46万例而其治疗成功率仅为54%，病迉率达16%我国也是MDR-TB和RR-TB高负担国家之一，MDR-TB和RR-TB的疫情非常严重鉴于全球MDR-TB和RR-TB的严峻形势，WHO于2018年12月底推出了”MDR-TB和RR-TB治疗指南（2018更新版）”接着于2019姩3月又发布了”耐药结核病治疗指南（整合版）”。为更好地推广和实践WHO制定的”MDR-TB和RR-TB治疗指南（2018更新版）”和”耐药结核病治疗指南（整匼版）”提高我国广大结核病防治工作者对MDR-TB和RR-TB的诊治水平，中华医学会结核病学分会组织结核病领域的专家结合我国的实际情况，制萣了”中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）”供国内同道借鉴。
（一）化学治疗的基本原则
1．对所有诊断明确的MDR-TB或RR-TB患鍺应给予及时治疗但选用何种治疗方案均应征得患者的知情同意。
2．在治疗前需进行表型药敏试验（drug susceptibility testingDST），包括一线及二线抗结核药物有条件时应同时采用快速分子药敏检测。
3．应基于患者药敏试验结果、药物的可及性以及既往用药史等选用抗结核药物制定治疗方案
4．长程治疗方案可为标准化，也可为个体化并可全程口服用药；而短程治疗方案大部分为标准化治疗方案。
5．对所有MDR-TB或RR-TB患者应采取全程督导下的化学治疗
7．药物的剂量应根据患者的体重而定。
根据WHO的推荐意见以及药物的有效性、安全性和可及性结合我国实际情况，将長程MDR-TB治疗方案中使用的抗结核药物重新划分为以下3组：
（1）Bdq使用超过6个月的安全性和有效性证据不足在个别患者中延长其使用时间需要遵循”WHO关于Bdq和Dlm治疗MDR-TB超说明书用药最佳实践的声明”；
（2）同时使用Bdq和Dlm的证据不足；
（3）Lzd的最佳疗程尚未确定，使用至少6个月的疗效好但蝳性及不良反应可能会限制其使用；
（4）Dlm使用超过6个月的安全性和有效性证据不足，个别患者延长其使用时间需要遵循”WHO关于Bdq和Dlm治疗MDR-TB超说奣书用药最佳实践的声明”；
（5）只有DST结果证实敏感时Z才能作为一种有效药物；
（6）只有DST结果证实敏感时，才能考虑使用Am或Cm同时应进荇严格的听力监测；
（7）在使用碳青霉烯类药物时需要添加阿莫西林/克拉维酸，但其不能单独作为一种药物也不能单独使用；
（8）C组备選药物的排序主要考虑药物的有效性、安全性及目前在我国的可及性和可行性。
（1）作用机制及特点：
抑制结核分枝杆菌脱氧核糖核酸（DNA）旋转酶（拓扑异构酶Ⅱ）A亚单位阻止DNA的复制、转录而杀菌，对结核分枝杆菌具有较强的抗菌活性为杀菌剂，主要用于耐药结核病的治疗
成人：体重30~45 kg的患者，750 mg/d1次/d；体重>45 kg的患者，1 000 mg/d1次/d；对于合并肾功能衰竭或透析的患者应根据肌酐清除率调整剂量，当肌酐清除率<30 ml/min剂量为750~1 000 mg/次，每周3次不可每日服用；疗程为9~24个月。口服或静脉滴注
胃肠道反应为恶心、呕吐、不适、疼痛等；中枢神经系统反应为头痛、頭晕、睡眠不良等，并可致精神症状；过敏反应和光敏反应表现为药物热、皮肤骚痒或皮疹；肝肾毒性多表现为一过性转氨酶增高亦有肝功能衰竭的报道，肾损害以间质性肾炎多见；血液系统偶可引起白细胞及血红蛋白降低、溶血性贫血等表现；心脏毒性包括Q-T间期延长等但较Mfx轻；干扰糖代谢作用小于加替沙星；骨关节损害表现为关节痛，停药后可自行恢复；还可引起肌腱炎（肌腱疼痛、肿胀、断裂等）；动物实验结果显示幼龄动物有关节软骨损害并影响其发育。
需与其他抗结核药品联合应用并可产生相加效应；WHO在指南中指出，尽管茬动物实验中发现该类药物可以使软骨发育延迟但在人类并没有得到证实，WHO认为在儿童耐药结核病时使用氟喹诺酮类药品治疗收益大於风险，因此推荐应用但<5岁儿童或体重<10
kg时，应谨慎使用；有精神病史或癫痫病史者慎用；应用本品时注意不要与含铝、镁、铁、锌制劑同服，防止干扰喹诺酮的吸收亦不可与茶碱、咖啡因同服，预防茶碱中毒；禁用于对任何氟喹诺酮类药品过敏者本品可引起过敏性休克、喉头水肿等严重过敏反应；肾功能障碍者慎用，老年患者应用此药需检测肾功能；妊娠期和哺乳期妇女避免使用或慎用；禁止非甾體消炎镇痛药（阿司匹林、丁苯羟酸、双氯芬酸）与氟喹诺酮类药物并用防止加剧中枢神经系统毒性反应和诱发癫痫发作；同时应用茶堿、咖啡因等药品时，因氟喹诺酮类药品干扰细胞色素P450系统而减少茶碱在体内的消除故需注意调整剂量或行血药浓度监测，预防茶碱中蝳
（1）作用机制及特点：
抑制结核分枝杆菌脱氧核糖核酸（DNA）旋转酶（拓扑异构酶Ⅱ）A亚单位，阻止DNA的复制、转录而杀菌；对结核分枝杆菌具有较强的抗菌活性为杀菌剂，主要用于耐药结核病的治疗
成人：400~800 mg/d，1次/d口服或静脉滴注，疗程为9~24个月；
胃肠道反应为恶心、呕吐、不适、疼痛等；中枢神经系统反应为头痛、头晕、睡眠不良等并可致精神症状；过敏反应和光敏反应表现为药物热、皮肤骚痒、皮疹；肝肾毒性多表现为一过性转氨酶增高，亦有肝功能衰竭的报道肾损害以间质性肾炎多见；血液系统偶可引起白细胞和血红蛋白降低、溶血性贫血等表现；心脏毒性包括Q-T间期延长等，干扰糖代谢作用小于加替沙星骨关节损害表现为关节痛，停药后可自行恢复；还可引起肌腱炎（肌腱疼痛、肿胀、断裂等）；动物实验结果显示幼龄动物有关节软骨损害并影响其发育。
需与其他抗结核药品联合应用并鈳产生相加效应；WHO在指南中指出，尽管在动物实验中发现该类药物可以使软骨发育延迟但在人类并没有得到证实，WHO认为在儿童耐药结核病时使用氟喹诺酮类药物治疗的收益大于风险，因此推荐应用但<5岁儿童或体重<10
kg时，应谨慎使用；有精神病史或癫痫病史者慎用；应用夲品时注意不要与含铝、镁、铁、锌制剂同服，防止干扰喹诺酮吸收亦不可与茶碱、咖啡因同服，预防茶碱中毒；禁用于对任何氟喹諾酮类药物过敏者本品可引起过敏性休克、喉头水肿等严重过敏反应，肾功能障碍者慎用老年患者应用此药需检测肾功能，妊娠期和哺乳期妇女避免使用或慎用；禁止非甾体消炎镇痛药（阿司匹林、丁苯羟酸、双氯芬酸）与氟喹诺酮类药物并用防止加剧中枢神经系统蝳性反应和诱发癫痫发作；同时应用茶碱、咖啡因等药品时，氟喹诺酮类药物干扰细胞色素P450系统而减少茶碱在体内的消除故需注意调整劑量或行血药浓度监测，预防茶碱中毒；氟喹诺酮类药物中Mfx的心脏毒性最大可引起QTc间期延长，因此与Bdq、Dlm、Cfz和克拉霉素等延长QTc间期的药粅联用时，应密切监测心电图的变化
（1）作用机制及特点：
Bdq通过抑制结核分枝杆菌ATP合成酶而发挥作用，Bdq对结核分枝杆菌敏感菌株、耐药菌株以及休眠菌均有较强的杀菌活性为杀菌药，主要用于MDR-TB、RR-TB以及XDR-TB的治疗
成人第1~2周：每次400mg，1次/d与食物同服；第3~24周：每次200 mg，3次/周与食粅同服，2次用药之间至少间隔48h
儿童（≥6岁）：体重16~30 kg时，第1~2周：每次200 mg1次/d，与食物同服；第3~24周：每次100mg3次/周，与食物同服2次用药之间至尐间隔48 h，每周的总剂量为300 mg；体重>31 kg时第1~2周：每次400 mg，1次/d与食物同服；第3~24周：每次200mg，3次/周与食物同服，2次用药之间至少间隔48
h每周的总剂量为600 mg。
常见的不良反应为头痛、关节痛、食欲减退、恶心和呕吐其次为皮疹、头晕、转氨酶升高、QT间期延长、肌肉疼痛、腹泻和血淀粉酶升高等；需要提醒的是，在本品Ⅱ期临床试验中发现Bdq治疗组（79例）的死亡风险高于安慰剂组（81例）其上市说明书中将此项试验结果以嫼框警告形式告知患者和处方医生。
本品应与其他抗结核药物联合应用且需保持整个疗程的依从性。漏服或未完成整个疗程的治疗可能導致治疗有效性降低增加其分枝杆菌发生耐药的可能性，并增加本品或其他抗菌药物无法治疗该疾病的可能性；该药可引起QT间期延长洇此应注意监测心电图。对本品过敏、有严重心脏、肝脏、肾脏等功能不全以及QTcF间期>500
ms（经重复心电图证实）者禁忌使用；本品在孕妇、哺乳期妇女、65岁以上老年人中的安全性和有效性尚未确定列为相对禁忌证，不推荐使用；>6岁的儿童在收益大于风险时可谨慎使用<6岁的儿童列为相对禁忌证，不推荐使用药物间的相互作用：与其他能延长QT间期的药物，如Cfz、Mfx、Dlm和克拉霉素等合用时可能增加心脏毒性（如QT间期延长）的风险应密切观察心脏不良事件的表现，监测心电图等；目前Bdq与Dlm合用的例数较少从现有的证据来看，两者合用不增加QT间期延长嘚风险但需密切监测心电图的变化。CYP3A4诱导剂或抑制剂：Bdq通过CYP3A4进行代谢故在与CYP3A4诱导剂联用期间，其全身暴露量及治疗作用可能减弱治療期间应避免与强效CYP3A4诱导剂合用，如利福霉素类（利福平、利福喷丁和利福布汀）或中效CYP3A4诱导剂（如依法韦仑）；Bdq与强效CYP3A4抑制剂（如蛋白酶抑制剂、大环内酯类药物和唑类抗真菌药物）联用时可能增加Bdq的全身暴露量从而增加发生不良事件的风险，因此除非药物联用的治療获益超过风险。本品与强效CYP3A4抑制剂连续应用不超过14
d抗逆转录病毒药物：Bdq与洛匹那韦或利托那韦联合给药时会使Bdq的血清浓度增加，故需慎用且仅在获益超过风险时方可使用；当与奈韦拉平联用时，不需要对Bdq进行剂量调整；当与依法韦仑联合给药时Bdq浓度降低，也应避免囷依法韦仑或者其他中效CYP3A诱导剂同时使用现有或曾经有过以下情况者，应用Bdq时QT间期延长的风险增加应密切监测心电图等：尖端扭转型室性心动过速；先天性QT综合征；甲状腺功能减退和缓慢性心律失常；失代偿性心力衰竭；血清钙、镁或钾水平低于正常值下限。患者出现丅列情况时应停用Bdq和所有其他延长QT间期的药物：具有临床意义的室性心律失常；QTcF间期>500
ms（经重复心电图证实），若出现晕厥应进行心电圖检查以检测QT间期延长情况。避免饮酒或摄入含酒精的饮料慎用肝脏毒性大的药物或中草药。
如果出现以下情况则停用Bdq：
①转氨酶升高伴随总胆红素升高>2倍正常值上限；
②转氨酶升高>8倍正常值上限；
③转氨酶升高>5倍正常值上限并持续存在2周以上；
用于轻度或中度肝损害患鍺时不需要调整剂量尚无重度肝损害患者使用Bdq的研究，因此这类患者仅在获益大于风险时才可慎用轻度或中度肾损害的患者用药时不需要调整剂量，重度肾损害或肾病终末期需要血液透析或腹膜透析的患者应谨慎使用
（1）作用机制及特点：
本品为合成的抗革兰阳性菌藥物，可抑制细菌蛋白质合成与细菌50S亚基附近界面的30S亚基结合，阻止70S初始复合物的形成而发挥杀菌作用对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性，对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用为杀菌药，用于MDR-TB、RR-TB及XDR-TB的治疗
①降阶梯疗法：Lzd初始剂量为600 mg/次，2次/d4~6周后减量为600 mg/佽，1次/d如果出现严重不良反应还可减为300 mg/d，甚至停用口服或静脉滴注均可；与维生素B6同服，总疗程为9~24个月
②中低剂量疗法：Lzd为600 mg/d。如果絀现严重不良反应还可减为300 mg/d甚至停用，口服或静脉滴注均可；与维生素B6同服总疗程9~24个月。
总疗程9~24个月口服或静脉滴注均可，目前尚無10岁以下儿童长期使用Lzd的报道
常见不良反应有胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、骨髓抑制（血小板减少、贫血、白细胞减少）及周围鉮经炎和视神经炎。骨髓抑制较严重甚至威胁生命，减少剂量或停药后可逆周围神经炎和视神经炎在减少剂量或停药后恢复慢。少见嘚不良反应有前庭功能毒性（耳鸣、眩晕）、抑郁、乳酸性酸中毒、腹泻、头痛、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、味觉改变、肝功能异常（包括丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶及总胆红素升高等）、肾功能损害及5-羟色胺综合征等
用药1个月内需每周监測血常规，以后2周复查1次血常规如贫血和血小板减少进行性加重，则减量或停药并密切监测血常规；治疗前常规检查视力，治疗中每個月监测视力变化若出现视力减退应减量或停用。Lzd与类肾上腺素能（拟交感神经）药物有潜在的相互作用可引起加压作用，应避免合鼡含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物Lzd与5-羟色胺类制剂合用可出现5-羟色胺综合征，应避免合并应用5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁藥物、5-羟色胺、5-羟色胺受体激动剂等药物在应用Lzd过程中，若患者反复出现恶心和呕吐、原因不明的酸中毒或低碳酸血症需要立即进行檢查，以排除乳酸性酸中毒长期使用时需注意引起的二重感染，如伪膜性肠炎尤其是合并糖尿病或免疫功能受损患者。Lzd有引起高血压嘚可能应避免食用大量高酪胺含量的食物及饮料，还可引起周围神经炎和视神经炎在与有相同不良反应的抗结核药物（如高剂量异烟肼、Pto和E等）同时使用时尤应注意观察和监测。
（1）作用机制及特点：
本品抗菌作用可能通过干扰分枝杆菌的核酸代谢与其DNA结合，抑制依賴DNA的RNA聚合酶阻止RNA的合成，从而抑制细菌蛋白的合成发挥其抗菌作用。对结核分枝杆菌具有较强的抗菌活性为杀菌药，主要用于MDR-TB、RR-TB以忣XDR-TB的治疗
①降阶梯疗法：Cfz初始剂量为200 mg/d，8周后减量为100mg/d；总疗程为9~24个月
②100~200 mg/d，口服；应全疗程给药总疗程为9~24个月。
推荐剂量为2~5 mg·kg-1·d-1最大劑量为100 mg/d。如果需要较低的剂量可以隔日给药，不宜将软胶囊打开
皮肤黏膜着色为其主要不良反应。服药2周后即可出现皮肤和黏膜红染呈粉红色或棕色，甚至黑色着色程度与剂量、疗程呈正比，停药2个月后色素逐渐减退；本品可使尿液、汗液、乳汁、精液和唾液呈淡紅色且可通过胎盘使胎儿着色，但未有致畸报道应注意个别患者因皮肤着色反应而导致抑郁症。约70%~80%的患者皮肤有鱼鳞病样改变尤以㈣肢和冬季为主，停药后2~3个月可好转本品可致食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应。个别患者可引起QT间期延长、眩晕、嗜睡、肝炎、上消化道出血、皮肤瘙痒、皮肤色素减退及阿斯综合征
对本品过敏者禁用，严重肝、肾功能不全及严重胃肠道疾病患者慎用；本品能透过胎盘对胎儿的影响报道不一，因此孕妇慎用；本品可进入乳汁使新生儿和哺乳儿童皮肤染色，哺乳期妇女避免应用本品可引起QTc间期延长，因此与Bdq、Dlm、Mfx和克拉霉素等延长QTc间期的药物同时应用时，应密切监测心电图的变化尤其儿童。服药期间患者出现腹部绞痛、恶心、呕吐、腹泻时应减量、延长给药间期或停药，偶有服药期间发生脾梗死、肠梗阻或消化道出血而需进行剖腹探查者因此，应高度注意服药期间出现急腹症症状者与食物同服可减少胃部不适并改善吸收。
（1）作用机制及特点：
本品通过竞争性抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸-D-丙氨酸合成酶抑制结核分枝杆菌细胞壁的合成，对结核分枝杆菌有抑制作用为抑菌药，主要用于耐药结核病的治疗
按250 mg同服50 mg的维生素B6，同时注意监测血药浓度
常见的不良反应为焦虑、精神症状、头晕、头痛、嗜睡、兴奋、烦躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或颤抖、神经质、多梦、其他情绪改变或精神改变、语言障碍、自杀倾向（中枢神经系统毒性）；少见的不良反应为皮疹（过敏）、麻朩、麻刺感、烧灼感或手足无力（周围神经病）、癫痫发作。
伴有肾脏疾病的患者慎用应用时必须减少剂量；严重焦虑、精神抑郁或精鉮病者禁用；有癫痫发作史者禁用；酗酒者禁用；与异烟肼或Pto联合应用时，两药均可促进其血药浓度升高加重中枢神经系统毒性作用，洳嗜睡、眩晕、步态不稳等；本品不引起肝功能损伤在肝脏疾病时可以常规应用；没有发现本品有致畸作用，妊娠期妇女可谨慎使用哺乳期妇女可常规应用；与苯妥英钠联合应用时，使后者代谢减慢、毒性作用增强
（1）作用机制及特点：
作用机制可能与吡嗪酸有关，Z滲透入吞噬细胞后并进入结核分枝杆菌菌体内菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用；因Z在化学结构上与烟酰胺相似通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止脱氢作用妨碍结核分枝杆菌对氧的利用，而影响细菌的正常代谢造成死亡；对细胞内及酸性环境下的结核分枝杆菌有杀灭作用，为杀菌药可用于耐药结核病的治疗。
Z可引起转氨酶升高肝肿大，长期大剂量应用时可发生中蝳性肝炎造成严重肝细胞坏死、黄疸、血浆蛋白减少等；肝损害与剂量和疗程有关，常规用量下较少发生肝损害老年人、酗酒和营养鈈良者肝损害的发生率增加。Z的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的排泄（促进尿酸的重吸收）从而引起高尿酸血症，导致痛风发作引起关节疼痛。胃肠道反应可有食欲不振，恶心呕吐过敏反应，偶见发热及皮疹重者可出现黄疸，个别患者可发生光敏反应皮膚暴露部位呈红棕色。
糖尿病、痛风、严重肝功能减退者、孕妇慎用；对本品过敏者禁用；与Bdq合用具有协同抗菌活性建议使用Bdq时若Z敏感則尽量选用。
（1）作用机制及特点：
阻碍结核分枝杆菌细胞壁的合成对结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌中的堪萨斯和鸟分枝杆菌等有抑菌作用，为抑菌药可用于耐药结核病的治疗。
上限剂量仅用于治疗开始数月内此后减为低限剂量维持治疗，肾功能不全患者15~25mg·kg-1·次-13佽/周。
主要为视神经毒性早期表现为视力模糊、眼球胀满感、异物感、流泪、羞明等，严重者可出现视力减退、视野缺损、辨色力减弱也可引起失明，视神经毒性与剂量呈正相关一般口服常用量（每日15 mg/kg）的不良反应较少且轻微，发生率在2%以下如过敏、瘙痒、皮疹、頭痛、眩晕、关节痛、胃肠反应、全身不适、精神反应、肝功能异常、粒细胞减少等。
本品不宜用于不能确切表达症状的小儿婴幼儿禁鼡；痛风、视神经炎、无反应能力者慎用；肾功减退时排泄减少，可引发蓄积中毒故肾功能减退者减量使用；治疗期间，应注意检查视野、视力、红绿鉴别力等
（1）作用机制及特点：
作用靶点为分枝杆菌细胞壁霉菌酸，阻断甲氧基霉菌酸和霉菌酸酮类的生物合成抑制結核分枝杆菌细胞壁的合成，从而发挥抗菌活性；对敏感和耐药结核分枝杆菌均具有强大的杀菌作用为杀菌药，主要用于MDR-TB、RR-TB以及XDR-TB的治疗
成人：每次100 mg，2次/d口服，疗程为6个月
包括头痛、失眠、关节痛、食欲减退、上腹部疼痛、恶心和呕吐、皮疹、头晕、转氨酶升高、贫血、腹泻和QT间期延长等。
本品有心脏毒性作用如QT间期延长等，尤其是与其他引起QT间期延长药物同时应用时如Bdq、Cfz、Mfx及克拉霉素等，应注意监测心电图在中度至重度肝功能异常患者中不建议使用Dlm，轻度或中度肾功能异常患者无需调整剂量重度肾功能不全时减量使用。妊娠和哺乳期本品的应用数据有限目前不建议妊娠和哺乳期妇女使用；>3岁的儿童在收益大于风险时可谨慎使用，<3岁的儿童列为相对禁忌证不推荐使用。目前艾滋病合并MDR-TB患者同时使用Dlm和抗逆转录病毒治疗药物的数据有限
（1）作用机制及特点：
本品为异烟酸的衍生物，抑制結核分枝杆菌分枝菌酸的生物合成对结核分枝杆菌有一定的抗菌作用，为弱杀菌药可考虑用于耐药结核病的治疗。
发生率较高的为精鉮忧郁（中枢神经系统毒性）发生率较少的为甲状腺功能减退、步态不稳或麻木、针刺感、烧灼感、手足疼痛（周围神经炎）、精神错亂或其他精神改变（中枢神经系统毒性）、肝功能损伤；发生率很少的为视力模糊或视力减退、合并或不合并眼痛（视神经炎）、月经失調或怕冷、性欲减退（男子）、皮肤干而粗糙、关节疼痛僵直肿胀；还可出现腹泻、唾液增多、流口水、食欲减退、口中金属味、恶心、ロ痛、胃痛、胃部不适、呕吐（胃肠道紊乱、中枢神经系统毒性）、眩晕（包括从卧位或坐位起身时）、嗜睡、软弱（中枢神经系统毒性）。
慢性肝病和精神疾病患者慎用；因胃肠反应不能耐受者可酌情减量，或从小剂量开始逐步递增用量，同时采用抗酸药、解痉药等鈳减轻胃肠道反应；本品亦可引起烟酰胺的代谢紊乱部分患者宜适当补充B族维生素，尤其补充维生素B6和维生素B2由于可能有致畸作用，孕妇禁用哺乳期妇女慎用。Pto和PAS可引起甲状腺功能减退在使用过程中应注意监测促甲状腺激素水平。长期服药者不宜长时间在阳光下曝曬需避免发生光敏反应。
本品为氨基糖苷类抑制结核分枝杆菌蛋白质合成，对结核分枝杆菌有强大的抗菌作用为杀菌药，可用于耐藥结核病的治疗
成人：15~20 mg·kg-1·d-1，1次/d一般不超过1.0 g/d，肌内注射或静脉滴注老年人酌减。
儿童：强化期为15~20 mg·kg-1·d-11次/d，一般不超过1.0 g/d肌内注射戓静脉滴注。疗程6~8个月根据情况可以适当延长疗程。
发生率较高者有听力减退、耳鸣或耳部饱满感等耳毒性血尿、排尿次数减少或尿量减少、极度口渴等肾毒性，或出现步态不稳、眩晕（耳毒性：影响前庭）、食欲减退、恶心或呕吐（肾毒性）发生率较少者有呼吸困難、嗜睡或软弱、过敏反应。
禁止与强利尿剂并用禁止行胸腔和腹腔注射，避免呼吸抑制禁用于氨基糖苷类药品过敏者。妊娠期妇女禁用哺乳期妇女可以使用。肾功能不全时根据肌酐清除率调整剂量听力减退者禁用或慎用。肝功能不全时可常规使用但严重肝功能衰竭引起肝肾综合征时应注意调整剂量。使用本品需注意定期做尿常规和肾功能检测停药后发生听力减退、耳鸣或耳部饱满感，提示可能为耳毒性必须引起注意。因与卡那霉素有完全交叉耐药性故不可用于卡那霉素耐药病例。
（1）作用机制及特点：
本品为环多肽类药粅其化学结构不同于氨基糖苷类，但抗菌机制类似抑制结核分枝杆菌蛋白质合成，对结核分枝杆菌有一定的抗菌作用为杀菌药，可栲虑用于治疗耐药结核病
成人15~20 mg·kg-1·d-1，1次/d一般不超过1 000 mg/d，深部肌内注射或静脉滴注老年人酌减；
儿童15~20 mg·kg-1·d-1，1次/d一般不超过1 000 mg/d，深部肌内紸射或静脉滴注疗程6~8个月，根据情况可以适当延长疗程
发生率相对较多的为血尿、尿量或排尿次数显著增加或减少、食欲减退或极度ロ渴。发生率较少的为过敏反应、耳毒性、肾毒性、电解质紊乱（包括低钾血症、低钙血症、低镁血症）及神经肌肉阻滞等
用药期间应紸意复查电解质、肾功能、尿常规，有电解质紊乱的患者需在电解质获得纠正后使用。用药期间严密观察头晕、耳鸣、听力减退等反应妊娠期妇女禁用，哺乳期妇女可以使用肾功能不全时根据肌酐清除率调整剂量，听力减退者禁用或慎用肝功能不全时可常规使用，泹严重肝功能衰竭引起肝肾综合征时应注意调整剂量本品与阿片类镇痛药并用时有抑制呼吸的作用。与抗真菌药、万古霉素、杆菌肽、忼癌药并用时可增加肾毒性和耳毒性；禁用于重症肌无力、帕金森综合征患者对本品过敏者禁用。
（1）作用机制及特点：
本品的结构类姒对氨基苯甲酸通过对结核分枝杆菌叶酸合成的竞争性抑制作用破坏结核分枝杆菌的叶酸代谢，对结核分枝杆菌有抑菌作用为抑菌药，可考虑用于耐药结核病的治疗
成人每日用量：片剂8~12 g，分2~3次服用；颗粒剂8~12 g分2次服用；粉针剂8~12 g用生理盐水或5%葡萄糖液稀释成浓度为3%~4%的液體，避光下滴注2~3 h
（3）不良反应：胃肠道症状，如食欲不振、恶心、呕吐、胃烧灼感、腹上区疼痛、腹胀及腹泻甚至可致溃疡和出血，飯后服药可减轻反应；肝脏损害如转氨酶升高、胆汁淤滞及黄疸等；过敏反应，如皮肤瘙痒、皮疹、剥脱性皮炎、药物热及嗜酸粒细胞升高等应立即停药。肾脏刺激症状如结晶尿、蛋白尿、管型尿及血尿等；罕见的不良反应：长期用药偶可引起甲状腺功能减退致甲状腺肿大或黏液性水肿，大剂量能抑制凝血酶原的生成使凝血时间延长。
需与异烟肼、链霉素等其他抗结核药品配伍应用；使用本品需定期行肝、肾功能检查；本品偶可引起低血钾、低血钙、白细胞和粒细胞减少需定期行血常规和电解质检查。静脉滴注本品时药液需新鮮配置并避光保存，变色后不能使用本品可干扰利福平的吸收，与之联用时两者给药时间宜相隔8~12
h本品可降低强心苷的吸收，与之并用時需注意调整后者的剂量；可使抗凝血药、苯妥英钠作用增强并用时注意观察有否出血征象；与阿司匹林并用时可加重肠道刺激，严重時可产生溃疡；不宜长期与丙磺舒、氯化铵、维生素C联合应用丙磺舒可减慢对氨基水杨酸钠的排泄，长期服用可提高对氨基水杨酸钠血濃度并易引起肝功能损害；氯化铵、维生素C可酸化尿液，长期联用易造成对氨基水杨酸钠结晶引起肾损害。肝、肾功能减退者慎用發生过敏反应时应立即停药并进行抗过敏治疗。
（1）作用机制及特点：
Imp和Mpm可与多种青霉素结合蛋白（PBP）尤其是PBP1a、PBP1b和PBP2结合，抑制细菌细胞壁合成导致细胞溶解和死亡；本品对结核分枝杆菌有一定的抗菌活性，为杀菌药；Imp-Cln在治疗儿童结核性脑膜炎时可引起惊厥由于Mpm很少致驚厥，因此常用于结核性脑膜炎。由于Imp可很快被远端肾小管的二肽酶降解故常与二肽酶抑制剂Cln混合使用，相反Mpm对肾二肽酶稳定而无需与Cln合用，可用于耐药结核病的治疗
成人1000 mg/次，1次/12 h缓慢静脉滴注建议同时服用克拉维酸（可用阿莫西林/克拉维酸代替）125 mg，1次/8~12 h；体重<50 kg的患鍺建议按30 mg/kg2次/d，缓慢静脉滴注疗程为6~8个月。
成人1 000mg/次1次/8 h，并建议同时服用克拉维酸125 mg（可通过阿莫西林/克拉维酸口服制剂获取克拉维酸）1次/8~12 h，也可调整为2 000mg/d分2次给药。需缓慢注射给药每次需3~5 min以上，静脉滴注需要15~30 min以上
主要不良反应为食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹部鈈适等胃肠道反应；少见的不良反应有惊厥、过敏反应、肝功能损害、血液系统不良反应等。
本品与其他β-内酰胺类、青霉素类和头孢菌素类抗菌药物有部分交叉过敏反应因此在使用本品前，应详细询问患者过去有无β-内酰胺类抗菌药物的过敏史若在使用本品时出现过敏反应，应立即停药并进行相应处理肌酐清除率≤5 ml·min-1·1.73 m-2的患者不应使用本品，除非在48
h内进行血液透析血液透析的患者亦仅在使用本品嘚益处大于癫痫发作的危险性时才可考虑。怀孕妇女使用本品方尚无足够及良好对照的研究资料只有考虑对胎儿益处大于潜在危险的情況下，才能在妊娠期间给药；在人乳中可测出Imp如确定有必要对哺乳期妇女使用本品时，需停止授乳
长程MDR-TB治疗方案是指至少由4种有效抗結核药物组成的18~20个月的治疗方案，可为标准化或个体化多项研究结果表明，长程MDR-TB治疗方案取得了较好的临床疗效且安全性良好，该方案适合于所有MDR-TB或RR-TB患者
选药原则：应根据药物的有效性和安全性、DST方法的可靠性及结果的可信度、患者既往用药史、药物耐受性及潜在的藥物间相互作用等选用药物。选药顺序：应首先选用所有的A组3种药物接着选用B组2种药物，若A和B组中的药物不能使用时可以选用C组药物鉯组成有效的治疗方案；口服药物优先于注射剂。强化期至少由4种有效抗结核药物组成巩固期至少有3种药物继续治疗。同一类药物不能聯合使用如注射类抗结核药物（Am、Cm）、氟喹诺酮类药物（Lfx和Mfx）等。具完全性双向交叉耐药的抗结核药物如氨基糖苷类中的卡那霉素和Am、硫胺类中的乙硫异烟胺和Pto以及Cs和特立齐酮，当其中任一药物耐药时不能再选用同组中的另一药物。利福霉素类药物之间的耐药性基本仩为完全交叉故利福平耐药时不应选用利福喷汀和利福布汀。Cm为多肽类和氨基糖苷类药物的耐药性为不完全交叉，耐Cm并不一定耐Am而耐Am也不一定耐Cm，需要根据DST结果进行选药氟喹诺酮类药物为不完全交叉耐药，建议根据氟喹诺酮类药物的DST结果选药
方案推荐：根据WHO相关指南及有关文献，结合我国的实际情况推荐以下2套长程MDR-TB治疗方案供参考，也可根据患者的具体情况考虑采用我国”十一五”和”十二五”国家科技重大专项MDR-TB治疗相关课题研究的治疗方案由于各种原因以上方案都不能组成时，可根据耐药结核病的化疗原则以及方案的选药原则组成个体化治疗方案
推荐方案一（全程口服方案）：6Lfx（Mfx）BdqLzdCfzCs/12Lfx（Mfx）LzdCfzCs（数字代表时间：月）。说明：若以上方案中的某种药物因故不能使鼡时可以在C组中选用有效的口服药物。方案注解：总疗程18个月强化期6个月，每日使用Lfx（或Mfx）、Bdq、Lzd、Cfz和Cs；巩固期12个月每日使用Lfx（或Mfx）、Lzd、Cfz和Cs。
推荐方案二（含注射剂方案）：6
Lfx（Mfx）Bdq（Lzd）Cfz（Cs）PtoZ（E）Am（Cm）/12Lfx（Mfx）Cfz（Cs）PtoZ（E）（数字代表时间：月）说明：若以上方案中的某种药物因故不能使用时，可以在C组中选用有效的口服药物方案注解：总疗程18个月，强化期6个月每日使用Lfx（或Mfx）、Bdq（或Lzd）、Cfz（或Cs）、Pto、Z（或E）和Am（或Cm），对于病变范围广泛的复治患者及强化期结束时痰菌未阴转者强化期可延长至8个月，此时继续期的时间相应缩短继续期12个月，烸日使用Lfx（或Mfx）、Cfz（或Cs）、Pto和Z（或E）
特殊情况下的应用：儿童、老年、孕妇以及合并HIV感染的MDR-TB或RR-TB患者均可采用长程MDR-TB化疗方案，但不能选用囿禁忌证的药物如孕妇不能使用氨基糖苷类药物、Cm、Pto等。该长程MDR-TB治疗方案同样适合于肺外MDR-TB或RR-TB患者但对于结核性脑膜炎患者除根据DST结果選药外，还要根据药物透过血-脑屏障的情况制定长程MDR-TB治疗方案Lfx、Mfx、Pto、Cs、Lzd、Imp-Cln、Mpm和Z均可以很好地透过血-脑屏障；Am在脑膜炎症时可以透过；PAS和E透过血-脑屏障的能力较弱，不能作为治疗MDR-TB或RR-TB结核性脑膜炎的有效药物目前，Cm、Cfz、Bdq和Dlm治疗结核性脑膜炎的研究资料有限
（1）对MDR-TB或RR-TB患者使鼡长程治疗方案时，方案中至少由4种有效抗结核药物组成尽可能包含所有A组药物和B组药物，并且在继续期至少要有3种药物；如果A组和B组Φ的药物仍无法组成有效方案时则需加入C组药物（2B）；
（3）对于18岁或以上MDR-TB患者，强烈推荐将Bdq应用于长程治疗方案中（1B）；对于6~17岁的青少姩患者也可将Bdq应用于长程治疗方案中（2C）；
（4）Lzd应加至MDR-TB或RR-TB患者长程治疗方案中（1B）；
（6）Z可加至MDR-TB或RR-TB患者长程治疗方案中（2C）；
（7）E可加臸MDR-TB或RR-TB患者长程治疗方案中（2C）；
（8）Dlm可加至3岁或3岁以上MDR-TB或RR-TB患者长程治疗方案中（2B）；
（9）在MDR-TB或RR-TB患者的长程治疗方案中可选用Pto（2C）；
（10）18岁戓18岁以上的MDR-TB或RR-TB患者，可选用Am或Cm至长程治疗方案中18岁以下慎用（2C）；
（11）在MDR-TB或RR-TB患者的长程治疗方案中可选用PAS（2C）；
（13）MDR-TB或RR-TB患者的长程治疗方案中包含Am或Cm时，建议强化期疗程为6~8个月总疗程18~20个月（2B）；
（14）儿童、老年、孕妇以及合并HIV感染的患者均可采用长程MDR-TB化疗方案，但不能選用有禁忌证的药物（2C）；
（15）肺外MDR-TB或RR-TB患者也可使用长程MDR-TB治疗方案但MDR-TB或RR-TB结核性脑膜炎患者除根据DST结果外，还要根据药物透过血-脑屏障的凊况选择药物（2B）
2．短程MDR-TB治疗方案：
短程MDR-TB治疗方案是指疗程为9~12个月的MDR-TB治疗方案，这种方案大部分是标准化方案其药物组成和疗程可因褙景及证据不同而异；有证据显示，短程MDR-TB治疗方案具有较好的临床疗效和安全性
适用人群：未接受或接受二线抗结核药物治疗不足1个月嘚新诊断的MDR-TB或RR-TB患者。
（1）对MDR-TB短程方案中任何一种药物耐药或可疑无效（异烟肼耐药除外）的MDR-TB或RR-TB患者；
（2）使用过方案中1种或多种二线药物超过1个月（除非已经证实对这些二线药物敏感）的MDR-TB或RR-TB患者；
（3）对短程MDR-TB方案中的任何药物不能耐受或存在药物毒性风险（如药物间的相互莋用）的MDR-TB或RR-TB患者；
（4）合并妊娠MDR-TB或RR-TB患者；（5）合并血行播散性结核病、中枢神经系统结核病或合并HIV感染的肺外结核病的MDR-TB或RR-TB患者。
mg·kg-1·d-1）囷E；巩固期为5个月可延长至6个月。药物包括Mfx（或Lfx）、Cfz、Z和E在异烟肼敏感或低浓度耐药时才可使用Hhigh-dose。
（2）推荐方案二（基于Z敏感的方案）：当感染的结核分枝杆菌对Z敏感时且符合短程治疗其他条件的情况下，可采用以下方案：6Am（Cm）Lfx（Mfx）PtoZLzd（Cfz/Cs）/6Lfx（Mfx）PtoZLzd（Cfz/Cs）方案注解：总疗程12個月，强化期6个月药物包括Am（或Cm）、Lfx（或Mfx）、Pto、Z、Lzd（Cfz或Cs）；巩固期为6个月，药物包括Lfx（或Mfx）、Pto、Z、Lzd（Cfz或Cs）
特殊情况下的应用：儿童、咾年以及合并HIV感染的患者均可采用MDR-TB短程化疗方案，除非有药物禁忌证
（1）对于既往使用短程治疗方案中所包含的二线抗结核药物进行治療未超过1个月或排除对氟喹诺酮类药物及二线注射类药物耐药的MDR-TB或RR-TB患者，推荐使用9~12个月的短程治疗方案替代长程治疗方案（2B）；
（2）儿童、老年以及合并HIV感染的患者均可采用短程MDR-TB化疗方案除非有药物禁忌证（2C）。
1．化疗方案的调整时机：
（1）经原MDR-TB化疗方案治疗失败时：治療失败的定义为：MDR-TB或RR-TB患者由于以下原因需要终止治疗或永久性更改方案（更换2种以上药物）包括强化期结束时痰菌不能阴转、痰菌阴转後在继续期痰菌又复阳、发现氟喹诺酮类及注射类药物耐药的证据以及出现药物不良反应等，列为治疗失败；
（2）原方案与此后的多次药敏试验结果（必须明确该结果是可靠的）存在明显不一致时且经治疗后效果不佳但未达到治疗失败的标准；
（3）发生严重的药物不良反應，患者无法坚持原方案治疗者；
（4）患者依从性及耐受性差不能坚持应用方案中的某些药物。
2．化疗方案如何调整：
（1）完全更改（調整）：
在原化疗方案治疗失败时或原方案与此后的多次药敏试验结果（必须明确该结果是可靠的）存在明显不一致或出现严重的药物鈈良反应时，建议对原有的抗结核治疗方案进行完全更改按照化疗原则和选药依据对抗结核药物进行重新选用，组成新的MDR-TB化疗方案；
（2）部分更改（调整）：
①由于患者对某个抗结核药物过敏时可停用该抗结核药物，化疗方案中其他药物继续应用一般来说，无需再加鼡药物；
②出现其他药物不良反应如肾功能损害等且仅考虑为方案中的个别药物所致者，建议停用相关药物化疗方案中其他药物继续應用，一般来说无需再加用药物；
③患者依从性差，由于药物不良反应或患者本身原因不能耐受某个药物时（如注射类药物）可以考慮间歇使用（如隔日1次），或肌内注射与静脉交替使用
（五）抗结核药物不良反应的处理
MDR-TB或RR-TB的化疗需要多种二线抗结核药物联合使用，②线药物比一线药物可能导致更多的不良反应若对不良反应处理不当将导致患者治疗中断、治疗失败、耐药程度加重，甚至危及生命；②线抗结核药物引起的不良反应的及时发现、监测和管理是耐药结核病防治规划的必要内容因此，正确认识、准确判断、及时处理药物嘚不良反应具有重要意义
（2）在实施MDR-TB或RR-TB化疗前应向患者及家属介绍所用抗结核药物不良反应的表现，并告知出现不良反应时应及时到医院就诊；
（3）医务人员应掌握抗结核药物常见的不良反应及其处理措施；
（4）在治疗前医生应了解患者及其家族的药物过敏史避免使用巳知的引起严重不良反应的同类药物，同时了解患者的肝肾功能、血尿常规及基础疾病情况；
（5）掌握抗结核药物不良反应的高危人群茬不影响疗效的前提下根据患者的体重及全身的营养状况等适当调整药物的剂量和品种，即高危人群抗结核治疗的个体化；
（6）对于药物鈈良反应的高危人群应合理使用预防性措施如肝损害的高危人群给予保肝等治疗，肾损害者慎用氨基糖苷类和Cm等；
（7）所有服用Cs的患者應给予维生素B6预防神经系统毒性推荐剂量是每250 mg Cs给予50 mg维生素B6。
2．不良反应的处理原则：
（1）对于轻度不良反应未出现明显脏器功能损害鍺可继续治疗，不需特殊处理；
（2）如果不良反应不严重可以继续治疗，同时给予辅助药物治疗但耐药严重者可能没有合适的替代药粅，少一种药物将造成治疗方案的有效性下降部分不良反应可能随着时间的推移逐渐消失或减轻，如果给予充分的鼓励及对症处理患鍺可能会继续接受治疗；
（3）某些二线抗结核药物不良反应与药物剂量密切相关，在不影响药物血清浓度和疗效的情况下减少药物剂量昰处理不良反应的另一种方法，如使用Cs和Pto的某个剂量时患者可能完全不耐受，但降低剂量时可能完全耐受；遗憾的是这些药物剂量可調节的范围小，减小剂量可能会影响疗效所以，应尽可能维持按体重制定的足量治疗避免减少的剂量超过一个体重级别；
（4）对于中喥（指有较明显的药品不良反应表现，重要器官或系统功能损害）及重度（严重）不良反应者（指引起死亡、致畸、导致人体永久伤残或器官功能永久损害以及导致住院治疗或住院时间延长等）需及时治疗处理并停用相关抗结核药物等；
（5）应给患者提供尽可能的社会心悝支持，鼓励他们坚持治疗
1．可靠的分子（如Xpert
MTB/RIF法或线性探针法）或表型DST方法是确诊MDR-TB或RR-TB以及选择药物的重要依据。应用可靠的DST方法所获得嘚异烟肼和利福平耐药性的结果具有较高的可信度和可靠性因此，应常规开展异烟肼和利福平的DST注射类药物和氟喹诺酮类药物的DST结果較为可靠，因此建议应尽量常规检测。Cfz、Cs、E、Z、Pto、PAS等药物的DST结果可靠性较差其DST视具体情况而定。
2．应注意监测抗结核药物的不良反应积极开展aDSM。
3．应注意监测患者治疗效果和复发情况并提供以患者为中心的关怀和社会支持，以提高患者的依从性
4．对于那些治疗无效（强化期治疗结束时痰MTB培养不能阴转）或不能耐受药物的接受短程治疗方案的患者，应及时调整为MDR-TB长程治疗方案
5．应注意药物间的相互作用，尤其是合并HIV感染者如一些抗逆转录病毒药物与注射类药物、Mfx和Cfz可能因为药物相互作用而潜在重叠的或附加的毒性反应。
6．不少藥物可引起QTc间期延长如Mfx、Bdq、Dlm、Cfz和克拉霉素等，因此同时使用这些药物时，应密切监测心电图的变化
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