治疗结直肠癌前先查基因
​近年来，结直肠癌的发病率呈持续上升趋势，其中增幅最大的是亚洲和东欧。中国2012年新发结直肠癌患者已达25.3万例，其中男性14.7万例，女性10.7万例，结直肠癌是中国第五大常见恶性肿瘤；预计到2035年中国将有超过48万例的新发结直肠癌患者，且多数患者发现时已属中晚期。
医学专家在临床中发现，人体肿瘤千差万别，即使是同样患有结直肠癌，同样的性别，同样的年龄，甚至是同样病理分期的患者，用相同的药物治疗，疗效却相差甚远。对于结直肠癌患者来说，RAS基因检测非常重要。在长期的研究过程中，科学家发现RAS基因是决定转移性结直肠癌临床治疗决策的生物标记物。日前，默克公司与厦门艾德生物共同启动“精确检测，精准治疗”结直肠癌RAS检测项目，致力于结直肠癌检测中新型RAS液体活检在全球的开发和推广，为结直肠癌患者提供最佳的、及时的个体化诊疗方案，改善治疗现状。
解放军总医院肿瘤内二科副主任医师施伟伟教授表示，RAS基因是编码表皮生长因子受体（EGFR）信号通路中蛋白的一组基因（包括KRAS和NRAS）,这一信号通路在结直肠癌的发生发展中起着非常重要的作用。RAS可以是正常状态（野生型）或异常状态（突变型）。肿瘤的RAS状态可能反应治疗的预后结局，以及预测肿瘤对于EGFR单抗靶向药物治疗的反应。通过肿瘤组织或液体活检即血液检测的方式，确定患者的基因状态，有助指导治疗决策和评估患者的预后情况。
国内外多个权威指南都推荐：结直肠癌患者一经确诊，必须进行RAS状态的检测。最新发布的TAILOR研究结果进一步证明了靶向治疗药物西妥昔单抗应用于RAS野生型患者的疗效，而RAS基因检测有助于结直肠癌患者及时做出最佳的精准治疗选择。
对于结直肠癌的预防，施伟伟教授建议，
40岁以上人，如果大便习惯有改变的要考虑每年做一次肠镜的检查；有家族遗传倾向的健康人也要做定期检查；长期坐办公室、很少运动的高风险的人群，也应经常做筛查。通过粪便筛查和肠镜检查，可早期发现结直肠癌，并且绝大多数都是可以治愈的。
责任编辑：凤凰（QL0003）
转自千龙网​
已投稿到：
以上网友发言只代表其个人观点，不代表新浪网的观点或立场。您的位置：
> 精准医疗之结直肠癌|结直肠癌患者，为什么要做基因检测？
精准医疗之结直肠癌|结直肠癌患者，为什么要做基因检测？
摘要：RAS检测：发现转移灶的病人，进行肿瘤组织K-ras和N-ras第2，3，4外显子检测。RAS基因突变提示肿瘤对靶向表皮生长因子受体抗体无治疗反应，因此绝不能使用西妥昔单抗。
　　是常见恶性肿瘤之一，高发病率、高死亡率严重影响人类的健康。西方国家结直肠癌发病率明显高于我国。的分子生物学行为和基因状态，是人类对癌症研究的重要方向。就像非小细胞肺癌，如果存在EGFR基因突变，就可以使用靶向，疗效非常突出，副作用小。但是，结直肠癌为什么要做基因检测呢？
　　结直肠癌患者，尤其是进展期患者，应进行此类检查，用于指导制定治疗方案，并且判断临床预后。最常见的有
　　1、RAS检测：发现转移灶的病人，进行肿瘤组织K-ras和N-ras第2，3，4外显子检测。RAS基因突变提示肿瘤对靶向表皮生长因子受体抗体无治疗反应，因此绝不能使用西妥昔单抗。
　　2、BRAF检测：RAS基因野生型患者应行BRAF检测，存在突变者提示预后不良。
　　3、UGT1A1检测：UGT1A1检测是伊立替康的代谢酶，非野生型UGT1A1患者使用依立替康后，可能增加三度以上抑制，因此，该类患者应该减量使用。
　　除此之外，还有一个比较重要的是错配修复蛋白MMR检测：建议所有小于50岁或者II-IV期患者均应该进行此类检测，用以指导制定药物治疗方案。DNA错配修复基因突变会导致MMR丢失。大概20%的患者会出现MMR缺失。MMR缺失的标志=微卫星不稳定（MSI）。微卫星不稳定又分为高度和低度（MSI-H）（MSI-L）。既往有研究者发现微卫星稳定者和MSI-L中晚期结直肠癌患者，术后辅助5-FU可以明显获益，而MSI-H则无获益。
看本篇文章的人在健客购买了以下产品
循环肿瘤细胞检测在结直肠癌症中的应用
相关标签&:
有健康问题？医生在线免费帮您解答!2016年2月，习近平总书记批示国家科技部和国家卫计委，成立中国精准医疗战略专家委员会。随后，提出中国精准医疗计划，并将其列入国家“十三五”科技发展重大专项，上升为国家战略。为响应国家精准医疗计划，诺禾致源推出“万人基因组计划”，通过对中国人进行大规模基因组测序和分析，初步构建起包含5万中国典型人群的基因组数据库，基于该数据库进行系列研究，主要内容包括新生儿遗传病研究、遗传性肿瘤易感基因研究、心源性猝死基因研究、药物敏感性基因研究、“三高”易感基因研究、老年人常见疾病易感基因研究等方向。将基因组学信息与医学知识结合，不但有助于保障国人健康，促进医学发展，还将推动基因组学产业的繁荣发展。本项目也诚邀社会各界人士共同参与，建设符合中国人群特点的基因组数据库。
人类基因组测序
动植物基因组测序
转录调控测序
微生物基因组测序
表观组测序
三维基因组测序
蛋白组学研究
分子基因编辑
市场与支持
北京诺禾致源科技股份有限公司于2011年3月在北京中关村生命科学园注册成立，专注于开拓前沿分子生物学技术和高性能计算在生命科学研究和人类健康领域的应用，致力于成为全球领先的基因组学产品和服务提供者。企业总部位于北京，在天津、南京、美国和新加坡设有实验室或实验基地，并在香港、美国和英国设有子公司，办公面积逾36'000m2。
晚期结直肠癌分子靶向治疗
&&&&编辑：诺禾致源
结直肠癌是消化系统常见恶性肿瘤，全球范围内，结直肠癌在最为常见的恶性肿瘤中排位第三，5年生存率很低。靶向药物的出现为晚期结直肠癌的治疗开辟了一条新途径，且出现了令人欣喜的临床疗效，总生存期(overall survival，OS)可延长至30个月或以上。现就晚期结直肠癌靶向治疗的现状、最新的研究进展作一综述，以期为临床医师的治疗决策提供参考。
1抑制血管生成的靶向药物
1.1　贝伐珠单抗
贝伐珠单抗是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体，它与内源性的VEGF竞争性结合VEGF受体(VEGFR)，发挥抗肿瘤作用。
&&&&& 临床Ⅲ期AVF2107试验证实了贝伐珠单抗联合化疗药物一线治疗晚期结直肠癌患者的疗效，ECOG 3200试验证实了贝伐珠单抗二线治疗晚期结直肠癌的疗效。2006年美国食品和药物管理局(FDA)批准了贝伐珠单抗联合FOLFOX4方案[奥沙利铂＋5-氟尿嘧啶(5-FU)＋亚叶酸钙]作为晚期结直肠癌二线治疗方案。对于一线化疗后进展的晚期结直肠癌，二线治疗时推荐联用贝伐珠单抗。2012年9月，第37届欧洲肿瘤内科学会报告了一项研究的结果，对贝伐珠单抗联合一线化疗后首次疾病进展的晚期结直肠癌患者，在二线化疗基础上继续联合贝伐珠单抗治疗可使OS明显延长。此结果与2009年Bendell等报道的研究结果一致。因此，FDA于日批准贝伐珠单抗用于贝伐珠单抗联合一线治疗后病情进展的晚期结直肠癌患者。
&&&&& BEAT试验在41个欧洲国家开展，入组1 965例晚期结直肠癌初治患者，接受任意一种贝伐珠单抗联合5-FU药物为基础的化疗(包括贝伐珠单抗＋单药5-FU、贝伐珠单抗＋5-FU＋奥沙利铂或贝伐珠单抗＋5-FU＋伊立替康)，结果发现总体的疾病进展时间(time to progress，TTP)、无进展生存期(progression free survival，PFS)、OS各试验组差异无统计学意义，表明贝伐珠单抗的疗效不依赖于其所联合的化疗方案。
&&&&& 贝伐珠单抗联合5-FU、亚叶酸钙和伊立替康(FOLFIRI)或奥沙利铂是晚期结直肠癌最常用的两种一线治疗方案。TRIBE研究提示贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI方案(5-FU＋亚叶酸钙＋伊立替康＋奥沙利铂)较联合FOLFIRI方案在显著延长PFS的同时，明显提高客观缓解率(objective response rate，ORR)，且不良反应事件发生率也增高，但安全性可接受。TRIBE研究结果显示，对需要快速缩小肿瘤以控制症状或转化为可切除者具有较重要的价值，值得进一步研究。
&&&& 贝伐珠单抗临床缺乏预测疗效的分子生物标志，MAX试验探索VEGF和VEGFR表达情况是否可作为预测分子指标，但至今仍缺乏有力的试验数据支持。
1.2　阿柏西&&&&&
阿柏西普是一种重组融合蛋白，由VEGFR-1、VEGFR-2的胞外区与人免疫球蛋白G1的可结晶片段融合而成。阿柏西普可与VEGF-A和胎盘生长因子相结合，能发挥可溶性诱骗受体的作用，因此能够抑制VEGFR的结合和活化。日，FDA批准阿柏西普用于治疗晚期结直肠癌，适应证是联合传统的FOLFIRI方案二线治疗已使用含奥沙利铂方案出现进展的患者。该适应证的批准是基于Ⅲ期VELOUR试验的结果。尚无数据支持FOLFIRI＋贝伐珠单抗治疗后进展的患者使用FOLFIRI＋阿柏西普方案是否有效。阿柏西普仅在与FOLFIRI联合时，对未曾用过FOLFIRI的患者有效。
1.3　瑞格非尼
&2012年获批的瑞格非尼是第1个用于治疗晚期大肠癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在接受过所有3个细胞毒药物、抗VEGF和表皮生长因子受体(EGFR)两类靶向药物治疗最终失败的终末期患者，CORRECT研究(标准治疗失败后使用瑞格非尼或安慰剂治疗)显示瑞格非尼单药能延长患者1.4个月的生存期，瑞格非尼组较安慰剂组显示出良好的疾病控制率、PFS和OS，其适用于化疗难治性且需要继续治疗的晚期结直肠癌。
2针对EGFR的靶向药物
&&& & EGFR在60%～80%结直肠癌中过表达，以EGFR为靶点的单克隆抗体阻断EGFR的信号传导可以抑制肿瘤新生血管的形成、肿瘤生长、侵袭和转移。美国国家综合癌症网络(NCCN)肿瘤临床实践指南推荐，接受EGFR单抗治疗的晚期结直肠癌患者应常规检测肿瘤组织ras基因(K-ras/N-ras)分型。K-ras、N-ras基因突变的晚期结直肠癌患者，不能应用含西妥昔单抗或帕尼单抗方案。最近De Roock等研究发现，K-ras基因13密码子(G13D)突变也许不能绝对预测西妥昔单抗对晚期结直肠癌患者无效。最近的一项回顾性分析也证实了类似的发现。当然这些发现目前还仅仅停留在假说的阶段，仍然需要前瞻性研究来判断G13D突变者是否仍可从抗EGFR治疗中获益。目前，G13D突变的患者使用抗EGFR制剂治疗仍属研究范畴，并不推荐用于常规临床实践。除了K-ras基因以外，目前用于预测抗EGFR单克隆抗体疗效的其他分子标志物主要有BRAF及PIK3CA基因等。另外，采用血浆循环肿瘤DNA进行的K-ras和(或) EGFR突变检测也可预测EGFR单克隆抗体的疗效。
2.1　西妥昔单抗
&&&&& 西妥昔单抗是靶向EGFR的单克隆抗体。FDA于2004年批准西妥昔单抗单药或联合伊立替康用于进展结直肠癌或晚期结直肠癌。CRYSTAL试验证实了西妥昔单抗联合FOLFIRI方案一线治疗晚期大肠癌的疗效。
&&&&& COIN研究以及NORDIC研究结果均显示西妥昔单抗联合以奥沙利铂为基础的一线化疗方案的治疗并未能给K-ras野生型晚期结直肠癌患者带来OS和PFS获益，不推荐西妥昔单抗联合奥沙利铂或卡培他滨作为一线化疗方案。因此，2012年结直肠癌NCCN指南中将西妥昔单抗联合FOLFOX方案从治疗推荐中去除，仍保留西妥昔单抗联合FOLFIRI方案。
2.2　帕尼单抗
&&&&& 帕尼单抗是IgG2单抗，更易与EGFR结合有效阻滞表皮生长因子或转化生长因子α配体与EGFR结合。它与西妥昔单抗的不同之处在于帕尼单抗是完全人源化的EGFR IgG2单克隆抗体，过敏反应较少。
&&&&& 帕尼单抗是2006年9月获得FDA批准用于标准化疗方案(5-FU、奥沙利铂或伊立替康)治疗失败的晚期结直肠癌。有研究显示帕尼单抗联合化疗能改善患者的PFS。Ⅲ期临床PRIME研究对帕尼单抗联合FOLFOX作为一线治疗延长了ras野生型患者的OS。评价帕尼单抗作为后续治疗方案疗效的Ⅲ期临床研究表明，帕尼单抗二线治疗能显著提高携带有K-ras野生型患者的PFS及缓解率，但总体生存率未见明显提高。来自澳大利亚的研究对西妥昔单抗和帕尼单抗的疗效和安全性进行了比较，在总体生存期获益方面，帕尼单抗的疗效不劣于西妥昔单抗。
3贝伐珠单抗和西妥昔单抗选择问题
&&&&& 贝伐珠单抗和西妥昔单抗是批准用于治疗晚期结直肠癌的两种主要靶向药物。FIRE-3试验首次将这两种靶向药物头对头直接比较。该试验证实两者PFS相近(分别为10个月和10.3个月)。西妥昔单抗组与贝伐珠单抗组相比，K-ras野生型患者OS延长了3.7个月(P＝0.017)，ras野生型患者OS延长了7.5个月(P＝0.011)，说明晚期结直肠癌一线联合FOLFIRI化疗时，西妥昔单抗组的OS优于贝伐珠单抗组。另外一项小型的Ⅱ期试验PEAK(FOLFOX联合帕尼单抗或贝伐珠单抗)也得出类似结果。另外，ras野生型患者中早期肿瘤缩小分别为68.2%和49.1%，与OS延长获益一致，提示与贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗能使更多患者达到早期肿瘤缩小和更明显的肿瘤缩退。在美国临床肿瘤学会(ASCO)2014年会议上，报告了另一项更大型的Ⅲ期随机对照研究CALGB/SWOG 8例K-ras基因第2外显子12和13密码子野生型的晚期结直肠癌初治患者应用FOLFIRI/mFOLFOX6化疗方案联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗进行治疗，主要评价终点是OS。化疗＋贝伐珠单抗组和化疗＋西妥昔单抗组的OS为分别为29.93、29.04个月(HR＝0.92，P＝0.34)。化疗＋贝伐珠单抗组PFS为10.84个月，化疗＋西妥昔单抗组PFS为10.45个月。因此，应用化疗＋西妥昔单抗方案和化疗＋贝伐珠单抗方案的K-ras野生型晚期结直肠癌患者的OS相似，二者均可以用于一线治疗。
&&&&& 随着贝伐珠单抗及西妥昔单抗在转移性大肠癌中的有效应用，有学者尝试将贝伐珠单抗和西妥昔单抗联合，但结果有待进一步研究。Tol等进行的研究均不建议对晚期结直肠癌患者同时联合应用贝伐珠单抗和西妥昔单抗。
&&&&& 目前，分子靶向药物以其独特的作用机制与传统的细胞毒药物化疗方案联合应用改善了晚期结直肠癌的预后。除了抗EGFR及抗VEGF的药物，其他分子靶向药物如抑制环氧合酶的塞来昔布、程序性死亡分子1抗体等靶向药物已有临床试验报道其有效性，但需要更多的临床研究验证其疗效。研制新的靶向治疗药物，更个体化地联合应用，寻找新的筛检分子指标选择患者以预测疗效和延长生存期、减轻不良反应将是今后临床研究的热点。百度拇指医生
&&&普通咨询
您的网络环境存在异常，
请输入验证码
验证码输入错误，请重新输入您所在位置： &
&nbsp&&nbsp&nbsp&&nbsp
RAS基因及EGFR检测在结、直肠癌治疗中的意义(讲课).ppt 21页
本文档一共被下载：
次 ,您可全文免费在线阅读后下载本文档。
下载提示
1.本站不保证该用户上传的文档完整性，不预览、不比对内容而直接下载产生的反悔问题本站不予受理。
2.该文档所得收入(下载+内容+预览三)归上传者、原创者。
3.登录后可充值，立即自动返金币，充值渠道很便利
你可能关注的文档：
········
··········
RAS及EGFR检测在结、直肠癌治疗中的意义 武警安徽总队医院 佘明金 关于RAS基因与RAS蛋白
1981年科学家们在Harvery鼠肉瘤病毒和Kirsten鼠肉瘤病毒子代基因中发现含有来源于宿主细胞的基因序列，人们将这种宿主细胞基因称为ras。
人类有3种ras，即H-ras、K-ras和N-ras，分别定位于11、12、1号染色体，三种ras高度保守，它们均含4个外显子，编码Ras。ras激活主要方式是点突变和基因扩增，常见点突变位点为第11、12、13、18、59、61密码子。胰腺癌、结直肠癌、肺癌等以K-ras突变为主；造血系统肿瘤N-ras的突变常见；泌尿系肿瘤以H-ras突变为主。 一、结直肠癌全ras检测 结直肠癌“全RAS”检测全RAS测定包括H-ras、K-ras和N-ras）,而目前临床实际只是检测K-ras和N-ras外显子2～4外显子。
“扩展的ras”分析（‘expanded ras’analysis）这一名称似乎更为合理] 。
最近研究表明，在抗EGFR单抗疗效预测方面，“扩展的 ras”分析优于单纯检测 K-ras外显子2基因状态。
不同学术组织结、直肠癌指南就ras检测的要求存在差异。 NCCN 2015：所有mCRC患者应该接受肿瘤的ras 突变检测（K-ras 以及 N-ras），至少应该接受外显子2 K-ras 突变检测，如果有条件应该同时检测非外显子 2 以及 N-ras 的检测 ESMO2014：任何使用 EGFR 抗体的先决条件是检测扩展的ras状态，否则根据欧洲药品管理局规定不能使用 EGFR 抗体治疗。 FDA最新修订（2015.4）的说明书中，西妥昔单抗在结直肠癌的适应证为K-ras野生型、EGFR表达的mCRC，可见只要求检测K-ras，尽管在讨论部分认为N-ras突变者也不能使用该药。 二、应用西妥昔单抗需要根据RAS突变情况，RAS检测是否要用复发转移后的标本进行检测？ K-ras突变是结直肠癌发生中的早期事件，其突变状态在原发肿瘤与转移肿瘤中一致性高达80～97%。因此，K-ras/N-ras检测既可以选择原发瘤组织也可以选择转移灶组织。应该注意的是，EGFR单抗在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期结、直肠癌的辅助治疗中并无作用，因此不推荐对早期患者进行 K-ras/N-ras 测定。 Mutations of KRAS and BRAF in Primary and Matched Metastatic Sites of Colorectal Cancer 关于EGFR 广义的EGFR （epidermal growth factor receptor）包括：ErbB-1/HER1（狭义的EGFR）、ErbB-2 (neu, HER2)、ErbB-3 (HER3) 和ErbB-4 (HER4)。头颈部鳞癌几乎所有的标本中均能检测到EGFR表达，而结直肠癌中EGFR表达率25-77%。西妥昔单抗是作用于HER1（狭义的EGFR）的单克隆抗体。
EGFR在实体瘤中的表达 RAS与EGFR的关系 为什么爱必妥的应用需要检测RAS的状态？ 三、西妥昔单抗单药疗效？可以单独用药？ 体能状况差或/和不能耐受化疗的mCRC患者，如ras为野生型可以考虑西妥昔单抗单药治疗。值得注意的是，这类研究多以经历了多线治疗失败、体能状况较差的患者为研究对象。 一项研究共纳入了329例伊立替康耐药的晚期结肠癌患者，分别接受伊立替康+西妥昔单抗（n=218）和单药西妥昔单抗（n=111）治疗。联合组和单药组反应率（22.9% vs 10.8%）、中位TTP（4.1mvs1.5m），联合组优于单药组，但中位生存无差异（8.6mvs6.9m）。该研究发表于2004年，ras状态尚未作为变量
总 结 全RAS测定包括H-ras、K-ras和N-ras，临床实践中检测的全RAS检测包括K-ras和N-ras 应用西妥昔单抗需要根据RAS突变情况，RAS检测不需要用复发转移后的标本进行检测，也就是说K-ras/N-ras检测既可以选择原发瘤组织也可以选择转移灶组织 体能状况差或/和不能耐受化疗的mCRC患者，如ras为野生型可以考虑西妥昔单抗单药治疗。 * *
全RAS测定包括哪些？临床实践中检测的全RAS检测包括哪些？ 应用西妥昔单抗需要根据RAS突变情况，RAS检测是否要用复发转移后的标本进行检测？ 西妥昔单抗单药疗效？可以单独用药？ RAS基因 ras认识历程
2008年10月 2014年ESMO
Harvery发现 K-ras基因突变可影响抗EGFR治疗的效果 KRAS野生型转移性结肠癌有效 K-ras突变检测被写入NCCN结直
正在加载中，请稍后...}