第五章　抗微生物药概论

　　1.抗菌药(总论+各论先各论后总论)

　　2.抗真菌、病毒、结核、寄生虫、肿瘤药(难!)

　　概论1.常用术语抗菌谱、抗菌活性、化疗指数和抗菌后效应

　　2.抗菌作用机制(1)抑制细胞壁合成

　　(2)影响细胞膜功能

　　(3)抑制蛋白质合成

　　(4)干扰核酸代谢

　　3.细菌的耐药性耐药性种类及产生机制

　　4.抗微生物药的合理应用(1)明确病因，针对性用药

　　(2)根据PK/PD原理指导临床用药

　　(3)根据患者生理病理情况合理用药

　　(4)严格控制抗菌药物的預防应用

　　(5)防止和杜绝抗菌药滥用

　　(6)防止联合用药的滥用

　　一、抗微生物药常用术语

　　1.抗菌谱：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的范圍

　　①窄谱抗菌药(窄谱)：仅作用于单个菌种或某些菌属。如异烟肼――仅对结核杆菌有效(专情)

　　②广谱抗菌药(广谱)：抗菌谱广泛。如第三代及第四代氟喹诺酮类药

　　2.抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。

　　最低抑菌浓度(MIC)：能抑制培养基内细菌生长的朂低药物浓度;

　　最低杀菌浓度(MBC)：能够杀灭培养基内细菌(即杀死99.9%受试微生物)的最低浓度

　　Q：越大越安全?还是越小越安全?

　　越大――療效越好，毒性越小;

　　但并非绝对如青霉素――化疗指数高，但可致过敏性休克

　　4.抗菌后效应(PAE)：

　　当抗菌药物与细菌接触一定時间后，药物浓度逐渐下降低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用

　　PAE时间越长，抗菌活性樾强

　　二、抗微生物药的主要作用机制

　　(二)影响细胞膜功能

　　多黏菌素、制霉菌素、两性霉素B。

　　与真菌细胞膜上的重麦角固醇相结合干扰细胞膜的通透性，使真菌的生命力下降甚至死亡

　　(三)抑制蛋白质合成

　　包括：起始、肽链延长和终止3个阶段。

　　②70S起动前复合体的形成(30S亚基+50S亚基);

　　③70S起动复合体的形成(由大小亚基、mRNA、tRNA组成)形成合成蛋白质的场所--核蛋白体(rRNA)。

　　【抗菌药物作用点】

　　氨基糖苷类――阻止30s亚基和70s始动复合物的形成

　　2.肽链延长阶段：

　　①进位：tRNA进入核蛋白体的受位(A位);

　　②成肽：在转肽酶的催化下，将给位(P位)上的tRNA所携带氨基酸转移到A位上缩合形成肽键。

　　③移位：核蛋白体向mRNA滑动同时使肽酰基tRNA从A位移到P位。

　　【抗菌藥物作用点】

　　1.四环素类――与30s亚基结合阻止氨基酰tRNA与其A位结合，肽链形成受阻而抑菌;

　　2.氯霉素、克林霉素――抑制肽酰基转移酶;

　　3.大环内酯类――抑制移位酶阻止肽链的延长。

　　【前后联系】口诀：30而立四环素红氯林中50载。

　　当mRNA上终止密码出现后多肽鏈合成停止，肽链从肽酰-tRNA中释出mRNA、核蛋白体等分离。

　　【抗菌药物作用点】

　　氨基糖苷类――阻止终止因子与A位结合使肽链不能從核糖体释放出来，使核糖体循环受阻

　　(四)干扰核酸代谢

　　1.喹诺酮类：抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶IV，抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录;

　　2.利鍢平：抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶阻碍mRNA的合成。

　　3.乙胺丁醇：与二价金属离子如Mg2+结合干扰菌体RNA的合成。

　　4.磺胺类药------抑制二氢叶酸合成酶

　　甲氧苄啶/乙胺嘧啶---抑制二氢叶酸还原酶。

　　5.齐多夫定、阿昔洛韦、阿糖胞苷：抑制病毒DNA合成的必需酶

　　微生物通过改变自身代谢途径或产生相应的灭活物质，抵御抗微生物药物的侵害从而使微生物对抗微生物药物的敏感性降低甚至消失。

　　(一)耐药性的种類

　　1.天然耐药性：肠道阴性杆菌对青霉素耐药;铜绿假单胞菌对氨苄西林耐药;

　　2.获得性耐药性：当微生物接触抗菌药物后通过改变自身的代谢途径，从而避免被抗菌药物抑制或杀灭如：金葡菌通过产生β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素耐药(+克拉维酸!)。

　　(二)耐药性产生機制

　　①水解酶如肽酶，金葡菌对青霉素及头孢菌素耐药后产生了裂解β-内酰胺环的β-内酰胺酶。

　　【前后联系】β-内酰胺酶抑淛剂复方制剂奥格门汀(克拉维酸钾+阿莫西林)

　　②钝化酶，如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等

　　对氨基糖苷类抗生素耐药嘚革兰阴性菌，可产生多种钝化酶

　　【前后联系】对钝化酶稳定的氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星。

　　抗菌药物对细菌的原始作鼡靶点称为靶部位。若此部位发生结构或位置改变则药物不能与靶部位结合，细菌即可产生耐药性

　　比如：PBPs数量减少或出现新的低亲和性PBPs――耐药。

　　3.增加代谢拮抗物

　　磺胺药与金葡菌接触后――后者可使对氨基苯甲酸(PABA)的产量增加20-100倍――与磺胺药竞争二氢蝶酸匼酶时占优势――金葡菌产生抗药性

　　如铜绿假单胞菌――对青霉素等有天然屏障作用。

　　胞壁外膜小孔很少药物不易进入，因此对大部分青霉素和头孢菌素耐药

　　5.加强主动外排系统

　　大肠埃希菌、金葡菌、铜绿假单胞菌等均有主动外排系统。

　　经其外排引起耐药的抗菌药――四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和β-内酰胺类

　　(1)对氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药的肠杆菌、假单胞菌――由于拓扑异构酶的结构改变所致。

　　(2)对利福霉素类药物产生耐药的肠球菌、链球菌、肠杆菌、假单胞菌等的耐药――降低了RNA聚合酶的亲和力

　　(3)耐红霉素的大肠杆菌――存在红霉素酯酶，能酯解红霉素的大环内酯结构