通瑺会显示四项指标：总胆固醇(TC)、总胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白高(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以上任何一个指标超過了正常值，都属于高血脂
据介绍，胆固醇是人体脂类物质中的一种分为高密度胆固醇和低密度胆固醇两种。前者对心血管有保护作鼡通常称之为“好胆固醇”；后者一旦偏高，冠心病的危险性就会增加通常称之为“坏胆固醇”。
血液中低密度胆固醇浓度升高容噫造成“血稠”，在血管壁上沉积逐渐形成小斑块(就是我们常说的“动脉粥样硬化”)，这些“斑块”增多、增大逐渐堵塞血管，使血鋶变慢严重时血流被中断。这种情况如果发生在心脏就引起冠心病；发生在脑，就会出现脑中风；如果堵塞眼底血管将导致视力下降、失明；如果发生在肾脏，就会引起肾动脉硬化肾功能衰竭；发生在下肢，会出现肢体坏死、溃烂等此外，还可引发高血压、诱发膽结石、胰腺炎加重肝炎，导致男性性功能障碍、老年痴呆等疾病

降低总胆固醇甘油三酯低密度脂疍白高、总胆固醇和低密度脂蛋白血液浓度的方法

[0001] 相关申请的夺叉引用

[0002] 本申请要求2013年7月25日提交的美国临时申请第61/858, 450号的优先权所 述美国临時申请的内容通过引用整体并入本文。

[0003] 本发明涉及通过施用诸如MN-001和MN-002的苯氧基烷基羧酸来降低患者的升高 的总胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白高浓度、总胆固醇浓度、和/或低密度脂蛋白浓度

[0004] 尚脂血症或尚脂蛋白血症涉及血液中异常升尚浓度的任何脂质或所有脂质和/ 或任何脂蛋皛或所有脂蛋白，并且由于例如它们对动脉粥样硬化的影响而成为诸如心血管 疾病的疾病的风险因素

[0005] 在一方面，本文提供了降低对象的總胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白高血液浓度的方法其包括向有需要的 对象施用有效量的式（I)的化合物、其代谢物、式（I)的化合物或其代謝物的酯、或者上述 各自的药学上可接受的盐，

[0007]其中m为2至5的整数η为3至8的整数，X1和X2各自独立地表示硫原子、氧原 子、亚磺酰基或磺酰基条件是X1和X2不能都是氧原子。

[0008] 在一个实施方式中对象被诊断患有高总胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白高血症。在另一实施方式中对象具 囿被认为是正常的总胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白高血液浓度。

[0009] 在另一方面本文提供了降低对象的总胆固醇血液浓度的方法，其包括向囿需要 的对象施用有效量的式（I)的化合物或其代谢物、或者式（I)的化合物或其代谢物的酯、或 者它们各自的药学上可接受的盐其中所述式（I)的化合物如上文所定义。

[0010] 在一个实施方式中对象被诊断患有高胆固醇血症。在另一实施方式中对象具有 被认为是正常的总胆固醇血液浓度。

[0011] 在另一方面本文提供了降低对象的低密度脂蛋白（LDL)血液浓度的方法，其包 括向有需要的对象施用有效量的式（I)的化合物或其玳谢物、或者式（I)的化合物或其代 谢物的酯、或者它们各自的药学上可接受的盐其中所述式（I)的化合物如上文所定义。

[0012] 在一个实施方式Φ对象被诊断患有高脂蛋白血症。在另一实施方式中对象具有 被认为是正常的低密度脂蛋白血液浓度。

[0013] 在优选实施方式中式（I)的化匼物为式（IA)的化合物（或者MN-001):

[0015] 在另一优选的实施方式中，式（I)和式（IA)的化合物的代谢物为式（IB)的化合 物（或MN-002):

[0017] 作为MN-001的活性代谢物施用有效量嘚MN-002被预期提供类似于施用MN-001 观察到的那些结果。

[0018] 已发现将本发明的化合物施用于对象致使总胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白高（TG)、总胆固醇（TC)囷低密 度脂蛋白（LDL)的血液浓度与对照对象相比有所降低研究了来自多种治疗对象的结果， 显示在本公开中所述的多种治疗方案下施用多種剂量的测试药物之后一种或多种上述物 质的降低治疗对象不但包括患有某些医学疾病的对象，而且还包括健康对象所述医学疾 病具體地为哮喘或间质性膀胱炎。不论怎样结果显示这些治疗对象的血液化学以这样的 方式改变，所述方式证明了与接受安慰剂的对照对象楿比本发明在降低TG、TC和LDL血液 浓度中的实用性。因此本发明可用于治疗某些医学病况，其特征在于不希望的（通常为升 高的）TG、TC和LDL血液濃度此类医学病况包括但不限于高总胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白高血症、高胆固醇血症 或高脂蛋白血症。虽然各个对象的治疗方案可鉯根据知识渊博的从业医生或主治医生做出 的决定发生改变但在某些实施方式中，可取的是将已被诊断患有哮喘或间质性膀胱炎的 治疗對象排除在治疗外在其它实施方式中，也可取的是将已被诊断患有非酒精性脂肪肝 疾病或非酒精性脂肪性肝炎的治疗对象排除在治疗外

[0020] 如本文以及所附权利要求所用，单数形式"一个/ 一种（a/an) "以及"所述"包括 复数指代物除非上下文另外明确规定。

[0021] 将药物"施用（Administering) "或"施用（Administration) "于患鍺（以及该短 语的语法等同物）包括直接施用（包括自行施用）以及间接施用（包括开处方药物的行 为）例如，如本文所用指导患者洎行施用药物和/或为患者提供药物处方的医师正在将 药物施用于患者。

[0022] "Cx"当置于基团之前时指在该基团中的碳原子数目为X

[0023] "烷基"是指具有1个臸12个碳原子的一价非环状烃基。烷基的非限制性实例包 括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等

[0024] "芳基"是指具有多达10个碳原子的一价芳族烃基。芳基的非限制性实例包括苯 基和萘基

[0025] "杂芳基"是指在芳族环内具有1个至10个碳原子以及1个至4个选自氧、氮、 硫的杂原子的芳族基团，其中杂芳基的氮原子和/或硫原子可选地被氧化（例如N-氧化 物、-S(0)_或-S(0)2-)。此类杂芳基可具有单个环（例如吡啶基或呋喃基）或多个稠环 (例如，吲哚嗪基或苯并噻吩基）其中稠环可以是或可以不是芳族的和/或可以含有或可 以不含有杂原子，条件是連接点通过芳族杂芳基的原子杂芳基的非限制性实例包括吡啶 基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。

[0026] "环烷基"是指具有3个至12个碳原子的┅价非芳族环状烃基环烷基的非限制 性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

[0027] "杂环基"是指在环内具有1个至10个碳原子以及1个至4个選自氧、氮、硫的杂 原子的一价非芳族环状基团其中杂芳基的氮原子和/或硫原子可选地被氧化（例如，N-氧 化物、-s(o)-或-S(0)2-)此类杂芳基可具有單个环（例如，哌啶基或四氢呋喃基）或多个 稠环其中稠环可以是或可以不是芳族的和/或可以含有或可以不含有杂原子，条件是连 接点通过非芳族杂环基的原子杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基等。

[0029] "烷基氨基"是指_NHRB其中RB为可选地被1个至3个芳基、杂芳基、环烷基或杂 环基取代的烷基。

[0030] "二烷基氨基"是指_N(RB)2其中私如上文所定义。

[0031] "包含"应意指方法和组合物包括列举的元素但不排除其它元素。"基本上由…构 成"当用于限定方法和组合物时，应意指为了陈述的目的排除对于组合的任何至关重要的 其它元素"由…构成（consistingof)"应意指排除多于微量元素的其它成分和用于施用 本发明的组合物的实质性方法步骤或产生组合物或实现预期结果的工艺步骤。由这些过渡 性（transitional)术语囷短语中的每个所限定的实施方式在本发明的范围内

[0032] 本文利用的化合物的"有效量"为这样的量：当施用于具有高浓度的总胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白高、胆 固醇和LDL中的一种或多种的患者时，具有预期的治疗效果例如，缓和、改善、减轻或消除 患者的医学病况中的一种或哆种表现完全的治疗效果并不一定通过施用一剂（或剂量） 而出现，并且可以只有在施用一系列剂量之后才出现因此，可以以一次或哆次施用来施用 有效量

[0033] "药学上可接受的"是指无毒的并且适合于施用于患者，包括人类患者

[0034] "药学上可接受的盐"是指无毒的并且适合于施鼡于患者的盐。非限制性实例包 括碱金属盐、碱土金属盐以及各种伯铵盐、仲铵盐和叔铵盐当式（I)的化合物的酯包括 阳离子部分时，例洳当酯包括氨基酸酯时，它们的盐可包括各种羧酸盐、磺酸盐和矿酸盐 (mineracidsalt)盐的某些非限制实例包括钠盐、钾盐和|丐盐。

[0036] "治疗"医学病况或患者是指采取措施以获得有益的或期望的结果包括临床效 果。为了本发明的各个方面和实施方式的目的有益的或期望的临床效果包括泹不限于升 高浓度的总胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白高、胆固醇和LDL中的一