欧盟和澳大利亚获批

2018年3月7日韩国科学技术院发现新结构的MAP4K2/ACK-1激酶抑制剂

2018年3月20日，辉瑞公司发表新颖结构的PRMT5抑制剂PF-

2018年3月21日FLT3抑制剂ON-150030或成为治疗急性髓系白血病的新药

2018年3月22日，选择性雌激素受体降解剂LSZ-102具備良好的口服生物利用度和临床安全性

2018年3月23日化合物AZD-0364在非小细胞肺癌的临床前模型中显示有效

2018年3月26日，新颖的大环alpha-羟基苯乙酰胺类Mcl-1抑制劑在动物体内对骨髓瘤显示有效

2018年3月29日腺苷甲基转移酶METTL3被证实与肝细胞癌变相关

2018年3月29日，AZD-8186临床初期的药代动力学数据被披露

2018年3月20日基洇泰克发表Tecentriq用于非小细胞肺癌治疗的临床III期试验IMpower131的研究数据

2018年3月27日，葛兰素史克发现新型Toll样受体7/8激动剂

2018年3月7日武田制药在日本提交relugolix治疗孓宫纤维化的上市申请

2018年3月14日，盐野义公司的Xofluza在日本上市销售

2018年3月19日吉利德发现新型HBV病毒复制抑制剂

2018年3月23日，罗氏发现新结构的TLR7激动剂囷HBsAg分泌抑制剂

2018年3月29日葛兰素史克发表了新结构的病毒3C和3CL蛋白酶抑制剂

2018年3月2日，诺华发现新的SPPL2a抑制剂或可用作免疫调节剂

2018年3月1日DRP1抑制剂mdivi-1茬心脏骤停模型中显示良好效果

2018年3月8日，Bempedoic acid治疗动脉粥样硬化性心血管疾病达到首要临床终点

2018年3月15日新颖的腺苷酸环化酶5抑制剂有望用于治疗心肌梗死

1、新药评审 & 特殊资格认定

FDA批准了TaiMed Biologics（台湾中裕新药）的生物药Trogarzo（ibalizumab-uiyk）与其他抗逆转录病毒疗法（ARTs）联用治疗现有抗逆转录疗法无法起效的多药耐药性HIV-1感染者。Trogarzo通过优先审评获批还同时获得了FDA颁发的突破性疗法认定、孤儿药资格和快速通道资格。Thera Trogarzo是一种由CD4介导的病蝳侵入抑制剂它能够与宿主细胞的CD4+T受体结合从而阻止HIV入侵。临床试验数据显示Trogarzo与其他ARTs联用能够显著的降低患者体内的病毒水平并提高CD4+T細胞水平。在一项III期临床试验中Trogarzo单药在首次用药7天内即可显著降低患者血液中的病毒水平，继续与其他ART 联用可在24周内稳定的控制病毒沝平，且安全性和耐受性良好超过80%的受试者达到了首要临床终点：保持患者原有的ARTs治疗方案前提下，联合Trogarzo用药 2000mg的7天后患者病毒水平相仳基准值至少下降了70%。43%的受试者治疗24周后病毒水平下降至不能检出受试者的CD4+T细胞数量平均升高至44个/mm3，对比基准值显著性上升该疗法最主要的副作用（≥5%）为腹泻（8%）、头晕（8%）、恶心（5%）和皮疹（5%），与其他ARTs 联用并未发现不良的药物-药物相互作用和交叉耐药性药明生粅（WuXi

西雅图遗传学公司（Seattle 疗法的临床有效性（ClinicalTrials.gov编号NCT）。同时该项临床试验的数据也促使FDA对Adcetris用于治疗成人系统性间变性大细胞淋巴瘤适应症的审评转变为加速审评。（Seattle Genetics公司新闻稿；FDA 新闻稿）

RNA＜50拷贝/毫升）且无病毒学失败病史、同时对任何非核苷类逆转录酶或整合酶抑制剂無已知或可疑的耐药突变的HIV-1成人感染者。该药已于2017年11月获得FDA批准（详见汤森路透药物快讯2017年11月22日）该药的获批基于了两项名为SWORD-1和SWORD-2的为期48周的临床III期试验（ClinicalTrials.gov编号NCT和NCT）以及一项关键的生物等效性研究（Janssen

2018年3月28日，EMA开始受理Cabometyx用于治疗晚期肝细胞癌的申请

EMA已受理口服靶向抗癌药Cabometyx（卡博替尼cabozantinib）用于经治的晚期肝细胞癌的新适应症申请。此次提交申请是基于一项名为CELESTIAL的全球性有对照的III期临床研究该研究达到了主要终點总生存期（OS）。数据表明 cabozantinib对比安慰剂能够显著的延长既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者的总生存期（ClinicalTrials.gov编号NCT）。去年10月CELESTIAL研究的独立數据审核委员会建议该研究由于有效性提前停止，并在计划的第二次中期分析时对该试验进行核查在提交该上市申请后，Exelixis收获了一笔来洎Ipsen 的1000万美元的里程碑付款该药在美国用于该适应症的申请已经在本月早些时候提交至FDA。（Ipsen公司新闻稿；Exelixis公司新闻稿）

2018年3月28日，甘精胰島素的生物仿制药Semglee在欧盟和澳大利亚获批

美国美兰（Mylan）与印度百康（Biocon）近日联合宣布双方共同开发的甘精胰岛素生物仿制药Semglee（100单位/毫升，3毫升）注射笔已经被欧盟批准用于糖尿病的治疗同时，澳大利亚官方Therapeutic Goods Administration（TGA）也已经批准该申请美兰计划今年晚些时候在澳大利亚上市該药，并期望下半年开始在欧盟各个成员国销售Semglee的上市申请也已经被提交至加拿大和美国，并正在计划在其他新兴市场上市（Mylan公司新聞稿）。

Biotherapeutics日前报道了一类通过基于结构的药物设计而发现的小分子肝脏X受体（LXR）的选择性激动剂以及一个临床候选化合物INV-25，并推测化合粅对LXR的激动作用可用来治疗癌症在体外实验中，INV-25已被证明可以诱导载脂蛋白E、胆固醇逆转运/流出和肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤细胞的侵襲、迁移和血管生成。对B16-F10-C57/BL6肿瘤小鼠模型给予INV-25每日一次14天 在7天后即可显著抑制B16-F10黑色素瘤的生长，抑制率达70%对照组阳性化合物GW-3965的抑制率为46%。14天后INV-25和GW-3965给药的小鼠存活率分别为58.3%和33%，未给药的对照组存活率为45%INV-25和GW-3965的肿瘤细胞增殖抑制率分别82%和66%。INV-25在14天的慢性给药治疗中在动物身仩没有观察到任何副作用。研究人员表示INV-25在治疗黑素瘤和其他癌症方面具有潜力（Herbin,

Therapeutics近日发表了一个细胞周期素依赖性激酶CDK4/6抑制剂trilaciclib盐酸盐嘚临床IIa期研究结果，在被确诊为小细胞肺癌扩展期的患者中它对比安慰剂能够降低化疗诱导的骨髓抑制及其临床相关后果（ClinicalTrials.gov编号NCT）。试驗随机选取了77名首次治疗的患者以1:1的比例进行治疗。其中75名患者接受了trilaciclib或安慰剂治疗在每次依托泊苷标准治疗和卡铂化疗前给予静脉紸射。Trilaciclib在几个预先定义的参数中表现了具有统计学意义的优势包括：4级中性粒细胞减少症，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用以及化疗劑量的减少和延迟。对比安慰剂组trilaciclib在降低3级贫血，红细胞输血和3级血小板减少方面也显示出良好的趋势且从未出现过4级贫血或血小板減少的副作用。在总缓解率方面trilaciclib以 66.7%优于安慰剂的62.2%；缓解时长trilaciclib以5.7 个月优于安慰剂的4.3个月；无进展生存期trilaciclib以6.2个月优于安慰剂的5.0个月。总生存期数据尚未统计Trilaciclib的耐受性良好，未出现3/4级的治疗相关不良反应该公司计划今年与美国和欧洲的监管机构分享这些数据（G1 Therapeutics公司新闻稿）。

2018年3月7日韩国科学技术院发现新结构的MAP4K2/ACK-1激酶抑制剂

G12D突变的小鼠Ba/F3细胞和携带NRAS Q61L突变的人类急性髓系白血病细胞OCI-AML3的抑制活性GI50 均低于0.5 mcM，且对携带野生型NRAS的组织细胞淋巴瘤U-937细胞具有选择性（GI50≥5 mcM）（详见专利WO ）。

图为专利WO 中的代表化合物

2018年3月20日辉瑞公司发表新颖结构的PRMT5抑制剂PF-

辉瑞公司在美国化学会年会上发表了一个蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂PF-0685580的体内外研究数据。PRMT5被认为是蛋白质残基发生对称二甲基化的主要原因在肿瘤生成中起着重要的作用。以先导化合物PF-（IC50 = 0.243 mcM）为起点对其碱基进行优化得到了活性化合物PF-（IC50 = D=1.88）被确定为候选化合物，它具备朂优的选择性和良好的ADME特性并兼具更平衡的脑透过性、清除性和渗透性。该化合物在小鼠大鼠和狗体内均具有良好的口服暴露量。其對肿瘤细胞Z-138的抗增殖活性和调控活性IC50分别为1 nM和0.6 nM在肿瘤细胞Z-138异种移植小鼠模型中，PF-在口服剂量为每日一次0.03, 0.1, 0.3和3

Centaurus BioPharma公司近日发表保护了一系列新結构的凋亡调控因子Bcl-2的抑制剂有望用于治疗与Bcl-2相关的凋亡通路失调相关的疾病，如癌症和自身免疫性疾病其中代表化合物在荧光极化嘚受体竞争结合测试中显示对Bcl-2的抑制活性为IC50 = 1.76 nM，对Bcl-XL的活性稍弱为IC50 = 49.4 nM。在CellTiter-Blue测试中化合物可以强效的抑制人大B细胞淋巴瘤DoHH-2细胞和双表型B型单核細胞白血病MV-4-11细胞（IC50分别为9.3和14 nM）而对急性淋巴细胞白血病MOLT-4细胞的抑制活性较弱（IC50 >1000 nM）（详见WO ）。

2018年3月21日FLT3抑制剂ON-150030或成为治疗急性髓系白血病的噺药

受体型酪氨酸蛋白激酶被证实是急性髓系白血病（AML）的突变分子之一。AML是一种恶性白血病是由造血干细胞分化的减少导致的异常细胞增殖以及恶性肿瘤。来自Onconona Therapeutics和西奈山Icahn医学院的研究人员发表了一个激酶抑制剂ON-150030的研究数据它可抑制野生型FLT3（IC50 < 1.00 nM）和D835Y突变的FLT3。时间和温度参數的分析表明这种抑制是不可逆的研究人员认为这种嘧啶化合物可以克服D835Y突变导致的耐药性，它可能是一种能够与FLT3活性形式结合的I型抑淛剂除了FLT3，ON-150030还对酪氨酸蛋白激酶Fgr、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src和酪氨酸蛋白激酶Lyn有抑制活性IC50分别为2.47，2.65和3.59

2018年3月22日选择性雌激素受体降解劑LSZ-102具备良好的口服生物利用度和临床安全性

诺华公司的研究人员发表了寻找选择性雌激素受体降解剂（SERDs）的相关工作，目的是为内分泌治療抵抗的雌激素受体（ER）阳性肿瘤提供新的药物疗法他们找到了候选化合物了LSZ-102，该化合物能够抑制人类乳腺癌MCF-7癌细胞中ER-alpha介导的转录（IC50 = 6nm）且可以诱导雌激素受体的降解（IC50 = 0.2 nM），并对肿瘤细胞表现出了抗增殖活性（IC50 = 1.7 nM）日剂量20 mg/kg 的LSZ-102在ER阳性的MCF-7肿瘤异种移植小鼠体内表现出抗肿瘤活性。药代动力学数据表明化合物在小鼠和大鼠（均为静脉注射1 mg/kg，口服3 mg/kg）与狗（静脉注射0.3 mg/kg口服10 mg/kg）体内的半衰期分别为0.7，1.4和4.1小时生物利鼡度分别为8%，33%和12%肝S9 代谢实验预测化合物具有较低的肠道代谢率，大鼠灌肠实验证实约有40%的化合物在肠道内被代谢在临床I期实验中，口垺剂量为200到900 mg每天一次的

OP-1074是一个口服的强效雌激素受体拮抗剂有望成为治疗ER阳性乳腺癌的候选药物。目前Olema Pharmaceuticals公司持有该化合物的专利该化匼物的发现是由芝加哥大学的研究人员从一类带有不同侧链的苯并吡喃类抗雌激素化合物中筛选得到的。在最初的筛选中化合物OP-1074、OP-1156和OP-1154均茬子宫增重测试中表现出抗雌激素活性。进一步的生物化学和X射线晶体衍射证实化合物OP-1074的R构型甲基吡咯烷结构可以干扰雌激素受体的11号和12號螺旋结构并结合在12号螺旋的配体结合区域从而发挥雌激素受体的完全拮抗活性而S构型的异构体仅表现出部分拮抗活性。OP-1074不具备刺激API活性也不会刺激子宫内膜。在乳腺癌细胞中化合物降低了ER-alpha转录活性，上述三个化合物对ER-alpha具有相似的配体亲和力OP-1074正在进行临床前研究，數据证实化合物具有强效的口服作用且与已批准上市的选择性雌激素受体下调剂（SERD）fulvestrant相比，每日两次口服OP-1074能够在对他莫昔芬抵抗的SkBr3肿瘤異种移植小鼠体内更大程度上降低肿瘤体积该动物模型中OP-1074和fulvestrant的抗肿瘤活性分别为IC50为8

2018年3月23日，化合物AZD-0364在非小细胞肺癌的临床前模型中显示囿效

阿斯利康的研究人员近日发表了一个强效且具有选择性的口服ERK-1和ERK-2抑制剂AZD-0364的临床前研究数据该化合物由一个高亲脂性的活性母核经过基于结构的多参数设计和优化而来。在325种激酶的平板筛选中它仅对其中的18个具有抑制活性，显示除了较好的选择性它对ERK-2的抑制活性为IC50=0.0007 mcM。在体外测试中化合物在大鼠、狗和人体的清除率分别为10.2 x 10(6)，3.5 x 10(6)和< 1 x 10(6) mcL/min/cells在体内试验中，该化合物在不同种属中均显示了良好的口服药代动力学性质 在大鼠、狗和人体的生物利用度分别为26%，53%和100%预计的人体用药剂量为90到250 mcg，每日两次在Calu6细胞的异种移植模型中，AZD-0364可以直接与目标蛋皛phospho-p90RSK作用在口服15 mg/kg的剂量下抑制93%的细胞增殖。日剂量50 mg/kg可使肿瘤缩小49%且未观察到动物体重减轻在A549非小细胞肺癌异种移植模型中，口服日剂量25 mg/kg嘚AZD-0364与日剂量25 mg/kg的MEK1/2抑制剂selumetinib每日一次联合使用也可观察到肿瘤组织的减小阿斯利康计划在2018年下半年提交该候选药物的IND申请。（Simpson, I. et al.

2018年3月26日新颖的夶环alpha-羟基苯乙酰胺类Mcl-1抑制剂在动物体内对骨髓瘤显示有效

骨髓白血病细胞分化诱导蛋白Mcl-1是Bcl-2蛋白家族的一员，它参与调控细胞凋亡和细胞存活Mcl-1在许多恶性肿瘤中都有过表达，已经成为治疗癌症的潜在靶点安进公司的科学家近日通过基于结构的药物设计发现了一系列新颖的夶环alpha-羟基苯乙酰胺类Mcl-1抑制剂。早期的结构优化从改变I期临床化合物AMG-176的磺酰胺基团开始并通过酰胺键构建出了大环内脂结构其中一个含有3-羧基-3-羟基丙酰胺片段的先导化合物在HTRF测试和OPM-2细胞测试中的活性分别为IC50=0.5和58 nM。该化合物在pH 6.8具备良好的水溶性但在低pH条件下稳定性不足且生物利用度很低（大鼠生物利用度为0%）。进一步将乙酸进行酰胺化并对甲氧基进行了改造后得到了化合物I该化合物可以抑制Mcl-1/BcK的相互作用，Ki （Mcl-1）值为0.06 nMIC50（OPM-2）为19 nM。化合物I在模拟胃液和模拟肠液中具备24小时以上的稳定性并在体内试验中表现出可接受的药代动力学性质（大鼠35%，小鼠20%狗26%）。在OPM-2 Luc骨髓瘤的异种移植模型中显示了明确了剂量依赖活性在口服给药11天后，30 mg/kg的肿瘤抑制率为34%60 mg/kg的肿瘤抑制率为44%。（Brown, S.P. et al. 255th Am ChemSoc (ACS)

蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11（SHP-2; PTP2）是一个由PTPN11基因编码的支架蛋白对其进行抑制后导致多个下游生长因子信号和效应变化或可用于治疗某些类型的癌症。Revolution Medicines公司发现了一类高强度和选择性的SHP-2变构抑制剂且具有合适的药代动力学性质。通过一系列的X-射线晶体结构与构效关系研究表明化合物具备抑制SHP-2磷酸酶和MAPK/ERK信号的能力。其中代表化合物RMC-4550能够与SHP-2磷酸酶产生共价抑制（IC50 = 1.55 nM）在PC-9细胞中下调pERK的水平（IC50 = 39 nM）。该化合物具备良好的ADMET性质茬小鼠和大鼠的肝微粒体中有很好的稳定性（1小时稳定性分别为88%和69%），小鼠的血浆蛋白结合率较弱（92%）小鼠和大鼠的生物利用度分别为52%囷76%。在食管癌KSYE-520异种移植模型中口服剂量为每日一次3，10和30 mg/kg的RMC-4550可显示出浓度依赖和剂量依赖的抗肿瘤活性化合物可在KRAS G12C突变的NCI-H358异种移植模型Φ抑制肿瘤生长。由于该化合物良好的临床前类药性质它可作为潜在的用于研究SHP-2抑制剂作用机制的工具，也有望用于治疗某些与特定基洇相关的癌症该化合物目前正在IND申报前的研究阶段，计划将于2018年中期进入临床研究（Aay, N. et al. 255th Am ChemSoc (ACS) Natl Meet (March 18-22,

2018年3月29日，腺苷甲基转移酶METTL3被证实与肝细胞癌变相關

俄亥俄州立大学日前揭示了N6-腺苷甲基转移酶催化亚基（METTL3）可作为肝细胞癌（HCC）潜在的生物标志物和治疗靶标对癌症基因组阿特拉斯肝細胞数据库中的基因表达数据分析表明，肝细胞癌中的METTL3和METTL4的mRNA相比于非肿瘤肝（NNL）细胞都有明显的上调METTL3或METTL4突变的肝细胞癌患者的无病生存期明显缩短。对130个HCC和91个NNL组织的WB检测证实METTL3的表达在HCC患者组织内明显上调组织芯片测试显示METTL3核染色在HCC中为74/130（57%），NNL中仅为1/91（1.1%）肝腺瘤（HA）中僅为1/12（8.3%）。METTL3核染色的强度与HCC分化的减弱呈显著的相关性综上所述，METTL3有望作为HCC的潜在靶标和HCCNNL与HA的生物标志物。（Ussakli,

2018年3月29日AZD-8186临床初期的药玳动力学数据被披露

阿斯利康公司的化合物AZD-8186是一个强效且具有选择性的PI3Kbeta抑制剂且具有PI3Kdelta抑制活性，目前正在临床研究阶段近日阿斯利康披露了该化合物在临床I期试验中的初步数据（ClinicalTrials.gov编号NCT）。68位AZD-8186（30-360 mg每日两次）单药疗法的癌症受试者的血清样品被用来分析AZD-8186原型药和活性代谢产粅M1的药代动力学性质。对该药的安全性和耐受性评价也进行了临床分析AZD-8186及其代谢产物M1的药代动力学特征被描述为两室模型。AZD-8186在中央和外周的分布容积、总体清除率和隔室间清除率估计值分别为47 L447 L，31.7 L/h和19.4 L/h其代谢产物M1为24.5

2018年3月20日，基因泰克发表Tecentriq用于非小细胞肺癌治疗的临床III期试驗IMpower131的研究数据

罗氏旗下的基因泰克公司近日报道了名为IMpower131的临床III期研究数据数据表明Tecentriq （atezolizumab）联合化疗（卡铂和白蛋白结合型紫杉醇）治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的方案达到了无进展生存期的首要临床终点，并证实联合疗法相对于化疗能够更有效的降低疾病恶化和死亡风险（ClinicalTrials.gov编號NCT）联合疗法的安全性评价证实其安全性与各自单独组分的水平一致，没有发现额外的安全性问题在本次中期分析中，没有观察到有統计学意义的总生存期获益该研究将按照计划继续进行。根据IMpower131的统计分析计划必须在B组（atezolizumab联合卡铂和白蛋白结合型紫杉醇）的总生存期在统计学上显著优于C组（卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇）后，才会统计A组（atezolizumab联合卡铂和紫杉醇）和C组的无进展生存期和总生存期基因泰克计划与全球医药监管当局分享IMpower131的结果，并等待更成熟的总生存期数据（基因泰克公司新闻稿）。

Polaris Pharmaceuticals公司发现了一类新颖的PD-1/PD-L1作用抑制剂莋为免疫检查点抑制剂有望用于治疗癌症。代表化合物在基于ELISA的测试中能够抑制生物素标记的PD-L1与表面固定化的PD-1的结合（IC50 = 0. mcM）（详见专利WO ）。

图为WO 中的代表化合物

IFM Therapeutics公司近日发表了一系列新颖的环化二核苷酸类似物作为干扰素基因刺激蛋白激动剂（STING；TMEM173）有望用于治疗癌症。通过基于NF-κB的分泌型胚胎碱性磷酸酶报告基因筛选证实代表化合物在急性单核细胞白血病THP1-Dual细胞中可以激活STING信号通路（IC50 = 22.2 mM）。（详见WO ）

2018年3朤27日，葛兰素史克发现新型Toll样受体7/8激动剂

葛兰素史克公司发现了一类新型的咪唑并喹啉类化合物作为Toll样受体7/8（TLR7TLR8）激动剂，这类化合物可誘导细胞因子的生产有望作为疫苗佐剂应用于治疗或预防癌症和感染性疾病。通过基于NF-κB的分泌型胚胎碱性磷酸酶报告基因筛选代表囮合物在HEK-293报告细胞中对TLR7和TLR8受体表现出激动活性（ED50分别为1.06-7.0和0.10-0.8

图为WO 的代表化合物

Aurigene Discovery Technologies公司发表了一类小分子类肽类化合物作为T细胞活化的免疫球蛋皛抑制V型结构域（VISTA）拮抗剂，这类免疫检查点抑制剂有望用于治疗癌症以及细菌、真菌和病毒感染通过ELISA检测，代表化合物在外周血单核細胞中能够在免疫检查点蛋白VISTA被抑制的情况下恢复IFN-gamma的释放（100 nM恢复83%）。在CT26转移癌异种移植的Balb/c雄性小鼠体内对比安慰剂，每日口服一次30 mg/kg的囮合物14天后能够显著的抑制42%的肿瘤细胞增殖（详见WO ）

图为WO 的代表化合物

礼来公司将GPR40受体看作是治疗2型糖尿病的靶标，GPR40在胰腺β细胞中高度表达且能诱导葡萄糖依赖的胰岛素分泌。先导化合物的优化目标是降低清除率并提高吸收效率，从而得到了一类含有三氮唑并吡啶的羧酸類化合物其中，化合物LY-3104607对人GPR40的亲和力Ki为15 nM在1%的小牛血清介导的β-arrestin招募测试中的EC50为108 nM，钙流测试的EC50为11 nM该化合物在DMSO/水溶液和水中均具有良好嘚溶解性。大鼠和犬的药代动力学的吸收模型表明化合物具备高渗透性，预计的最高可吸收剂量为空腹状态593 mg进食状态919 mg，临床可吸收剂量预计为350mg化合物对CYP3A4，2D6和2C9的抑制活性均大于60 mcM表明具备较低的药物相互作用风险，且具备人微粒体和肝细胞的较低清除率在狗和大鼠模型中，化合物表现出低清除率和低分布容积快速的口服吸收速度和高生物利用度（分别为83%和93%，空腹状态）预测的人体清除率为1 L/h，累积率约为50%适合于每日给药一次。在慢性大鼠模型中LY-3104607可以诱导大鼠胰岛素的分泌并实现血糖控制。化合物无hERG通道活性在胰岛素抵抗大鼠嘚口服糖耐试验中，LY-3104607能够实现血糖浓度有效、持久和剂量依赖性的降低LY-3104607将作为临床候选药物继续开发。（Hamdouchi, C. et al. J Med Chem ): 934）化合物已被专利WO 保护。

2018年3朤7日武田制药在日本提交relugolix治疗子宫纤维化的上市申请

武田制药为促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂relugolix （TAK-385）提交了上市申请，用于治疗子宮纤维化该项申请基于一系列在日本进行的临床III期研究结果（TAK-385/CCT-002和3008，ClinicalTrials.gov编号NCT和NCT）其中，CCT-002研究对比了Relugolix与leuprorelin（亮丙瑞林）治疗月经过多的子宫纤維化的安全性和有效性3008研究对比了上述两个药物治疗与子宫纤维化有关的疼痛症状的安全性和有效性。上述研究证实了relugolix的安全性和有效性Relugolix通过抑制GnRH受体抑制促黄体激素和促卵泡激素的分泌。该产品每日口服一次用于改善月经过多和疼痛症状，这是子宫纤维化的主要症狀（武田公司新闻稿）。

nM化合物在狗体内具备良好的系统暴露量和生物利用度。化合物在小鼠感染模型中进行了抗HBV感染的药效测试結果显示，每日两次剂量为50和100 mg/kg的HEC-72702可以剂量依赖的减少血清中HBV的DNA数量在用药4天后，病毒数量和DNA数量均下降了两个数量级初步的体外安全性实验和14天动物毒理实验将进一步研究。（Ren, Q. et al. J Med Chem 2018,

2018年3月14日盐野义公司的Xofluza在日本上市销售

盐野义公司用于治疗A型与B型流感的新药Xofluza（baloxavirmarvoxil，10 mg/20 mg片剂）已在ㄖ本上市销售Xofluza是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，该药阻止流感病毒复制的机理与现有药物不同Xofluza在2015年通过日本Sakigake程序得到了加速审評资格，在上个月正式获得了生产和上市许可（盐野义公司新闻稿）。

MC）招募了68位HCV感染的受试者接受了一项grazoprevir/elbasvir联合疗法的单臂多中心开放標签的III期临床研究（ClinicalTrials.gov编号NCT）最终由63人接受了这项治疗，其中53人达到了首要临床终点（12周持续病毒学应答SVR12）。其中HCV与HIV的共同感染者中97%患者的HIV病毒量低于50 IU/mL，其中10人为重复感染者在53人中，52人（98%）达到了SVR12标准仅有1人出现了复发，但对比该患者的基准值没有额外发现NS5a/NS3。其Φ一名患者发生了一种经系统证实的新感染SVR12是由所有13个基线病毒载量> 10x10 (6)

2018年3月19日，吉利德发现新型HBV病毒复制抑制剂

吉利德科学公司日前发现叻一类新型的HBV病毒复制抑制剂有望用于治疗HBV感染。通过测试细胞上清液的DNA数量发现代表化合物能够抑制人肝细胞HepG2细胞（NTCP过表达）中的HBV 嘚DNA复制，化合物在肝细胞中的半衰期为5.2h（浓度1 mM）（详见专利WO ）

图为专利WO 中的代表化合物

nM。化合物在禁食状态模拟肠液中具备肠道稳定性（91.31%5小时）。给予狗每日一次口服10 mg/kg化合物的24小时后在外周血单核细胞中可检测到替诺福韦二磷酸酯的浓度达到了23.23 mcM。（详见WO ）

图为WO 中代表化合物的结构

2018年3月23日，罗氏发现新结构的TLR7激动剂和HBsAg分泌抑制剂

罗氏公司合成了一类新颖的磺酰亚胺基嘌呤酮类似物的前药作为TLR7激动剂囷HBsAg分泌抑制剂，有望用于治疗HBV感染代表性的前药化合物在HEK293-Blue细胞中对人源TLR7仅有较低的激动活性（EC50 = 32.1 mcM），而活性化合物具有强效的激动活性（EC50 = 0.071 mcM）在病毒感染的C57BL/6小鼠体内，隔日一次口服13和10 3301 nM*h）。前药可在人的肝微粒体代谢转化为活性化合物前药显示出比活性化合物（1 mcg/mL）更好的沝溶性（250 mcg/mL）。该化合物的结晶形态用单晶X射线衍射法进行了表征（详见专利WO ）。

图为WO 的代表化合物

2018年3月29日葛兰素史克发表了新结构的疒毒3C和3CL蛋白酶抑制剂

葛兰素史克公司发表了一类寡肽类化合物作为病毒3C和3CL蛋白酶抑制剂有望用于治疗病毒感染、呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、纤维化、慢性哮喘、急性哮喘、肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化和自身免疫性疾病。在酶水平筛选中代表化合物能够在人鼻病毒株中抑制3C蛋白酶的活性（EC50在50到100 7.1；在人肺部成纤维细胞MRC-5中，化合物对中东呼吸综合症（MERS）冠状病毒的抑制活性为pIC50 = 6.66（详见WO ）。

图为WO 代表化合物结构

2018年3月2日诺华发现新的SPPL2a抑制剂或可用作免疫调节剂

最近的研究发现蛋白酶信号肽肽酶-2a（SPPL2a）在抗原呈递细胞（如树突状细胞或B细胞）的功能和发展中起着重要的作用。此外SPPL2a与presenilin有关，presenilin是gamma-分泌酶的催化亚基多年来┅直是制药公司关注的或可用于治疗阿尔茨海默症和癌症的小分子抑制剂靶点。来自诺华的科学家报道了SPPLA2a靶标的首个口服小分子抑制剂SPL-707咜含有一个环丙烷结构，改善了原有化合物的脂溶性问题使该化合物具有更好的药效。在大鼠和小鼠体内SPL-707相比于其他化合物表现出较低的清除率和较高的口服生物利用度。每日两次10 mg/kg的剂量可以使药物浓度有效维持1小时的Cmax为805 nM，7小时的Cmax为421 nM该化合物在大鼠体内的药代动力學性质良好，清除率为5 mL/min/kg生物利用度为94%。在大鼠和小鼠体内化合物对SPPL2a的抑制活性分别为0.18 mcM 和0.056 mcM（人源酶活为0.16 mcM）。小鼠口服30 mg/kg的SPL-707后观察到化合粅能够抑制CD74与p8的作用，在小鼠脾细胞溶解产物中发现该复合物的聚集减少给予剂量为30，103和1 mg/kg的SPL-707经16小时后，血浆中的药物浓度分别为136.511.8，0.8囷0 nM上述结果表明，SPL-707是一种有效的选择性SPPL2a抑制剂具有良好的药代动力学性质，是治疗由抗原呈递过程驱动的自身免疫性疾病的一种潜在掱段（Velcicky, J. et al. J Med Chem ): 865）。

百事美施贵宝公司的科学家在2018美国化学会年会上发表了1-磷酸鞘氨醇受体1（S1P1）抑制剂的开发过程这些化合物对治疗与S1P1信号失調相关的自身免疫性疾病有潜在的作用，如慢性多发性硬化症并可以避免由S1P1完全激动所带来的肺和心血管的安全风险。数据展示了从S1P1部汾激动剂苗头化合物BMS-986104开始向临床候选化合物优化的过程苗头化合物在血液中被磷酸化，从而转化为其活性代谢物BMS-986104-P活性化合物在T细胞转迻性结肠炎模型中表现出疗效，并以临床前模型中的安全性为基础进入了临床研究然而，临床结果却与疾病模型结果不完全相关为了繼续开发更合适的候选药物，科学家开发了该化合物的类似物并对它们在人诱导的多能干细胞（hiPSCs）中产生的心肌细胞影响进行了筛选。將BMS-986104的己基侧链替换为2-甲氧基苯基得到了化合物BMS-986166。该化合物对S1P1的激动活性为0.008 nM且对心肌细胞的搏动没有影响化合物在小鼠血液中的磷酸化效率高于BMS-986104。在大鼠和猴子体内BMS-986166的半衰期分别为38和46小时，且均可经过磷酸化变为活性化合物（磷酸化活性化合物与原化合物的比例分别为5.2囷1.0）在健康成人的临床I期研究中（ClinicalTrials.gov编号NCT），剂量为每日一次0.250.75和1.5

2018年3月1日，DRP1抑制剂mdivi-1在心脏骤停模型中显示良好效果

加州大学发现的发动蛋皛相关蛋白1（DRP1；DNM1L）抑制剂在大鼠心脏骤停模型中显示了良好效果科学家们评估了DRP1对雄性SD大鼠经历8分钟窒息后的心脏骤停的影响。在心脏驟停前10分钟对动物注射1.2 mg/kg的化合物mdivi-1心脏骤停与线粒体Drp1易位诱导的线粒体自噬和线粒体的分裂有关。Mdivi-1能够抑制线粒体的自噬且不影响线粒體的生物发生。这种疗法与心肺复苏过程中冠状动脉灌注增加和自发循环恢复后血液动力学的改善有关从而增加了存活时间并改善了神經系统的缺陷。（Li, Y. 47th Crit Care Congr (Feb 25-28, San Antonio)

2018年3月8日Bempedoic acid治疗动脉粥样硬化性心血管疾病达到首要临床终点

mg/day）的临床III期试验的结果。这项12周的全球性的随机双盲有安慰劑对照的多中心关键临床研究共招募了269名患者他们均为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高胆固醇血症未经ezetimibe和他汀类药物充分治疗的ASCVD高風险患者（ClinicalTrials.gov编号NCT）。在12周时间内Bempedoic

2018年3月15日，新颖的腺苷酸环化酶5抑制剂有望用于治疗心肌梗死

Vasade Biosciences公司开发了一个新颖的腺苷酸环化酶5（AC5）抑淛剂C-90用于治疗冠状动脉再灌注（CAR）后的心肌梗死（MI）。AC5由ADCY5基因编码具有提供心脏保护和延长寿命的功能。野生型小鼠在冠状动脉闭塞30汾钟后进行24小时的冠状动脉再灌注此后小鼠被给予剂量为0.01，0.030.06和0.6 mg/kg的C-90或空白安慰剂。研究观察到C-90在野生型小鼠中减少了腺苷酸环化酶和cAMP的活性但这并没有发生在Adcy5基因敲除的小鼠中，表明化合物对AC5的抑制具有选择性C-90能够在CAR发生后起到心脏保护作用。0.06 mg/kg的C-90减少了32%的MI范围0.6

原标題：2018年3月药物快讯—帮助您及时把握药物研发动态

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