药物毒代动力学研究的内容有哪些_百度知道
药物毒代动力学研究的内容有哪些
既能治病也会致病。药物毒理学是以分子生物学。它研究的内容包括对药物的一般毒性、特殊毒性以及对靶器官的毒性作用机制研究，通过这些这些研究为正确评价药物的安全性、危害性提供科学依据，对临床的安全用药具有重要意义。　　我是生科院但不是医学院的。　　药物毒理学、遗传学，重点是研究药物的吸收，分布。　　药物是一把双刃剑　　你是说药物毒理学和药物代谢动力学吗、统计学等为基础学科而发展起来的、解剖学、动物学，代谢，排泄四个主要环节？　　药代动力学：是研究药物在体内处置的药理学分支学科、病理学：研究药物对生命有机体有害作用的科学
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导读：盐酸屈他维林片为异喹啉类衍生物，是直接作用于平滑肌细胞的亲肌性解痉药。它通过抑制磷酸二酯酶，增加细胞内环磷酸腺苷的水平，抑制肌球蛋白轻链肌酶，使平滑肌舒张，从而解除痉挛。
的主要成分为盐酸屈他维林。本品为黄色片。用法用量：口服。成人每日3-6片，每次1-2片；1至6岁儿童每日2-3片，每次1/2-1片；6岁以上儿童每日2-5片，每次1片。那么盐酸屈他维林片的药理毒理及药代动力学是什么？
药理毒理：本品为异喹啉类衍生物，是直接作用于平滑肌细胞的亲肌性解痉药。它通过抑制磷酸二酯酶，增加细胞内环磷酸腺苷的水平，抑制肌球蛋白轻链肌酶，使平滑肌舒张，从而解除痉挛，其作用不影响植物神经系统。本品经动物实验没有发现致畸、致突变作用。
药代动力学：据文献报道，盐酸屈他维林片口服吸收迅速、完全。健康志愿者单次口服本品80mg，1-3小时可达血药浓度峰值，血药峰浓度约6.12ng／ml。本品与人体血浆蛋白高度结合(95-98％)。药物吸收后分布迅速，主要分布于中枢神经系统、心肌、肾上腺、肾和肺。主要排泄途径为尿与粪便。
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（实习编辑：欧国荣）
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All rights reserved药物毒代动力学的研究现状与展望
药物毒代动力学的研究现状与展望
Status and prospects in drug toxicokinetics
于敏，李佐刚
中国食品药品检定研究院，国家药物安全评价监测中心。
毒代动力学作为药动学和毒理学的交叉学科，现已成为药物非临床研究的重要内容，是临床前研究推进至临床研究的桥梁和工具。
本文综述了现阶段国内毒代动力学研究的基本内容，着重介绍了毒代动力学研究的指导原则、实验设计各个方面的注意事项、生物分析方法、动力学参数和毒代动力学研究在临床前安全性评价中的应用、小分子药物和大分子药物存在的差别，以及国外毒代动力学研究的进展。
毒代动力学（toxicokinetic，TK)是在药物开发和研究阶段的新兴学科!目前已成为新药非临床研究的重要组成部分和新药研发的常用手段。
毒代动力学是药动学（pharmacokinetics，PK )和毒理学(toxicology)的交叉学科!是运用药动学的原理和方法!定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点!进而探讨药物毒性的发生和发展的规律，了解药物在动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行其他毒性试验提供依据，为今后临床用药以及药物过量的诊断、治疗提供依据。
TK不同于药动学之处是其研究药物的吸收、分布、代谢和排泄的剂量远高于通常的药物筛选或药物治疗的剂量。
在毒性剂量下，体内的转运系统和代谢酶可能会变得饱和，蛋白结合比率可能会发生改变!生理系统的整体反应也可能发生变化。
所以，TK并不是简单描述受试物的基本动力学特征或者毒性反应事件，而是更加科学地建立浓度。反应关系(concentration-response relationships)和浓度。效应关系(concentration-effect relationships) 。
为了更好地使用“受试物体内暴露” 在“给药剂量” 与”受试物毒性“之间搭建桥梁，在讨论毒代动力学结果时，应了解：受试物的毒性反应是因其药效作用随剂量升高而产生的，还是来自与药效作用机制不同的其他机制；
受试物的毒性反应是来自受试物化合物本身，还是来自其代谢物；
血浆蛋白结合与受试物毒性反应的关系；受试物的血药浓度与其在产生毒性反应的脏器中浓度之间的关联性等。
药物的安全窗传统意义上是指动物未观察到不良反应的剂量水平（noobserved adverse effect level， NOAEL)与临床人用剂量的比率!然而以动物给药剂量（mg*kg-1)换算得出的人体用药剂量具有一定的局限性。现在普遍认为将动物的毒性数据更好地外推至换算为人体数据要基于TK的暴露评价，而不是单纯的剂量比!故推荐利用动物非毒性暴露量与临床人体暴露量的比率计算安全窗。
对于创新药而言，TK研究具有以下几个方面的明显价值，描述毒性试验中受试物的全身暴露与毒性反应的剂量和时间的关系；
描述重复给药的暴露延长（extension of exposure) 对代谢过程的影响， 包括对代谢酶的影响（如药物代谢酶的诱导或抑制）；
解释受试物在毒性试验中的毒理学发现或改变，评价受试物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态如疾病或妊娠状态的毒性反应；
支持非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案；
分析动物毒性表现对临床安全性评价的预测价值!如药物蓄积引起的肝毒性或肾脏损害， 可为后续安全性评价提供量化的信息，综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量)安全范围评价等!并根据暴露程度来指导临床安全监测；
某些情况下，短期的毒性试验（1-3 个月） 伴随TK研究更能支持药物进入早期临床试验， 有助于降低临床试验安全性风险，缩短药物研发周期。
TK研究中的动物试验和样品分析工作有的是在非临床研究机构中完成；
也有的是在非临床研究机构中完成动物给药和采样，而在生物分析试验室中完成样品分析和数据处理。
无论何种情况，TK研究的样品分析和数据处理工作除需遵守《 药物非临床药动学研究技术指导原则》 的技术要求外，还需严格遵循GLP。
我国于2014 年5 月颁布了《药物毒代动力学研究技术指导原则》，主要参考了人用药品注册技术要求的国际协调会（International Conference on Har- monization，ICH ) S3A的格式和内容。
ICH S3 A为ICH三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。 根据ICH程序ICH S3A由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商，1994年 10月27日在ICH程序的第4 阶段会议上被ICH筹备委员会推荐给欧盟、美国和日本的行政管理部门采纳，于1995年3月发布在美国FDA的Federal Register上 (60 FR 11264)，适用于化学药物和生物技术药物。
实验设计注意事项
TK试验的给药方案设计应参照毒性试验研究方案，包括给药剂量、途径、动物种属选择、给药频率、周期等，但有些方案设计细节应予以注意，比如样品采集方面。
实验动物选择
理想的实验动物应具有以下 特点：
①对受试物的代谢与人体相近。
②对受试 物敏感。
③已有大量历史对照数据，来源、品系、遗 传背景清楚。
在TK伴随的重复给药毒性试验前应采用合适的试验方法对实验动物种属或品系进行 选择。
从充分暴露受试物毒性的角度考虑，采用不同 种属的动物进行试验可获得较为充分的安全性信息。创新药，尤其是小分子药物应采用至少2种哺乳动物进行试验，一般应选用一种啮齿类动物和一 种非啮齿类动物。
通常，啮齿类动物首选大鼠，非啮 齿类动物首选Begle犬。通常采用健康成年2种性别的动物进行试验，雌雄各半。
动物初始给药时 体重不应超过或低于平均体重的20%。应根据试 验期限和临床拟用人群确定动物年龄，一般大鼠为 6 ~9周龄，Beagle犬6 ~12月龄，猴3 ~5岁，动物年 龄应尽量接近，注明开始给药时动物年龄。动物种属品系应与其他毒性试验一致。
试验中应采用合适 的动物数和剂量组数对全身暴露量进行估计。
一般情况下，建议受试物的每个剂量组至少每性别4只动物。
若有证据提示受试物在性别间有明显毒 性差异，试验中可选择敏感性别的动物。
对于大分子药物遵循上述原则和case by case的原则。
化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。
大分子药物：受试物应采用能充分代表临床试 验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制 备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有 充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含 量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提 供质量检验报告。
中药、天然药物：由于中药的特殊性，建议现用 现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。
当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。
如果给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。
大分子药物和小分子药物的给药制剂在溶媒或 者辅料选择上有很大差别，大分子药物多制成溶液， 用于注射；
小分子药物性质多样，根据性质可制成溶 液，或者制成混悬液、乳剂用于口服。
所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格和 生产单位等，并符合试验要求。
试验过程中应进行受试物给药制剂样品分析， 并提供分析报告。
剂量设计应考虑之前进行的各项试验所评价的终点、受试物的理化性质和生物利用度等；局部给药应保证充分的接触时间。
重复给药TK试验原则上至少应设低、中、高3个剂量组，以及1个溶媒（或辅料）对照组，必要时设立空白对照组和/或阳性对照组。
高剂量原则上使动物充分暴露 产生明显的毒性反应，或达到最大给药量（maximum feasible dose，MFD)，或系统暴露量达到临床系统暴露量的50倍（基于AUC )。
低剂量原则上相当或高 于动物药效剂量或临床使用剂量的等效剂量。中剂 量应在高剂量和低剂量之间设立，以考察毒性的剂量-反应关系。
如需要在试验中途改变给药剂量，应 说明剂量调整理由，完整记录剂量调整过程。
应当与临床拟用途径一致，如不一致则应说明理由。
原则上重复给药毒性试验中，小分子化学药物等半衰期短的药物应每天给药，大分子单抗药物等半衰期长的药物可以每周1次给药。
受试物就其毒 性特点和临床给药方案等原因，可根据具体药物的特点设计给药频率。
小分子药物的给药途径多样，口服、静脉给药、 吸人等均可，蛋白、多肽等大分子药物由于非常差的肠道吸收和/或胃内降解，口服的生物利用度一般& 1% ~2%，通常采用皮下给药、肌内注射、静脉注射的给药方式。
各种给药途径的最大给药体积，取决于实验动物种属和制剂性质。
一般推荐给药体积 和最大给药体积见表1。
各种给药途径的最小给药体积，取决于药物在制剂中的溶解度和能够精确 测量得到的最小体积。
样品采集采集血样的前提是受试物在血浆 中的暴露量与作用靶点或毒性靶点的受试物浓度存 在动态平衡关系，并且受试物容易进人动物和人的 全身系统。
若血液中受试物暴露量无法反映靶组织 或器官的毒性反应时，则可能需要考虑采用尿液、其 他体液、靶组织或器官来测定受试物浓度。
样品采集的时间点应尽量达到暴露评价所需的 频度，但不可过于频繁，避免干扰毒性试验的正常进 行并引起动物过度的生理应激反应。
通常情况下，在 大动物的毒性试验中TK数据从主研究实验动物收 集，而啮齿类动物的毒性试验中TK数据可从卫星组 实验动物收集，以开展监测或特征研究。
监测（monitor)是在给药间期内采血样1?3个时间点，用以估算Ctime或Cmax，常在给药开始和结束时取样，单剂量毒性 给药试验或较短期的重复给药毒性试验可考虑开展 暴露量监测。
特征（profile)是在给药间期采血样4 ~8个时间点，用以估算Cmax和/或Ctime和AUC。
采血量的最大限值的计算，主要依赖于关于循 环血量的精确数据。血液总量取决于物种、性别、年 龄、健康及营养状况。
一般情况下，总循环血量为 55 ~77 mL*kg-1，见表2。
单次采血（如毒理研究）不超过动物总血量的15%时，可在3 ~4周后重 复采血。
长期多次采血（如TK研究）每24 h不超过总血量的10%，可在1~2周后恢复。
采集次数和/或采血量过多会引起贫血。
毒理实验中血液学 指标的变化非常重要，多次采血会对这些指标发生 影响，应特别注意多次采血后的恢复时间。
TK研究 时大量采血（如20% )会引起血液动力学变化，或许会对半衰期等参数产生影响。
在采血方式上，同时也要兼顾动物福利。
采集全血后，对于小分子药物，多制备血浆样品 用于TK研究，是基于大多数小分子药物进人红细胞内的比例极低的原因；
对于大分子药物，可制备血浆或者血清样品用于TK研究，一般推荐血清，因为血清的背景值更低。
受试物的系统暴露量与毒性反应有很好的相关性
通常情况下，受试物的药理作用与作用部位 受试物浓度的相关性比其与给药剂量的相关性好。
同样，受试物的毒性反应与特定毒性靶器官或组织 的受试物浓度相关性较好。
如果受试物在靶部位是 高渗透性的，该部位的受试物浓度应该与血液中的 受试物浓度呈动态平衡和一定比率关系，可以采用 测定血浆或血液中受试物浓度来反映靶部位的受试物暴露量。
受试物的系统暴露量与毒性反应缺乏很好的相关性
此种情况下应进行慎重分析，一般有2种 情况：
①所选择的分析物不正确，它不是毒性反应 产生的物质基础。
②全身的系统暴露量与毒性靶 器官或器官暴露量之间的变化不平行。此时需测定 靶部位的暴露量来评价其毒性或借助于数学模型来 揭示全身暴露量与毒性靶器官的暴露量之间的关系，利用这种关系来间接反映全身暴露量与毒性之 间的关系。
代谢物暴露评估
暴露评估中需关注血浆或 体液中代谢物浓度的情况有，
①受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分。
② 受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组织/器官反应。
③ 受试物在体内被广泛代谢，毒性试验仅可通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估。
生物分析方法
生物样品中药物及代谢产物的分析方法包括色谱法、配体结合分析（ligent bind-ing assay， LBA) 和放射性同位素标记法等。
应根据受试物的性质，选择特异性好、灵敏度高的测定方法。
一般情况下，化学药物、中药、天然药物多选用 色谱法，包括高效液相色谱法（HPLC )、气相色谱法 (GC)和色谱-质谱联用方法（LC-MS，LC-MS/MS， GC-MS，GC-MS/MS)；
大分子药物多利用配体结合 分析的免疫学方法进行测定。
TK研究测定工作开展之前，应当完成生物基质 (生物体液或组织）中分析物分析方法的验证工作， 检测限应满足TK研究时预期的浓度范围，且要考虑代谢和种属差异。
色谱学生物样品分析方法验证包括考察方法的选择性、残留、标准曲线、准确度和 精密度、基质效应、回收率、定量下限、定量上限、稀释可靠性和稳定性。
免疫学生物样品分析方法还应 考察方法的基质最低需求稀释度、特异性、稀释线性 和平行性。EMA在2012年生效实施了生物样品分 析方法验证指导原则，在2014年发布了修改版。
美国FDA在2013年颁布了新的生物样品分析方法 验证指导原则。我国《中华人民共和国药典》 2015年版中也颁布了生物样品定量分析方法验证 指导原则。
T K样品测定时，一个分析批包括空白样品、零浓度样品、至少6个浓度水平的校正标准曲线样品， 至少3个浓度水平双重质控样品或者5%试验样品 量的质控样品，以及被分析的TK样品。
TK样品、 质控样品和标准曲线样品的处理方法与方法验证时保持一致，以保证分析批可接受。来自同一个体的 T K样品最好在同一批中测定。
质控样品分散到整个分析批中，以此保证整个分析批的准确度和精密度。标准曲线中最少5个有效浓度标准曲线样品的偏差在±15% ( ±20%，LBA)以内，定量下限标准曲 线样品的偏差在±20% ( ±25%，LBA)以内，相关系数r2≥0. 990 0 ；如果某个标准曲线样品不满足标准可以删除该标准曲线样品的数据，利用剩余的标准曲线样品重新计算，并进行回归分析。
质控样品的准确度偏差应当在标示浓度的± 15% ( ±20%， LBA)范围内，至少67%质控样品且每一浓度水平至少50%的质控样品应符合这一标准；
在不满足这 些标准的情况下，应拒绝该分析批，相应的TK血浆 样品重新提取和分析；
所有接受的分析批的批间平 均准确度和精密度也应在±15% ( ±20%，LBA)以 内，否则需要进行额外的考察，说明该偏差的理由。
在不同天的另外一个分析批中重新分析TK样 品，开展试验样品再分析（incurred sample reanalysis，ISR)，来评价实际样品测定的准确度。重新分析 10%的TK样品，包括C+，附近和消除相样品。
对于 至少67%质控样品的重复测试，原始分析测得的浓 度和重新分析测得的浓度之间的差异应在两者均值 的 ±20% ( ±30%，LBA)范围内。
浓度高于定量上限的样品，应采用相应的空白基质稀释后重新测定。
对于浓度低于定量下限的样 品，在进行TK分析时，在达到C+，以前取样的样品应以零值计算，在达到9 m，以后取样的样品应以无法定量（not detectable，CD )计算，以减小零值对 AUC计算的影响。
通过测定合适时间点的TK样品浓 度来计算TK参数。
暴露程度可用原型化合物和/或 其代谢物的血浆（血清或全血）浓度或AUC来表示。
某些情况下，应选择测定组织中的受试物浓度。评估 的TK参数通常有AUC0-t，Cmax和Ctime。
临床前TK研究一般选择非房室模型（non-com- partmental analysis，CCA)拟合药时数据，计算动力 学参数。
关于非房室模型与房室模型2种拟合方法 的区别与适用范围，见表3。
Cmax和AUC是描述药物暴露程度的动力学参数。
Cmax是生物基质中测得的最高浓度。
AUC是血浆药 物浓度-时间曲线下面积（area under the curve )，在 TK研究中用来进行不同剂量间暴露量的比较，计算多次给药（尤其是半衰期长的药物）的蓄积比，AUC 对剂量作图评价药物是否是线性动力学，用于评价暴露量是否与剂量等比例等方面的问题。
单次给药毒性试验伴随TK研究
单次给药毒性试验的TK研究结果有助于评价和预测剂型选择和给药后暴露速率和持续时间，也有助于后续研究中选择合适剂量水平。
例如单次静脉推注给予15. 0 mg o kg-1 Perjeta 注射剂（抗HER2人源化单克隆抗体pertuzumab) 后，进行体内特征研究和TK参数评价。
pertuzumab在食蟹猴体内的暴露量AUC(0-1344h)为（68 662. 8 ± 17 975.0) ug*h*mL-1即推注给药后的第1个采血时间点 0. 5 h，t1/2为（232. 0 ± 128. 6) h，CL 为 (0.229 1 ±0.062 7) mL*h-1*kg，Vss 为（62.46 ±16.27) mg*kg-1。
重复给药毒性试验伴随TK研究
TK研究包括首次给药到给药结束全过程的定期暴露监测和特征研究。
当早期毒性试验出现难以解释的毒性问题时，可能需要延长或缩短对该受试物的毒性监测和特征研究的时间，或修订研究内容。
例如1. 1类新药PARP抑制剂A灌胃后，在健 康Beagle犬体内吸收代谢迅速，体内血药浓度与剂 量呈正相关，给药后约0.43 h达到峰浓度，63%的 药物从体内消除约需1.84 h。体内药物浓度不存在 性别差异。
Beagle犬体内的暴露量与剂量呈正相 关。以1，3和6 mg*kg-1的剂量重复给药3个月的 体内暴露量呈线性，暴露量增加和剂量升高的比例 一致，并且没有明显蓄积。
遗传毒性试验伴随TK研究
当体内遗传毒性试验结果为阴性时，需结合暴露量数据来评估遗 传毒性风险。
测定血液或血浆中的受试物和/或其 代谢物的暴露，或直接测定靶组织中的受试物和/或 其代谢物的暴露量来评价。
生殖毒性试验伴随TK研究
TK研究有助于确定生殖毒性试验中不同阶段的不同剂量是否达到 了充分暴露，但应考虑妊娠期与非妊娠期动物的动 力学特征的可能差异。
TK数据也应包括胎仔/幼仔 数据，以评价受试物和/或代谢产物能否通过胎盘屏 障和/或乳汁分泌。
致癌性试验伴随TK研究
应根据受试动物和人可能达到的全身暴露量来确定致癌性试验中的合适的最高剂量。
致癌性试验所选择的剂量产生的 全身暴露量应超过人用最大治疗剂量时暴露量的若干倍。
通过监测来确保主研究中的暴露与独立的或特定的剂量探索研究所获得的动力学特征描述相一致。
例如PEG化的一种多肽拟开展大鼠皮下注射 给药24个月长期致癌性实验，为确认致癌实验给药 剂量及给药频率的可行性，开展预实验伴随TK研究，观察高低2个剂量分别以每4 d给药1次，共给 药5次和以每7d给药1次，共给药3次后的暴露变化，以及达到稳态所需要的给药次数。
结果显示后一种给药方案连续给药3次后体内血药浓度仍未达 到稳态；
前一种方案高剂量连续给药3次后达到稳态，低剂量连续给药5次后达到稳态。最终确定以 4d为间隔重复给药。
TK研究展望
2016年1月ICH专家组开始起草ICH S3 A的问答（Q&As )，并制定了详细的时间表， 预计该指导原则在日颁布生效。
经济合作与发展组织organisation for Economic Co-operation and Development，OECD)在 2008 年发 布了在2008年发布了TK指导原则草稿，于2010年 7月22日生效执行，该指导原则类似于试验指南， 完全利用大鼠开展TK研究。
OECD在2010年 发布的化妆品TK指导原则是完全利用替代方法即 非动物的体外方法进行评价。
清除率（clearance，CL)是表征药物 消除的重要参数，小分子药物多在肝脏和肾脏清除， 大分子药物较为多样，会在血液、肝脏、肾脏、注射部 位和受体介导清除。
若毒性试验导致器官病理改 变，则会影响器官特异性的清除率，从而影响总清除 率，改变体内暴露量。
对线性动力学特征的药物而言，生物半衰期 (half-life，t1/2)是药物的特征参数，不因药物剂型或 给药方法（剂量、途径）而改变。
但最准确的生物半 衰期是静脉给药后计算得到的，口服给药或者血管 外给药得到的表观生物半衰期（apparent t1/2)会与 静脉给药生物半衰期不同。
一般而言，小分子药物 的口服给药表观t1/2比静脉给药t1/2要长，单克隆抗 体皮下给药和静脉给药的t1/2近乎一致。
生物半衰 期可以作为毒性试验TK研究中反映体内药物消除 变化的指标。
当毒性试验增高剂量、重复给药导致 药物消除呈非线性改变时，t1/2会增大，AUC不呈比 例地增加。
按照公式t1/2= 0. 693/入z，入z是消除速率常数， 可以通过血药浓度对时间半对数图的末端相除相的 斜率计算得到，所以真正末端消除相的判定十分重 要。
药动学软件利用将消除相的点进行线性拟合来 计算入z，拟合的r2值可以作为考察指标，r2&0. 8 时，与入z相关的参数t1/2，Vd和AUC0-∞可信度降低。故r2值应予报告。
AUC0-∞是由AUC0-t和AUCtlast-∞加和而来，而 AUCtlast-∞是推算得到的，普遍认为，若AUCtlast-∞即 AUC% extrapolated &20% ~25%，表明 AUC0-∞会存在明显的错误估算，与AUC0-∞相关的其他参数如CL 和也可能存在错误估算。故AUC% extrapolated 值应予报告。
通过体内、体外、生理药物毒代动 力学(physiologically based toxicokinetic，PBTK)模型 构建、临床前药动学/药效学（pharmacokinetics/ pharmacodynamics，PK/PD )相关性等研究方法，尽 量揭示受试物在体内的动态变化规律，阐明药物的 吸收、生物利用度、靶器官和毒性器官等组织分布与 组织动力学、生物转化和代谢酶诱导/抑制、粪尿胆 汁排泄以及物质平衡的过程和特征。
请复制以下链接，下载PDF版原文。
/s/1mi7HPC8
来源：中国新药杂志 2017年 第26卷 第7期
Chinese Journal of New Drugs 2017，(26) 7
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《药代动力学和毒代动力学》2015最新书籍
书名 PHARMACOKINETICS
TOXICOKINETICS
作者businessMEHDI BOROUJERDICollege of Health Sciences – School of PharmacyUniversity of Massachusetts LowellLowell,
出版社CRC press
International Standard Book Number-13: 978-1- (eBook - PDF)
Preface............................................................................................................................................xix
Chapter 1 The Influence of Routes of Administration on ADME.................................................1
1.1 Introduction........................................................................................................1
1.2 Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD)......................................1
1.3 Toxicokinetics (TK) and Toxicodynamics (TD)................................................2
1.4 Concepts Basic to PK and TK............................................................................4
1.5 Routes of Exposure/Administration...................................................................4
1.5.1 First Category........................................................................................5
1.5.1.1 Gastrointestinal Site of Absorption.......................................5
1.5.1.2 Sublingual and Buccal Absorption........................................5
1.5.1.3 Pulmonary Route of Administration and Absorption...........9
1.5.1.4 Subcutaneous Absorption.................................................... 19
1.5.1.5 Intramuscular Route of Administration and Absorption.....22
1.5.1.6 Intraperitoneal Administration of Drugs.............................25
1.5.1.7 Rectal Route of Administration...........................................29
1.5.1.8 Intravaginal Route of Administration.................................. 31
1.5.2 Second Category: Parenteral Routes of Administration..................... 31
1.5.2.1 Intravenous Injections (IV Bolus and Infusion).................. 31
1.5.2.2 Intra-Arterial Injection........................................................ 32
1.6 Biomarkers....................................................................................................... 32
References................................................................................................................... 33
Chapter 2 Mechanisms of Absorption and Permeation of Xenobiotics....................................... 39
2.1 Introduction......................................................................................................39
2.2 Passive Diffusion..............................................................................................40
2.2.1 Transcellular and Paracellular Diffusion............................................40
2.2.1.1 Partition Coefficient............................................................. 42
2.2.1.2 Distribution Coefficient....................................................... 45
2.2.1.3 Diffusion Coefficient...........................................................46
2.2.1.4 Permeation and Permeability Constant...............................48
2.2.1.5 Estimation of Apparent Permeability Constant Using
Caco-2 Cell..........................................................................50
2.2.2 Carrier-Mediated Transcellular Diffusion.......................................... 51
2.3 Transcellular Diffusion Subject to P-Glycoprotein Efflux............................... 52
2.3.1 Pgp Structure and Function................................................................. 53
2.3.2 Pgp Computational Equations............................................................. 55
2.4 Active Transport............................................................................................... 58
2.5 Endocytosis and Pinocytosis............................................................................60
2.6 Solvent Drag, Osmosis, and Two-Pore Theory................................................60
2.7 Ion-Pair Absorption.......................................................................................... 62
References...................................................................................................................64
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