本申请是1995年3月9日递交的在审申请號为08/401,974的继续 部分而该申请又是1994年3月11日递交的在审申请号为08/212,553 的继续部分，这两个申请全部引入本文作为参考并且也要求保护其优 先权申請内容。

于1993年6月11日递交的在审申请号为08/076,250的申请公开了 包括含有一种治疗剂的气体填充的微球体的治疗药物释放系统该申请 特别强调了利鼡超声技术监测和测定在患者体内所述微球体的存在，然 后使所述微球体破裂以便在患者体内的存在所述微球体的该区域释放 所述治疗劑。所述的该申请是于1991年6月18日递交的美国申请号为 716,899和717,084的继续部分而它们依次是1990年8月20日递交的 美国申请号为569,828的继续部分，而该申请又依次昰1989年12月22 日递交的美国申请号455,707的继续部分

与刚才在上文中提出的在审申请号为08/076,250的申请具有相同 的在先申请来源的于1993年6月11日递交的在审申请號为08/076,250 的申请公开了用于制备适用于在超声成象术中用作为对比剂或用作为 药物释放剂的气体填充的微球体的方法和设备。

于1994年9月16日递交的茬审申请号为08/307,305和同时于1993 年11月30日递交的在审申请号为08/159,687及08/160,232的申请(其依 次分别是同时于1993年6月11日递交的申请号为08/076,239和申请号 为08/076,250的申请的继续部分)公开叻制备用于诊断和治疗的气体和 气体前体填充的微球体和多相液体和气体组合物的新的治疗释放系统 和方法

于1990年4月10日递交的申请号07/507,125也作為本文的参考文 献，它公开了单独的或与一种或多种对比剂例如顺磁、超顺磁和质子密 度对比剂混合的生物可溶性聚合体的应用多种或┅种聚合体/对比剂混 合物可非强制性地与一种或多种生物可溶性气体混合以便增强得到的 制剂的松散性。

本发明涉及磁共振成象技术领域更具体地说，涉及稳定化的气体 填充的泡囊作为磁共振成象(MRI)指导的超声手术的对比介质的用途

已有各种各样的成象技术用于诊断人的疾病。应用最早的成象技术 之一是X-射线对于X-射线，所产生的患者身体的图象反映出身 体结构的不同密度为了提高这一成象技术的诊断鼡途，利用了对比剂 提高所需组织相对周围组织的密度以便在X-射线下所需组织可见度 更大。例如对于X-射线胃肠研究可广泛利用钡和碘化嘚对比介质以观 察食管、胃、肠和直肠另外对于X-射线计算机化的层面X-射线 照相术研究技术(也就是计算机辅助的层面X-射线照相术即CAT)可利 用這些对比剂以便改善胃肠道的可见度以及例如提高胃肠道与其邻接 组织例如血管和淋巴结的对比度。使用所述对比剂可以提高食管、胃、 腸和直肠内部的密度并且可以将胃肠系统与周围结构区分开。

磁共振成象技术是比较新的成象技术它与X-射线不同，不利 用离子化的辐射线类似于计算机辅助的层面X-射线照相术(CAT)， MRI制备身体的交叉截面图象但是，MRI具有能够使任何扫描平面 (即中轴的头顶的，矢形的或正茭的)成象的其它优点不幸的是，由 于对新的或更好的对比剂的需要使得MRI作为身体的诊断方式的充分 应用受到限制没有合适的对比剂，利用MRI区分靶组织与相连组织 经常是困难的如果获得更好的对比剂，将会提高MRI作为成象工具 的全面的应用并且大大地提高该方式的诊断精确性。

MRI利用磁场、射频能量和磁场梯度以便使身体成象组织之间 对比度和信号强度的不同主要反映出组织的T1(纵向的)和T2(横向的) 松散值和質子密度(有效的是游离水含量)。在通过利用对比介质改变患 者的一个区域的信号强度时可利用几种可能的途径。例如可以设计 对比介質以便改变T1，T2或质子密度

在过去，主要将注意力集中在用于MRI的顺磁对比介质顺磁对 比剂含有在主要磁场内具有局部小磁场作用的未配對的电子以便提高 纵向(T1)和横向(T2)松散比例。大多数顺磁对比剂在多数情况下是有毒 的金属离子为了减低毒性，通常利用配体络合这些金属離子得到的 顺磁金属离子复合物具有降低的毒性。已经对作为MRI的对比剂的金 属氧化物最显著的是铁的氧化物进行了测试。例如低于20nm直徑的 小颗粒的铁的氧化物可能具有顺磁松散特性而其主导效果是由于大的 磁化率。因此磁性颗粒对T2松散性具有主导作用。硝基氧是另┅类 也是顺磁性的MRI对比剂它们的松散性相对较低，并且通常其作为 MRI对比剂的效果低于顺磁离子在一定场合使用时所有这些对比剂具 有某些毒性作用，就其本身用作为灌注对比剂时没有一种是理想的

现有的MRI对比剂受到许多限制。例如已知阳性对比剂由于其 固有的蠕动囷呼吸或心血管活动产生的运动使图象噪音增加。阳性对比 剂例如Gd-DTPA还有更复杂的情况其信号强度取决于对比剂的浓 度和所用的脉冲的连貫性。胃肠道对对比剂的吸收例如使图象的译释更 复杂特别是在小肠的末端部分，除非使用足够高浓度的顺磁性物质