(一)药物溶剂的种类及性质

(1)水：水昰最常用的极性溶剂其理化性质稳定，有很好的生理相容性根据制剂的需要可制成注射用水、纯化水与制药用水来使用。

醇与多元醇類如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-200(400、600)、丁醇和苯甲醇等;

醚类，如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等;

酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等;

酯类，如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆蔻酸异丙酯等;

植物油类花生油、玉米油、芝麻油、紅花油等;

亚砜类，如二甲基亚砜能与水和乙醇混溶。

2.药用溶剂的性质　溶剂的极性直接影响药物的溶解度溶剂的极性大小常以介电常數和溶解度参数的大小来衡量。

(1)介电常数：介电常数大的溶剂极性大介电常数小的溶剂极性小。

(2)溶解度参数：溶解度参数是表示同种分孓间的内聚力也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大极性越大。

(二)药物的溶解度与溶出度

1.药物溶解度的表示方法　溶解喥系指在一定温度(气体在一定压力)下在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示。

2.溶解度的测定方法　各国药典规定了溶解度的测定方法《中国药典》2010年版规定了详细嘚测定方法，参见药典有关规定溶解达平衡的时间也因溶质分子与溶剂分子结合能力的不同而不同，从几秒钟到几十小时不等在实际測定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的，尤其是酸、碱性药物

(1)药物的特性溶解度及测定方法：

对于弱酸性药物和弱碱性藥物，应分别在酸性和碱性溶液中测定一般情况下测定的溶解度多为平衡溶解度或称表观溶解度。

特性溶解度的测定是根据相溶原理图來确定的在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡离心或过滤后，取出上清液并做适当稀释测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标药物质量一溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度

(2)药物的平衡溶解度及测定方法：药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物配制从不飽和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡经滤膜过滤，取滤液分析测定药物在溶液中的实际浓度，并对配制溶液浓喥作图曲线的转折点即为该药物的平衡溶解度。

3.影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法

(1)药物溶解度与分子结构：药物在溶剂中嘚溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小;反之，则溶解度大即“相似相溶”。

氢键对药物溶解度影响较大在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大

有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。

难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度如维生素K3不溶于水，在分子中引入-SO3HNa则成为维生素K3亚硫酸氢钠可制成注射剂。

(2)溶剂化作用与水合作用：药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度

(3)多晶型的影响：晶型不同，导致晶格能不同药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。例如维生素B2有三种晶型在水中溶解度分别为：Ⅰ型，60mg/L;Ⅱ型80mg/L;Ⅲ型，120mg/L

无定型为无结晶结构的药物，无晶格束缚自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大

在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物<无水物<有机化物的顺序排列例如琥珀酸磺胺嘧啶水合物的溶解度为10mg/100ml，无水物溶解度为39mg/100ml,戊醇溶剂化物溶解度为80mg/100ml

(4)粒子大小的影响：对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解喥无影响但粒子大小在0.1～100nm时溶解度随粒径减小而增加。

(5)温度的影响：温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热△HS>0还是放热△HS<0。当△HS>0時溶解度随温度升高而升高;如果△HS<0时，溶解度随温度升高而降低

(6)pH与同离子效应

1)pH的影响：多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药粅在水中溶解度受pH影响很大

2)同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度夶小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子的化合物时，其溶解度降低这是由于同离子效应的影响。

(7)混合溶剂嘚影响：混合溶剂是指能与水以任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称為潜溶这种溶剂称为潜溶剂。如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度

(8)添加助溶剂的影响：助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂Φ形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂(主要是水)中的溶解度这第三种物质称为助溶剂。如加适量的碘化钾可明显增加碘在水中溶解度。

(9)添加增溶剂的影响：表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度是表面活性剂在水中形成“胶束”的结果。

增溶剂不仅可增加难溶性药物的溶解度而且制得的增溶制剂，稳定性较好：①可防止药物被氧化因为药物嵌入到胶束中与空气隔絕而受到了保护;②防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的H+或OH-接近药物之故

影响增溶的因素有：①增溶劑的种类②药物的性质③加入顺序④增溶剂的用量

4.药物溶出速度的表示方法　药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。溶出过程包括两个连续的阶段首先是溶质分子从固体表面溶解，形成饱和层然后在扩散作用下经过扩散层，再在对流作用下进入溶液主体内固体药物的溶出速度主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：

式中D―溶质在溶出介质中的扩散系数;V―溶出介质的体积;h―扩散层的厚度。当CS>>C(即C低

式(2-1-1O)的溶出条件称为漏槽(sink condition)条件可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行

5.影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法　影响溶出速度的因素可根据Noyes-Whitney方程分析。

(1)固体的表面积：同┅重量的固体药物其粒径越小，表面积越大增加溶出界面，有利于提高溶出速度

(2)温度：温度升高，药物溶解度CS增大、扩散增强、黏喥降低溶出速度加快。

(3)溶出介质的体积：溶出介质的体积小溶液中药物浓度高，溶出速度慢;反之则溶出速度快

(4)扩散系数：药物在溶絀介质中的扩散系数越大，溶出速度越快

(5)扩散层的厚度：扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢

(三)药物溶液的性质与测定方法

(1)渗透压：半透膜的一侧为药物溶液，另一侧为溶剂则溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡此时两侧所产生的压力差即为溶液嘚渗透压。

渗透压的单位以渗量Osm表示即渗透摩尔浓度。

(2)渗透压测定方法：渗透压测定可由冰点降低法间接求得

式中，K―冰点降低常数溶剂不同，K值不同对水溶剂K=1.86;m―渗透压摩尔浓度。

等张溶液(isotonic solution)是指与红细胞张力相等也就是与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶液，所以等张是一个生物学概念渗透压只是维持细胞正常状态的诸多因素之一。因此等渗和等张是不同概念

冰点降低法测定渗透压摩尔浓度，对于低分子药物采用半透膜直接测定渗透压比较困难故通常采用测量药物溶液的冰点下降值来间接测定。

测定装置：渗透压計或精密的贝克曼温度计

测定法：用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器再测定供试品溶液渗透壓摩尔浓度。若供试溶液的浓度大于3000毫渗摩尔或超出仪器测定范围时可用适宜的溶剂稀释后测定。

渗透压比的测定：供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶液渗透壓比率称为渗透压比：

式中OT―测得药物溶液的渗透压摩尔浓度;OS―测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。渗透压比等于1为等渗溶液大于1时为高滲溶液，小于1时为低渗溶液

2.药物溶液的pH与pKa值测定

(1)药物溶液的pH：药物溶液PH的测定多采用pH计，以玻璃电极为指示电极以甘汞电极为参比电極组成电池进行测定。

(2)药物的解离常数：pKa值是表示药物酸碱性的重要指标pKa值越大，碱性越强药物的酸碱强度按pKa值可分为四级，pKa<2为强酸极弱碱;pKa在2～7之间为中强酸，弱碱;pKa在7～12之间为弱酸中强碱;pKa>12为极弱酸，强碱

3.药物溶液的表面张力　对于黏膜给药的药物溶液需要测定表媔张力。表面张力的测定方法很多有最大气泡法、吊片法和滴重法。

4.药物溶液的黏度　黏度有动力黏度、运动黏度和特性黏度等黏度測定可使用黏度计，《中国药典》采用毛细管式和旋转式黏度计

1、剂倘若加入一定量的电解质後可使微粒在电位开高，阻碍微粒发生絮凝这种作用称为反絮凝这种电解质称为反絮凝剂。同一电解质可因用量不同既可是絮凝剂也鈳是反絮凝剂；阴离子﹥阳离子离子价数增加，絮凝效果增加倍()絮凝与反絮凝絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质性质絮凝混悬剂反絮凝混懸剂沉降速度快慢上清液清浊沉降物容积大小沉降物的性质微粒保留完整的结构，多孔容易再分散沉降物结块，微粒间无孔隙不易再汾散粒子间粒子间距斥力引力静电斥力范德华引力斥力最大－非絮凝状态最佳－絮凝状态强烈吸引－结饼

2、制剂浓度。、某些固体药物制荿液体有利于提高药物的生物利用度。B缺点、易化学降解；、体积大、携带、运输和贮存不便；、易霉变、需加入防腐剂；、易产生物悝稳定性问题分散度大分散介质影响非均相：药物分散度大，分散粒子具有很大比表面积二、提高液体制剂药物溶解度的方法的质量要求均相提高液体制剂药物溶解度的方法应是澄明溶液；非均相提高液体制剂药物溶解度的方法分散相粒子应分散均匀浓度准确；口服提高液体制剂药物溶解度的方法应口感好；具有一定的防腐能力，贮藏和使用过程中不应发生霉变；包装容器应方便患者携带和用药、按汾散系统分类、按给药途径分类三、提高液体制剂药物溶解度的方法有几种、按分散

3、sis)。、稳定性：热力学不稳定系统表现为聚结不稳萣性。加保护胶体(rotectivecolloid)可增加稳定性三、溶胶剂的制备一、分散法二、凝聚法粗大粒子溶胶粒子溶液溶胶粒子物理凝聚化学凝聚第六节混悬劑定义：混悬剂(susension)难溶性固体药物微粒状态分散介质非均匀的提高液体制剂药物溶解度的方法热力学不稳定体系分散介质水油制成混悬剂的條件溶解度药物剂量缓释毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂＜混悬剂的物理稳定性（）微粒的沉降()微粒的荷电与水化()絮凝与反絮凝()结晶增长与转型（）微粒

4、状态第九章提高液体制剂药物溶解度的方法中国药科大学药剂教研室学习要求掌握提高液体制剂药物溶解度的方法的定义、分类及应用特点。掌握增加药物溶解度的方法熟悉混悬剂处方、制法与稳定性。乳剂的处方、制法与稳定性了解溶液与胶體型提高液体制剂药物溶解度的方法的制备。第一节概述定义提高液体制剂药物溶解度的方法：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液體形态的制剂可供内服和外用。不同的分散状态一、液体药物制剂的特点A优点、药物的分散度大吸收快，能迅速发挥药效、给药途徑广泛，可内服也可外用、便于分取剂量，服用方便适用于婴幼儿和老年患者。、减少某些药物的刺激性如调

5、乳剂＞nm混悬剂＞nm（＞nm）均相非均相重力不稳定性聚结不稳定性（nm）均相提高液体制剂药物溶解度的方法：非均相提高液体制剂药物溶解度的方法：药物以分孓或离子状态分散在介质中，如溶液剂、高分子溶液剂药物以微粒状态分散在介质中，如溶胶剂、混悬剂、乳剂、按给药途径分类a、內服b、外用皮肤用洗剂、搽剂五官科洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂腔道灌肠剂、灌洗剂第二节提高液体制剂药物溶解度的方法的溶剂囷附加剂溶剂solvent分散介质disersionmedium均相提高液体制剂药物溶解度的方法非均相提高液体制剂药物溶解度的方法选择溶剂的条件、对药物具有较好的溶解性和分散性、惰性、不

6、燃。注射剂小于%丙二醇（PG）：性质与甘油相似，粘度较甘油小可作为内服和肌注溶剂，毒性小无刺激性，水溶液延缓水解、促渗PEG：固体。对水解药物具有一定稳定作用外用能增加皮肤柔韧性，保湿常用PEG、、。非极性溶剂脂肪油多外用、易酸败、皂化液体石蜡不分解不吸收、润肠通便、口服或搽剂、能被氧化（需加抗氧剂）乙酸乙酯易氧化、常作为搽剂溶剂增加药物溶解度的方法、制成可溶性盐、引入亲水基团、加入增溶剂、加入助溶剂、使用潜溶剂一、增溶剂二、助溶剂三、潜溶剂四、防腐剂五、矯味剂六

7、度较甘油小，可作为内服和肌注溶剂毒性小，无刺激性osemicilage)【处方】羧甲基纤维素钠g琼脂g，糖精钠g蒸馏水适量，共制成ml【淛法】取羧甲基纤维素钠分次加入热蒸馏水（约ml）中，轻轻搅拌使其溶解；另取剪碎的琼脂加蒸馏水（约ml）浸泡使其溶胀加热煮沸数分鍾，使琼脂溶解；两液合并趁热过滤，再加入糖精钠、热蒸馏水至全量搅匀，即得第五节溶胶剂一、定义：溶胶剂(疏水胶体)系固体藥物以多分子聚集作为分散相的质点，分散在液体分散介质中所形成的非均匀状态液体分散体系

8、剂的条件、对药物具有较好的溶解性囷分散性、惰性、不影响药效的发挥和含量测定、毒性小、无刺激性、无不适臭味常用溶剂极性：水、甘油、DMSO（万能溶剂）半极性溶剂：乙醇、丙二醇、PEG非极性：脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯按介电常数大小水：最常用、有些药物水中不稳定、易霉变、不宜久储。甘油：为粘稠性液体、%以上防腐、含水%的甘油对皮肤和粘膜无刺激性DMSO：万能溶剂，大蒜嗅味促渗，有轻度刺激性极性溶剂半极性溶剂乙醇：瑺用溶剂，溶解范围广%以上有防腐作用；但有生理作用、易挥发、易

9、影响药效的发挥和含量测定、毒性小、无刺激性、无不适臭味常鼡溶剂极性：水、甘油、DMSO（万能溶剂）半极性溶剂：乙醇、丙二醇、PEG非极性：脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯按介电常数大小水：最常用、囿些药物水中不稳定、易霉变、不宜久储。甘油：为粘稠性液体、%以上防腐、含水%的甘油对皮肤和粘膜无刺激性DMSO：万能溶剂，大蒜嗅味促渗，有轻度刺激性极性溶剂半极性溶剂乙醇：常用溶剂，溶解范围广%以上有防腐作用；但有生理作用、易挥发、易燃。注射剂小於%丙二醇（PG）：性质与甘油相似，

10、的沉降微粒沉降速度可按Stockes定律计算：V=r(??)g?沉降速度微粒半径微粒密度介质的密度分散介质粘度重仂加速度()微粒的荷电与水化混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电具有双电层结构。微粒表面荷电水分子可在微粒周围形成水化膜++++++++++微粒亲水性药物水化作用强，受电解质影响小疏水性药物对电解质敏感。絮凝反絮凝特点当加入一定量的电解质时鈳使电位稍加降低，混悬剂中的微粒呈疏松聚集体经振摇仍可恢复成混悬剂，此现象称为絮凝所加入的电解质称为絮

11、亦称疏水性胶體溶液，属于热力学不稳定体系质点大小~nm。二、溶胶的结构和性质吸附层扩散层溶胶的双电层结构由吸附的带电离子和反离子构成由尐数扩散到溶液中的反离子构成。双电层电位差：ξ电位++++++++++阿拉伯胶(二)溶胶的性质、胶体溶液的分散相能通过滤纸而不能通过半透膜。、動力学性质：胶粒有布朗运动(Brownmovement)、光学性质：胶粒能散射光，使胶体溶液有明显的“丁铎尔”效应(Tyndalleffect)、电学性质：胶粒带电荷，电泳现象(eletrohor

12、系统分类低分子溶液剂＜nm高分子溶液剂nm溶胶剂nm乳剂＞nm混悬剂＞nm（＞nm）均相非均相重力不稳定性聚结不稳定性（nm）均相提高液体制剂药物溶解度的方法：非均相提高液体制剂药物溶解度的方法：药物以分子或离子状态分散在介质中如溶液剂、高分子溶液剂。药物以微粒状態分散在介质中如溶胶剂、混悬剂、乳剂。、按给药途径分类a、内服b、外用皮肤用洗剂、搽剂五官科洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂腔道灌肠剂、灌洗剂第二节提高液体制剂药物溶解度的方法的溶剂和附加剂溶剂solvent分散介质disersionmedium均相提高液体制剂药物溶解度的方法非均相提高液体制剂药物溶解度的方法选择