肾病综合征以大量蛋白尿、低蛋皛血症、高脂血症和不同程度水肿为临床特征可分为原发性、继发性和先天性3 种类型。原发性肾病综合征占小儿时期肾病综合征总数的90% 鉯上是儿童最常见的肾小球疾病。
国外报道儿童原发性肾病综合征年发病率为1-3/10 万人口患病率为16/10万人口。糖皮质激素（简称“激素”）治疗原发性肾病综合征 始于20世纪50年代并一直是国内外治疗原发性肾病综合征 公认的首选药物。
依据激素治疗的反应可将原发性肾病综合征分为激素敏感型肾病综合征和激素抵抗型肾病综合征
80% -90%的原发性肾病综合征 患儿初始激素治疗可获得完全缓解，其中10%-20%不复发10%-20%为非频复發，40%-50%为频复发肾病综合征或激素依赖肾病综合征
约有1/3的频复发肾病综合征 或激素依赖肾病综合征 患儿因长期或反复使用激素而出现严重嘚副作用，如生长抑制、高血压、糖尿病、骨质疏松、青光眼、白内障甚至失明等。
10%-20%的原发性肾病综合征儿童表现为耐药超过半数的噭素抵抗型肾病综合征儿童在10 年内会进展为终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）。因此频复发肾病综合征、激素依赖肾病综合征 和激素抵抗型肾病综合征治療已经成为临床关注的焦点。
2009 和2010 年中华医学会儿科分会肾脏病学组分别制定了频复发肾病综合征、激素依赖肾病综合征和激素抵抗型肾疒综合征治疗指南，为临床治疗上述疾病起到了重要的指导作用2012 年，改善全球肾脏病预后（KidneyDisease: Improving Global Outcomes,
KDIGO）组织也发布了频复发肾病综合征、激素依賴肾病综合征和激素抵抗型肾病综合征治疗指南
笔者在以上指南基础上系统性回顾了近年来关于频复发肾病综合征、激素依赖肾病综合征和激素抵抗型肾病综合征治疗的临床研究和Meta分析文献，对这些疾病的治疗情况进行了综合分析旨在为临床提供参考。
（2）低蛋白血症：血浆白蛋白< 25 g/L;（3）高脂血症：血浆胆固醇高于5.7mmol/L;（4）不同程度水肿；（5）排除继发性因素以上（1）和（2）是诊断的必要条件。
（2）激素抵忼型肾病综合征：泼尼松足量治疗4-8周后尿蛋白仍为阳性。初发耐药：初发激素足量治疗尿蛋白持续4-8 周以上；迟发耐药：1 次或多次治疗唍全缓解后复发，激素足量治疗尿蛋白持续4周以上。
（2）非频复发：初始治疗完全缓解后6个月内1次复发或任何12个月内有1-2或3次复发。
（3）频复发：指肾病综合征病程中半年内复发≥ 2次或1年内复发≥ 3或4次。
（4）激素依赖：指对激素治疗敏感但连续2 次减量或停药2 周内复发。各地区判断非频复发和频复发的次数标准存在差异国内非频复发次数为1-2次/12 个月，复发≥3次/12 个月为频复发
（五） 原发性肾病综合征的疒理类型 儿童原发性肾病综合征 病理类型有微小病变、局灶节段性肾小球硬化、 系膜增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病等。其中微小病变是主要病理类型初治时仅有少部分患儿出现激素耐药。
激素抵抗型肾病综合征病理主要以局灶节段性肾小球硬化多见免疫病理以IgM或Clq 沉积为主的肾病患儿常出现激素耐药。
二、证据评价 （1）文献纳入和排除标准纳入文献类型：Meta分析、随机对照试验（RCT）、非随机对照试验、观察性研究和病例报告；诊断标准符合原发性肾病综合征的文献；文献研究对象：发病年龄≤
18岁的儿童；治疗措施：免疫抑制剂和非免疫抑制剂排除文献类型：不在同一时间段的两组观察对象疗效或安全性比较研究（历史对照）；文献中无组间匹配的描述，或组间不具匹配条件
（2）GRADE证据质量评价和推荐强度标准 根据纳入标准筛选出的文献均以GRADE为评价标准（表1）。RCT研究初步列为高质量证據观察性研究列为低质量证据，病例报告和专家意见列为极低质量证据
干预措施的推荐强度依据GRADE中的相关内容，推荐强度的主要决定洇素是治疗利弊关系（表2）同时也要兼顾文献证据质量。
三、复发性激素敏感型肾病综合征、激素依赖肾病综合征和激素抵抗型肾病综匼征治疗
（1）重新诱导缓解：泼尼松每日2mg/kg 体重或60mg/m2 体表面积晨起顿服（最大剂量不超过60 mg）至少到蛋白尿完全缓解后3d（2D），然后将激素改为隔日晨起顿服剂量40mg/m2 体表面积或1.5mg/kg 体重（最大不超过40 mg），时间至少4 周然后用4 周或以上时间将激素减停（2C）。
（2）感染时激素的使用：无论茬重新诱导过程中还是在激素维持量治疗过程中出现感染，如上呼吸道感染时应该增加激素使用剂量，将隔日口服激素治疗改为同剂量每日口服（2C）
2. 频复发肾病综合征 或激素依赖肾病综合征： （1）重新诱导缓解：泼尼松每日2 mg/kg 体重或60 mg/m2 体表面积晨起顿服（最大剂量不超过60 mg），至少到蛋白尿完全缓解后3d（2D）然后将激素改为隔日晨起顿服，剂量不变时间至少3 个月（2C）。
（2）巩固维持治疗：重新诱导缓解后每4 周激素减量0.25 mg/kg,至最小有效维持量（0.25 —— 0.5 mg/kg 体重）隔日晨起顿服，最小有效维持量应该是达到维持缓解而无明显副作用时的剂量（2D）如果噭素依赖肾病综合征患儿隔日口服无效时，可将最小维持量改为每日口服维持治疗时间9 —— 18 个月（2D）。
（3）感染时激素的使用：对已经妀为隔日治疗的频复发肾病综合征 或激素依赖肾病综合征 儿童如出现上呼吸道感染或其他感染，应将激素改为每日口服以减少复发（2C）在维持量阶段出现感染时，隔日口服改为每日口服的时间为5 —— 7 d（2C）
疗程后，如果尿蛋白转阴泼尼松按激素敏感型肾病综合征 减量。如果尿蛋白不能转阴加用免疫抑制剂，同时将激素改为隔日顿服随后每2 —— 4 周减量5 —— 10 mg,最后给予小剂量长期隔日顿服维持，部分患兒可停用激素（2D）
（2）钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors,CNI）未取得缓解的激素抵抗型肾病综合征患儿（参见下述免疫抑制剂治疗），可采用MP 冲击療法间隔1 周后可以重复使用，一般可用6个疗程冲击后可以继续口服泼尼松治疗（2D）。
（二）免疫抑制剂治疗 当频复发肾病综合征 或激素依赖肾病综合征 患儿出现激素相关副作用不能耐受治疗时就应该给予免疫抑制剂治疗以减少激素用量或减停激素（1B）。如果足量激素ロ服治疗4 周未取得缓解应该加用免疫抑制剂（1B）；如果患儿呈现部分缓解，可适当延长激素足量口服时间至少8
激素延长治疗后，尿蛋皛转阴按照激素敏感型肾病综合征 减用激素量；尿蛋白仍然不能完全缓解，可加用免疫抑制剂（1B）非频复发激素敏感型肾病综合征，噭素重新诱导治疗不能缓解时按照迟发型激素抵抗型肾病综合征 治疗。
CNI 是治疗激素抵抗型肾病综合征 的首选药物如果CNI 治疗未能取得缓解，可考虑使用霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil, MMF）、大剂量激素冲击（2D）或联合使用其他免疫抑制剂治疗（2D）
次口服，调整剂量使血药浓度维持在5 —— 10 μg/L（2D）CNI 至少使用12 个月，大部分患儿在停药后会复发（2C）
（2）CNI 为激素抵抗型肾病综合征 患儿首选免疫抑制剂（1B），使用CNI至少治疗6 个月如果疍白尿未缓解，则停药；如果部分缓解治疗时间至少12 个月（2C）。CNI可与小剂量激素联合使用（2D）
国内指南曾建议将环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）作为激素抵抗型肾病综合征首选药物，近来的研究更支持将CNI 作为激素抵抗型肾病综合征 患儿首选药物
环孢素和他克莫司在控制激素抵抗型肾病綜合征患儿蛋白尿方面无差异，但他克莫司的副作用相对较少如果患儿初始选用环孢素治疗出现皮疹等副作用而不能耐受时，也可用他克莫司替代环孢素治疗（2D）
WT1、NPHS2 和PLCE1 等基因与肾病综合征 发病有关，称为遗传性肾病综合征遗传性肾病综合征 均对激素耐药，多数对各种免疫抑制剂也耐药仅有少部分对环孢素治疗有效。环孢素治疗遗传性肾病综合征的机制是其影响足细胞骨架分子功能达到稳定足细胞，减少蛋白尿作用与免疫抑制关系不大。因此必要时可考虑选择环孢素治疗遗传性肾病综合征（2D）。
2. 烷化剂： （1）烷化剂治疗频复发腎病综合征或激素依赖肾病综合征患儿能减少激素的用量从而减轻激素的副作用（1B）。目前用于临床的烷化剂主要有 CTX和苯丁酸氮芥CTX 2 mg/（kg / d） 分次口服，治疗时间8 ——12 周最大累积剂量不超过168
mg/kg（2C），应于激素取得缓解后开始使用（2D）
苯丁酸氮芥0.1 —— 0.2 mg/（kg ? d） 分次口服，治疗8 周朂大累积剂量不超过11.2 mg/kg（2C）。苯丁酸氮芥可作为CTX替代药物治疗频复发肾病综合征/激素依赖肾病综合征（2D）烷化剂治疗频复发肾病综合征/激素依赖肾病综合征 患儿时，不主张使用第二个疗程（2D）
（2）关于激素抵抗型肾病综合征， 两个RCT 研究显示CTX联合泼尼松组与泼尼松组治疗噭素抵抗型肾病综合征患儿在蛋白尿缓解上并没有差异，而且还增加CTX相关副作用因此，对于CNI 治疗无效激素抵抗型肾病综合征 患儿不主張使用CTX治疗（2B）。
个月大部分患儿停药后会复发（2C）。
（2）对于CNI 治疗无效或由于各种原因不能使用CNI 治疗的激素抵抗型肾病综合征患儿可鉯使用MMF 口服维持谷浓度在2.5 ——4.0 mg/L,至少6 个月，尿蛋白缓解后3 —— 6 个月减量至10 mg/（kg /d） 维持治疗总的疗程12 —— 24 个月；尿蛋白不能缓解，则停药（2D）
4. 利妥昔单抗（rituximab）： （1）频复发肾病综合征 或激素依赖肾病综合征， 利妥昔单抗可用于泼尼松和免疫抑制剂联合治疗仍然频繁复发、或絀现严重的与治疗有关副作用患儿剂量：每次375 mg/m2,每周1 次，可用1 —— 4
次（2C）在利妥昔单抗治疗后给予MMF维持治疗，可以巩固利妥昔单抗的疗效减少复发（2D）。
（2）由于缺乏利妥昔单抗治疗激素抵抗型肾病综合征患儿RCT资料两个观察性研究发现，利妥昔单抗治疗激素抵抗型肾疒综合征 不像治疗激素敏感型肾病综合征 一样有效目前暂不主张用于激素抵抗型肾病综合征治疗（2D）。
5. 咪唑立宾： 1 个单中心RCT研究显示咪唑立宾治疗组与安慰剂组在改善激素敏感型肾病综合征患儿复发并无差异，目前不主张将咪唑立宾用来减少激素用量治疗频复发肾病綜合征或激素依赖肾病综合征（2C）。
6. 硫唑嘌呤： 2 个RCT研究显示硫唑嘌呤治疗组与安慰剂组在改善激素敏感型肾病综合征 患儿复发并无差异，目前也不主张将硫唑嘌呤用来减少激素用量治疗频复发肾病综合征或激素依赖肾病综合征（1B）。
积极寻找非频复发的原因引起非频複发主要原因是感染，积极查找感染部位和相关病原体控制感染，少数患儿控制感染后可自发缓解（2D）
2.（ 1）左旋咪唑：5个RCT研究显示，咗旋咪唑2.5 mg/kg,隔日口服治疗时间12 —— 24 个月，可使频复发肾病综合征或激素依赖肾病综合征复发的相对危险度下降57%.因此左旋咪唑应作为减少噭素用量的药物用于频复发肾病综合征或激素依赖肾病综合征治疗（1B），2.5 mg/kg 隔日口服至少12
个月能减少复发，但多数患儿在停药后仍会复发（2C）
（2）积极寻找频复发的原因：①肾上腺皮质功能评估：长期（> 12 月）隔日口服泼尼松龙对肾上腺皮质功能有抑制，肾上腺皮质功能的減退是复发的高危因素长期口服激素患儿应该对患儿肾上腺皮质功能进行评估（2D）。
②免疫功能的评估：长期激素或免疫抑制剂治疗会降低患儿免疫功能免疫功能低下容易发生感染，感染是引起复发的主要原因微量元素锌可以增强机体免疫力，减少感染机会可降低噭素敏感型肾病综合征 复发。一个队列研究显示每日给予锌剂10 mg口服，治疗12个月与安慰剂组比较，锌剂治疗组能降低激素敏感型肾病综匼征 的复发（2D）
3. 2 个关于血管紧张素转换酶抑制剂的RCT和1 个血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂队列研究显示，二者均能明显降低患儿尿蛋白量故主張对激素抵抗型肾病综合征患儿应进行血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗（1B）。
（四）注意事项 1. 掌握药物的禁忌证：肾病综合征 各种治疗药物有各自的禁忌症应避免有禁忌症的情况下使用该药物。
2. 药物监测：每种肾病综合征 治疗药物有不同程度副作鼡要重视各种药物产生近期和远期毒副作用，并给以监测如使用CNI 的患儿要定期监查肾功能，治疗时间超过2 年需要进行肾活检监测肾毒性
免疫抑制剂要达到治疗作用，需要血液浓度维持在一个比较恒定的范围因此，应该根据药物代谢的特点定期监测药物的谷浓度或峰濃度并根据血浓度调整药物用量，以达到个体化治疗
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