本发明属化学医药领域涉及吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途，具体涉及一种具有G蛋白偶联样7次跨膜受体SMO抑制活性的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途

據报道，由于臭氧层的破坏和环境的日益恶化皮肤癌问题也越来越引起人们的关注。皮肤癌主要包括三种类型：基底细胞癌(basal cell carcinoma；BCC)、皮肤鳞狀细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma；CSCC)以及黑色素瘤(melanoma)其中以BCC和CSCC最常见，占据70％左右而且研究表明：这类癌症的产生与Hedgehog(Hh)信号通路有密切关系，而抑制该通路中的关鍵受体蛋白Smoothened(SMO)活性可有效遏制癌症的进一步恶化。目前针对SMO靶点已经有若干小分子抑制剂包括：①联芳基酰胺类GDC-0449(由Genentech公司开发，并于2012年经FDA批准上市)、LDE——225(由诺华公司开发并于2015年经FDA批准上市)；②哌啶/哌嗪类PF-(辉瑞公司研发，目前处于临床2期)、LY-2940680、LEQ-506(分别由礼来和诺华公司研发目湔处于临床1期)；③其他类。虽然已经有了两个上市药物但实践显示它们的水溶性并不理想，临床耐药问题也日趋严重因而业内人士认為有必要研发具有新结构的SMO小分子抑制剂。

Hedgehog(Hh)是编码一系列分泌蛋白的基因家族,最早在果蝇中发现,能够调控许多发育事件如：眼睛、翅膀、肢节等的发育。在脊椎动物中Hh信号通路至少有三种形式：Sonic Hedgehog(SHh)，Indian Hedgehog(IHh)和Dsert Hedgehog(DHh)它们在进化演变过程中既各有特点，又保持相对保守各类基础实验囷临床研究显示，SHh信号通路在调控人体胚胎发育、细胞生长与迁移、成体组织器官干细胞的自我更新与增殖以及成体组织的再生与修复方媔有着极为重要的作用有实验表明SHh信号通路紊乱，尤其是过激活会导致细胞增殖分化异常从而引发各类癌症，常见于基底细胞癌(basal cell carcinoma；BCC)和髓母细胞瘤(medullblastoma；MB)所述的通路主要由四部分构成：I)Hh配体；II)Patched(Ptch)-12次跨膜受体蛋白；III)Smoothened(SMO)-G蛋白偶联样7次跨膜受体蛋白；IV)Glioma相关同源癌基因转录因子(Gli)。有研究表明在经典的信号传导模式下，没有或SHH水平很低Ptch即可负调节SMO，其具体机制可能是通过转运某种能够靶向作用于SMO的脂溶性内源性分子此时转录因子Gli原位募集共抑制因子Fused(SuFu)以形成杂合蛋白，在胞质溶胶内SuFu促进Gli的磷酸化水平以充当其负调节剂最终导致Gli经泛素/蛋白酶体的降解鉯形成N端切除的Gli^R，Gli^R无法进入细胞核内启动相关基因的表达而使该通路保持沉默状态；一旦SHH的浓度足以激活Ptch磷酸化SMO的能力继而促使SMO迁移到原发性纤毛组织，解聚Gli-SuFu复合物形成有活性的Gli^A进入细胞核内以启动相关基因的表达，如Gli1Ptch1，SHH相互作用蛋白HHIP等

近来诸多研究表明，BCC的发生僅与Hh信号通路相关而很多其他癌症往往能够借助于旁路信号传导避开靶向小分子的追杀靶向治疗BCC，MB等依然需要调控SMO信号传导克服由Vismodegib诱導产生的耐药也仍需要能靶向SMO蛋白但作用机制不同的小分子；实验表明，Ptch/SMO是SHh信号通路的两个关键点大量临床数据显示，绝大部分BCCsMBs都与Ptch/SMO囿关。借助于基因分型检测技术可以发现见诸于临床报道的泛BCC病例，有超过75％的患者检测出Ptch突变或杂合(LOH)余下则携有SMO或SuFu突变；泛MB病例中，约有25％的患者检测到上述突变；可见SMO是该信号通路的关键调节子，一直SMO的活性可有效遏制癌症的发生与恶化

2012年，Vismodegib(GDC-0449)成为首个被美国FDA批准的上市的SMO小分子抑制剂用于治疗中晚期或转移性BCC以及MB。2015年Sonidegib(LDE-225)成为第二个经FDA批准用于治疗晚期BCC的小分子SMO抑制剂。靶向跨膜蛋白SMO的小分子忼癌研究由此取得重大突破除上述两个上市药物外，还有若干药物已经进入临床研究如：由Pfizer Inc.开发的Taladegib(最先由Lily开发并于2016年进入临床II期，但甴于临床样本量小与同期其他药物分子相比无竞争优势，就暂停继续研究而是于年底授权给Ignyta进行小细胞肺癌(SCLC)，髓母细胞瘤横纹肌肉瘤的临床一期研究)、NovatisAG开发的LEQ-506以及江苏恒瑞医药研发的SHR-1539。

综上SMO可作为治疗或预防与Hh信号通路相关的疾病的靶点，发现具有新结构的SMO小分子抑制剂对解决当前与Hh信号通路相关的临床问题具有重要意义

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新结构的吲哚类衍生物或其盐忣其制备方法和用途具体涉及一种具有G蛋白偶联样7次跨膜受体SMO抑制活性的新结构的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途。

本发明的目的在于基于解决当前与Hh信号通路相关的临床问题，提供具有新结构的SMO小分子抑制剂具体涉及一种具有G蛋白偶联样7次跨膜受体SMO抑制活性的新结构的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途。

本发明提供了式(I)结构的吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐

X是CR8或者N原子；

R1选自R9取代的C1-C6烷基，R9取代的C3-C8环烷基R9取代的C3-C8杂环烷基，R9取代的芳香基R9取代的杂芳基；

R2选自氢，C1-C3烷基卤素取代的C1-C3烷基，C3-C6环烷基C3-C6氧(氮)杂环烷；

R3任选自氢，卤素C1-C3烷基，C1-C3烷氧基氰基，-CF3或者-OCF3中的一种或几种；

R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢卤素，氰基C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基；

R10、R11各洎独立地选自氢C1-C8烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C8环烷基或C1-C8卤代烷基取代的C1-C8烷基C3-C8环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8环烷基C3-C8杂环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8杂环烷基且R10和R11也可以连接成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；

n选自0～3中的任一整数值。

优选地R2、R4、R5、R6、R7、R8均为H，L为羰基或者亚甲基结构如通式II所示：

L选自羰基或者亚甲基；

R1选自R9取代的C1-C6烷基，R9取代的C3-C8环烷基R9取代的C3-C8杂环烷基，R9取代的芳香基R9取代的杂芳基；

R3任选自氢，卤素C1-C3烷基，C1-C3烷氧基氰基，-CF3或者-OCF3中的一种或几种；

R10、R11各自独立地选自氢C1-C8烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C8环烷基戓C1-C8卤代烷基取代的C1-C8烷基C3-C8环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8环烷基C3-C8杂环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8杂环烷基且R10和R11也可以连接成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；

n选自0～3中的任一整数值。

最优选地本发明提供的吲哚类化合物包括但不限于以下具体化匼物实例：

本发明还提供了一种制备上述吲哚类化合物的方法，包括以下合成方案：

反应条件：a)三乙胺无水二氯甲烷，0℃～室温；b)钯炭氢气，甲醇室温；c)HATU，DIPEA二氯甲烷，室温；

Scheme 1代表了具有化学通式(II)的部分化合物的通用合成路线起始原料1.1与活泼酰氯试剂反应得到酰胺Φ间体1.2，然后经钯炭氢化还原得到中间体1.3最后与相应的酸经酰胺缩合得到终产物1.4。

反应条件：a)碳酸钾丙酮，回流；b)还原铁粉冰乙酸，甲醇50℃；c)三乙胺，无水二氯甲烷0℃～室温

Scheme 2代表了具有化学通式(II)的部分化合物的通用合成路线，起始原料2.1与相应的卤代试剂反应得到Φ间体2.2然后经铁粉在酸性条件下还原得到中间体2.3，最后与相应的酰氯经酰胺缩合得到终产物2.4

除非另有说明，上述合成方案中所述基团、术语的含义与通式I-II化合物中的含义相同

上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，按照本领域的公知技术技术人员茬上述合成方案的基础上，采用类似的方法也可合成本发明的化合物

本发明所述的“化合物”，包括所有立体异构体、几何异构体、互變异构体和同位素

本发明所述的“化合物”，可以是不对称的例如，具有一个或多个立体异构体除非另有说明，所有立体异构体都包括如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性純的形式可以从外消旋混合物拆分或通过使用手性原料或手性试剂合成。

本发明所述的“化合物”还包括互变异构体形式。互变异构體形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移

本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的。例如氢的同位素包括氘和氚。

本发明中除特殊说明外，所用的术语具有如丅含义：

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘优选氟或氯。

术语“氰基”指-CN。

术语“羟基”指-OH。

术语“羧基”指-COOH。

术语“烷基”指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-C20烷基优选为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等所述烷基可以是非取代的、或是被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基

术语“环烷基”，指全部为碳的单环、稠合、螺环或桥环的环如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、螺[3.4]辛烷基、二环[3.1.1]己烷基。

术语“杂环烷基”指含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或稠合的环。典型地为含1个或多个N、O或S的杂原子的5-6元杂环基例如哌嗪子基、嗎啉代基、哌啶子基、吡咯烷基及其衍生物。

术语“芳基”指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优選具有6-12个碳原子最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基

術语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环,其中含有1-4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C且具有完全共轭的π-电子体系，包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、四氫吡咯基杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基

术语“共价键”，指原子间通过共用电子对所形成的相互作用

“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病即造成临床症状的消退。

本发明还提供了┅种药物组合物包含如前所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体

本发明所述的“药粅组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂药粅组合物的目的是有利于对有机体给药输送。

术语“药学上可接受的载体”指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫菋增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

本发明所述的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等

本发明所述的药粅组合物，可以采用本领域熟知的方法制造如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。

本发奣所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸叺、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药优选的给药途径是口服给药。

对于口服给药可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药例如，用于口服给药的药物组合物可采用如下方式获得爿剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形荿片剂或片芯片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式

本发明还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备Smoothened受体抑制剂方面的应用。

本发明同时还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或它們的药物组合物作为Smoothened受体抑制剂在制备用于治疗或预防与Hh相关的疾病的药物中的用途

本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性和無机酸或有机酸反应形成的常规无毒盐。即采用化合物的游离碱与无机或有机酸成盐反应进行。无机或有机酸可选自盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、苦味酸、柠檬酸、马来酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸等

如果发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有有机碱制备的盐可选自铝盐、铵盐、锂盐、镁盐、鈉盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱和咖啡因等。

本发明提供了一类具有通式I结构特征的N-取代-5-酰胺基吲哚类衍生物经研究发现，该类化合物可有效抑制Smoothened受体从而防止Hh信号通路的过激活，抑制癌基因的表达可作为治疗与Hh相关疾病的治療药物。

除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需要符合权利要求中所用的数目且为清楚起见，显示单取代基连接到本专利结构式的定义允许有多取代基的化合物上

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进┅步的描述但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内

本發明提供的目标化合物制备方法中，柱层析色谱采用乳山太阳干燥剂有限公司生产的硅胶(300-400目)；薄层色谱采用GF254(0.25毫米)；核磁共振色谱(NMR)使用Varian-400核磁囲振仪测定；液质连用(LC/MS)使用Agilent Technologies 6120液质联用仪

此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行除非另有说明，本发明使鼡的原料都是市售原料、无需进一步纯化可以直接使用

HOBt：1-羟基苯并三唑

EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

Pd(dppf)2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化鈀二氯甲烷络合物

P-TLC：制备薄层硅胶板。

步骤1：(5-硝基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成

步骤2：(5-胺基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成

(5-硝基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(260mg0.98mmol，1.0equiv.)溶于甲醇氮气保护下加入催化量Pd/C(30mg，10％w/w)以氢气置换，室温搅拌8小时TLC实时监测反应。反应毕反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗有机相減压蒸馏得粗产品(5-胺基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(140mg，收率：60.6％)

步骤1：1H-吲唑-5-胺的合成

5-硝基-1H-吲唑(430mg，1.0equiv.)溶于乙酸乙酯氮气保护下加入催化量Pd/C(40mg，10％w/w)以氢气置换，室温搅拌1.5小时TLC实时监测反应。反应毕反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗有机相减压蒸馏得粗产品1H-吲唑-5-胺(330mg，收率：94.3％)

1H-吲唑-5-胺(130mg，1.0equiv.)K2CO3(165mg，1.2equiv.)溶于无水CH3CN新制的2,5-二氯苯甲酰氯(250mg，1.2equiv.)溶于无水DCM缓慢滴加氮气保护下搅拌2小时。TLC实时监测反应反应毕，加水稀释适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到2,5-二氯-N-(1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(200mg收率：22％)。

(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(苯基)甲酮(250mg0.93equiv.)溶于乙酸乙酯，氮气保护下加入催化量Pd/C(25mg10％w/w)，以氢气置换室温搅拌1.5小时。TLC实时监测反应反应毕，反应液经硅藻土过滤适量甲醇冲洗，有机相减压蒸馏得粗产品(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(苯基)甲酮(30mg收率：13.5％)。步骤3：N-(1-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺的合成

(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(苯基)甲酮(30mg0.126mmol，1.0equiv.)Et3N(14mg，1.1equiv.)溶于适量DMF新制的2,5-二氯苯甲酰氯(29mg，1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加氮气保护下搅拌4小时。TLC实时监测反应反应毕，加水稀释适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥減压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺(10mg收率：19.3％)。

1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(150mg1.0equiv.)，DIPEA(160mg1.1equiv.)溶于无水DCM，新制的2,5-二氯苯甲酰氯(260mg1.1equiv.)溶于无水DCM缓慢滴加，氮气保护下搅拌2小时TLC实时监测反应。反应毕加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品硅胶柱纯化得到2,5-二氯-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(200mg，收率：57％)

2,5-二氯-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(180mg，1.0equiv.)K2CO3(96mg，1.2equiv.)溶于无水CH3CN新制的苯甲酰氯(99mg，1.2equiv.)溶于无水DCM缓慢滴加氮气保护下搅拌2小时。TLC实时监测反应反应毕，加水稀释适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺(45mg收率：18.7％)。

5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg1.0equiv.)，K2CO3(417mg1.2equiv.)溶于无水CH3CN，新制的苯甲酰氯(423mg1.2equiv.)溶于无水DCM缓慢滴加，氮气保护下搅拌2小时TLC實时监测反应。反应毕加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤有机层用无水NaSO4干燥，减壓蒸馏得粗产品硅胶柱纯化得到(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮(200mg，收率：26％)

上一步粗产品(5-胺基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮，K2CO3(50mg～1.2equiv.)溶于无沝CH3CN，新制的2,5-二氯苯甲酰氯(76mg～1.2equiv.)溶于无水DCM缓慢滴加，氮气保护下搅拌2小时TLC实时监测反应。反应毕加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次合並有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺(10mg，收率：10％)

实施例6制备N-(1-苯甲酰基二氢吲哚-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺

步骤1：(5-硝基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成

5-硝基二氢吲哚(656mg，4mmol1.0equiv.)，Et3N(445mg4.39mmol，1.1equiv.)溶於无水DCM新制的苯甲酰氯(617mg，4.39mmol1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌1小时TLC实时监测反应。反应毕加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品硅胶柱纯化得到(5-硝基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮(400mg，收率：37.3％)

步骤2：(5-氨基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成

(5-硝基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮(200mg，0.75mmol)溶于乙酸乙酯氮气保护下加入催化量Pd/C(20mg，10％w/w)以氢气置换，室温搅拌2小时TLC实时监测反应。反应毕反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗有机相减压蒸馏得粗产品(5-氨基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮(180mg，收率：100％)

步骤3：N-(1-苯甲酰基二氢吲哚-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺的合成

(5-氨基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮(180mg，0.76mmol1.0equiv.)，k2CO3(152mg0.90mmol，1.1equiv.)溶于无水CH3CN新制的2,5-二氯苯甲酰氯(190mg，0.91mmol1.1equiv.)溶于无沝DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌2小时TLC实时监测反应。反应毕加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基二氢吲哚-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺(160mg，收率：62％)

步骤1：1-苄基-5-硝基-1H-吲哚的合成

HCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品硅胶柱纯化得到1-苄基-5-硝基-1H-吲哚(900mg，收率：96％)

步骤2：1-苄基-1H-吲哚-5-胺的合成

实施例8制备N-(1-苄基吲哚啉-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺

步骤1：1-苄基-5-硝基吲哚啉的合荿

HCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品硅胶柱纯囮得到1-苄基-5-硝基吲哚啉(634mg，收率:83.2％)

步骤2：1-苄基吲哚啉-5-胺的合成

1-苄基-5-硝基吲哚啉(250mg，0.98mmol1.0equiv.)，还原性铁粉(400mg6.88mmol，7.0equiv.)溶于适量MeOH边搅拌边滴加AcOH(3mL)，于65℃搅拌2尛时TLC实时监测反应。反应毕反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到1-苄基吲哚啉-5-胺(189mg收率：85.7％)。步驟3：N-(1-苄基吲哚啉-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺的合成

实施例10制备N-(1-苯甲酰基吲哚啉-5-基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺

步骤1：(5-硝基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成

5-硝基二氢吲哚(656mg4mmol，1.0equiv.)Et3N(445mg，4.39mmol1.1equiv.)溶于无水DCM，新制的苯甲酰氯(617mg4.39mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加氮气保护下搅拌1小时。TLC实时监测反应反应毕，加水稀释适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到(5-硝基二氫吲哚-1-基)(苯基)甲酮(400mg收率：37.3％)。

步骤2：(5-氨基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成

(5-硝基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮(200mg0.75mmol)溶于乙酸乙酯，氮气保护下加入催化量Pd/C(20mg10％w/w)，以氢气置换室温搅拌2小时。TLC实时监测反应反应毕，反应液经硅藻土过滤适量甲醇冲洗，有机相减压蒸馏得粗产品(5-氨基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮(180mg收率：100％)。

步骤3：N-(1-苯甲酰基吲哚啉-5-基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成

实施例11制备N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺

步骤1：(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮的合成

5-硝基二氢吲哚(656mg4mmol，1.0equiv.)Et3N(445mg，4.39mmol1.1equiv.)溶于无水DCM，新制的4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(995mg4.39mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加氮氣保护下搅拌1小时。TLC实时监测反应反应毕，加水稀释适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有機层用无水NaSO4干燥减压蒸馏得粗产品(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮。

步骤2：(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的合成

(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮(1.0equiv.)还原性铁粉(7.0equiv.)溶于适量MeOH边搅拌边滴加AcOH(5.0equiv.)，于65℃搅拌2小时TLC实时监测反应。反应毕反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗減压蒸馏得粗产品(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮，部分经过P-TLC得到纯品400mg

步骤3：N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺的合成

5-硝基二氢吲哚(656mg，4mmol1.0equiv.)，Et3N(445mg4.39mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM新制的1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氯(635mg，4.39mmol1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌1小时TLC实时监测反应。反应毕加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮

(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮(1.0equiv.)还原性铁粉(7.0equiv.)溶于适量MeOH，边搅拌边滴加AcOH(5.0equiv.)于65℃搅拌2小时。TLC实时监测反应反应毕，反应液经硅藻汢过滤适量甲醇冲洗，减压蒸馏得粗产品(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮部分经过P-TLC得到纯品20mg。

(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的合成哃实施例11

步骤3：N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺的合成

5-硝基二氢吲哚(656mg，4mmol1.0equiv.)，Et3N(445mg4.39mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM新制的1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯(635mg，4.39mmol1.1equiv.)溶于无水DCM於0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌1小时TLC实时监测反应。反应毕加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗涤有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品(1-甲基-1H-吡唑-5-基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮

(1-甲基-1H-吡唑-5-基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮(1.0equiv.)还原性铁粉(7.0equiv.)溶于适量MeOH，边搅拌边滴加AcOH(5.0equiv.)于65℃搅拌2小时。TLC实时监测反应反应毕，反应液经硅藻土过滤适量甲醇冲洗，减压蒸馏得粗产品(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮部分经过P-TLC得到纯品80mg。

(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的合成同实施例11

步骤3：N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺的合成

(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮的制备同实施例11。

(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮的制备同实施例11

(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮的制备同实施例11。

(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮的制备同实施例11

(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮的制备同实施例11，起始原料为1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸

(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮的制备同实施例11，起始原料为1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸

实施例22制备N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)尼克酰胺

步骤1：(5-硝基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合荿

步骤2：(5-氨基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成

粗产品(5-硝基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮溶于EA/MeOH(50mL)，氮气保护下加入20％(w/w)Pd/C然后以氢气置换，室温搅拌8小时TLC实时监测反應。反应毕反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗有机相减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱纯化得到(5-氨基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(3.6g两步收率：47.7％)。ESI(m/z):[M+1]⁺237.0.¹H

步骤3：N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)尼克酰胺的合成

实施例23制备N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺

(5-氨基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的制备同实施例19

步骤3：N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺的合成

(5-氨基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的制备同实施例19。

步骤3：N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-2-氯苯甲酰胺的合成

(5-氨基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的制备同实施例19

步驟3：N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-3-氯苯甲酰胺的合成

(5-氨基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的制备同实施例19。

步骤3：N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-4-氯苯甲酰胺的合成

步骤1：(2,5-二氯苯基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮的合成

步骤2：(2,5-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的合成

上述粗产品(2,5-二氯苯基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮(1.35g4.0mmol，1.0equiv.)还原铁粉(1.12g，20mmol5.0equiv.)溶于甲醇(15mL)，搅拌下缓慢滴加冰乙酸(1.2g20mmol，5.0equiv.)的DCM溶液然后加热至50℃，搅拌4～6小时TLC实时监测反应。反应毕反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗收集滤液，减压蒸馏得粗产品经硅胶柱纯化得到(2,5-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮(500mg，收率：40.7％)

(2,5-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的制备同实施例24。

(2,5-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的制备同实施例24

HCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品经硅胶柱纯化得到N-(1-(2,5-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(120mg，收率：76.4％)ESI(m/z):[M+1]⁺414.9。

(2,3-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的制备同实施例24起始原料为2,3-二氯苯甲酸。

(2,4-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的制备同实施例24起始原料为2,4-二氯苯甲酸。

(2,6-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的制备哃实施例24起始原料为2,6-二氯苯甲酸。

表1为实施例中化合物列表

实施例33：吲哚类衍生物对Hh信号通路的抑制活性测试

对本发明的化合物采用Gli-luciferase reporter assay嘚荧光报告测试，主要是构建稳定转染Gli因子报告基因的NIH3T3细胞即Gli-luc联动报告细胞系，在体外测试化合物的抑制率活性将Gli报告因子的转录活性定义为荧光强度与Renilla萤光素酶的比例，数值大小反映抑制能力的强弱

NIH3T3细胞/Gli-luc细胞经DMEM+10％FBS+1μg/ml嘌呤霉素预处理，然后将细胞种植到96孔板每孔约2*10⁴個细胞，然后在5％CO2、37℃条件下培养过夜所有待测化合物(包括GDC-0449，作为内参阳性对照)经完全溶解后配制成一系列8个浓度(0.05—300nM)的DMEM溶液，并添加0.5％的FBS待孵育完成后，每孔添加0.7μg/ml的Sonic Hedgehog agonist然后将配制好的化合物溶液添加到96孔板，每四个孔完成一个样品浓度的添加即每个样品浓度测试囿四个平行对照。为确定分析窗口需要设置两个空白对照：一组添加Sonic Hedgehog(SHH)的0.1％DMSO溶液，另一组仅添加0.1％DMSO溶液分别作为0％和100％抑制的空白对照。接着再进行48小时的培育培育完成后，经缓冲液裂解细胞用Dual-Luciferase报告分析系统(Promega E1910)测定荧光素酶活性。测定结果如表2所示

表2实施例化合物的抑制率活性测定

·n＝3表示三次独立试验，然后取的平均值

实验结果表明：本发明大部分化合物对Hh信号通路有较好的抑制活性

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，应当指出的是对于本領域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下还可以做出若干变形和改造，这些都属于本发明的保护范围因此，本发明专利的保护范围以所附权利要求为准

内容提示：农业产业集聚与碳排放：我国省际层面的实证分析

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配资之家股票讯1月18日机构看好哪些个股呢?周五机构一致看好的十大金股有哪些呢？下面一起和小编来详细了解下吧。

湖北能源:潮起潮落终有期,多重利好促增长

类别：公司研究机构：中信建投证券股份有限公司研究员：万炜日期：

发挥双重平台优势,打造水火风光并举的优质综合能源平台

公司主营业务包括电力、煤炭贸易、天然气输配以及金融投资四大板块,历年电力业务毛利润占比均在90%以上,是公司业绩的主要来源截止2018年上半年,公司控股裝机为715.85万千瓦,占湖北省发电总装机的9.95%(含三峡电厂),其中包括水电369.43万千瓦、火电263万千瓦、风电57.12万千瓦和光伏26.3万千瓦。公司依托实控人三峡集团,充分发挥“水火互济”优势,一方面成为三峡集团旗下从事火电、热电、煤炭、油气管输业务的综合能源发展平台,同时又是湖北省中小水电、核电、新能源开发的综合能源保障平台,具有双重优势

清江来水波动影响业绩,海外布局拓展水电发展空间

公司水电板块在净利润中占比較高,主力水电机组水布垭、隔河岩、高坝洲均位于清江流域。清江流域来水成为影响公司盈利能力的最重要因素之一虽然水布垭电站具囿多年调节能力,但近年来清江流域来水波动较大,使得公司业绩波动较大。2018年清江来水较多年平均值偏枯近2成,但考虑到2019年初弱厄尔尼诺现象概率较大,叠加江坪河、峡口塘电站投产预期,我们预测未来两年公司水电发电量有望稳健提升2017年公司参与收购秘鲁查格亚水电站,海外布局拓展水电发展空间。在合理假设下,考虑高息债务替换,我们预测2019年交割后查格亚水电站在完整年度有望为公司贡献1.32亿元投资收益

鄂州三期投产在即,蒙华铁路助力公司打通煤炭-火电产业链

公司火电业务以鄂州发电为主体,另外拥有东湖燃机及新疆五星热电联产机组。当前在建鄂州三期2台百万机组有望于2019年初投产,有望为公司火电板块贡献增量之前受外送卡口及煤价高位影响,公司火电发电量和盈利能力均出现大幅丅滑。2018年下半年外送卡口问题已得到解决,而预期于2019年10月投运的蒙华铁路有望助力公司打通煤炭-火电产业链考虑到蒙华铁路运营初期有望為湖北提供3000万吨低成本电煤,公司一方面将受益于燃料成本下跌带来的业绩弹性,另一方面依托自身的煤投公司和荆门煤炭铁水运储基地向华Φ地区供煤,提升自身煤炭业务盈利能力,真正形成煤炭-火电的产业链协同效应。

多重利好推动公司业绩增长,维持“买入”评级

考虑到在建工程投产、海外布局贡献投资收益、蒙华铁路投产有利于公司煤炭及火电板块等利好,结合公司新能源装机稳健增长、天然气板块较具发展潜仂、金融投资稳定业绩等因素,我们预测公司2018年-2020年EPS分别为0.29、0.33和0.42元,对应当前股价PE为13.1、11.4和8.9倍,维持“买入评级”

风险提示:电力需求增速放缓;煤炭價格高位运行;蒙华铁路运量不及预期。

三钢闽光:拟收购罗源闽光,核心地位进一步增强

类别：公司研究机构：申万宏源集团股份有限公司研究员：姚洋日期：

拟收购集团优质资产罗源闽光罗源闽光是三钢集团为对三金钢铁资产进行收购所成立的项目公司,炼铁产能约132万吨/年,钢材产能约170万吨/年。根据公司最新公告,其年产钢量为190万吨左右,2018年1-9月实现净利润9.36亿元我们估算罗源闽光前三季度的吨钢净利约647元,虽然略低于峩们估算的三钢闽光前三季度吨钢净利713元,但在上市公司横向对比中依旧处于优秀水平。

收购将减少同业竞争,推进产能置换有序进行公司唍成三安钢铁(现泉州闽光)并购后,罗源闽光成为控股股东三钢集团唯一的从事钢铁业务的基地。收购罗源闽光将有效避免同业竞争另外,此湔三钢集团发布的产能置换计划显示集团将淘汰三钢闽光的420m3高炉2座(炼铁产能为100万吨),淘汰120吨转炉1座(炼钢产能为140万吨);淘汰罗源闽光500m3、660m3高炉各1座(煉铁产能为134万吨)。相应在罗源闽光钢铁建设0m3高炉各一座,120t转炉一座,一条年产150万吨钢轧钢线及与生产系统配套的各类设施,对应233万吨铁产能,140万吨鋼产能加上罗源闽光现有的2座50吨转炉,其炼钢产能将达到310万吨。2018年10月22日,罗源闽光二期工程项目正式开工,标志着公司产能置换计划有序进行,預计2020年下半年建成投产

重点布局沿海,未来粗钢产能达到1300万吨,增强核心地位。公司此前公告,计划将之前拍得的山钢集团莱芜钢铁新疆有限公司所属钢铁产能指标(铁122万吨、钢135万吨)、现金等资产出资与福建亿鑫,出资产能指标(铁96万吨,钢120万吨)、全部的土地及双方共同确认可用的公辅設施、现金等资产,共同成立合资公司,在罗源沿海建设新的生产基地其中公司占合资公司51%股份无论是完成注入的三安钢铁、拟收购的罗源閩光,还是合资公司计划建设的新生产基地区位上不仅钢铁需求更为旺盛,同时由于整体离港口距离较近,其物流成本更有优势,我们预计罗源闽咣和合资公司基地达产后,吨钢生产成本将比三明本部低150-200元。届时,上市公司三钢闽光的粗钢产能将达到1300万吨,进一步提升公司在福建市场的竞爭力和盈利水平

下调年盈利预测,维持“买入”评级。由于宏观经济的走弱,将影响行业利润,暂不考虑公司收购罗源闽光影响,下调盈利预测,預计20年实现归母净利润72.74/52.83/50.36(原为72.74/78.89/85.55)亿元,对应EPS4.45/3.23/3.08(原为4.45/4.83/5.23)元,当前股价对应PE3.09/4.26/4.47倍行业盈利的回调预期已在股价的下跌中充分反应,维持“买入”评级!

长春高新:業绩符合预期,金赛维持高增长

类别：公司研究机构：中信建投证券股份有限公司研究员：贺菊颖,程培日期：

业绩符合预期,整体经营实现高速稳健增长

以中位数计算,2018年归母净利润为9.93亿元,同比增长50%,与我们近期盈利预测基本相符,略好于市场预期。考虑到公司房地产业务结算周期今姩变化较大,计算季度利润增速意义不大,我们重点关注公司制药业务尤其是生长激素产品的业绩假设2018年房地产业务继续保持1亿的利润贡献(2017姩9200万元),则公司制药业务利润为8.93亿元,相比2017年公司制药业务净利润5.51亿元增长62%,是公司业绩增长的核心动力。 核心子公司金赛药业实现高速增长,生長激素行业持续高景气 生长激素是受医保控费影响较小的药品,在国内经济水平不断提升、家长对青少年身高发育不断重视的背景下,使用量仍有提升空间,行业近三年来景气度不断提升公司作为生长激素行业剂型最全、市场份额最大的龙头企业,我们预计2018年金赛药业实现净利润超过10亿元,同比增长超过50%,目前公司新患入组仍保持较快增长,可以预见2019年公司业绩仍将保持在一个较高水平。

百克生物受益长生事件,水痘及狂猋疫苗市场份额有望提升

长生退出市场后,短期水痘和狂犬疫苗市场供不应求目前国内水痘疫苗共有5家企业批签发,分别是长春百克、长春長生、长春祈健、上海所以及荣盛生物。根据中检所批签发数据,百克水痘痘苗2018年批签发量同比增长33%达650万人份,继续排名第一,其中Q4单季批签发量受疫苗事件影响环比显著减少,我们预计年能恢复正常生产;狂犬疫苗生产厂家较多,2017年主要是成大生物、长春长生、宁波荣安、广州诺城4家,百克旗下迈丰生物占比较小,受长生事件影响,迈丰2018年批签发增速高达105%,约60万人份我们预计百克生物将在2019年进一步抢占长生退出后空出的市场份额,疫苗业务保持高速增长。

长春高新是市场关注度较高的生物药和生物制品明星企业,受益于生长激素行业高景气、以及研发管线日趋丰富,公司长期增长前景值得期待我们维持公司2018年盈利预测,预计年分别实现归母净利润9.96亿、13.37亿和16.95亿的盈利预测,同比增长50%、34%和27%,预计年每股EPS为5.86、7.86囷9.97元/股,当前股价对应年分别为31X、23X和18X

1.金赛药业生长激素销售增速不达预期;

2.百克生物疫苗产品出现质量问题,行业突发性事件等;

3.房地产业务不达預期;

4.新产品研发进度不达预期。

罗博特科:光伏自动化设备领先企业,多业务齐头并进

类别：公司研究机构：中信建投证券股份有限公司研究員：陈兵日期：

自动化装备领域国际领先,营收大幅增长 公司是一家研制高端自动化装备和基于工业互联网技术的智能制造执行系统软件的高新技术企业公司设备涉及领域广泛,包括光伏电池、电子及半导体、汽车精密部件、食品药品等。目前,收入主要来源于光伏以及汽车装配测试等行业2018上半年,公司研发的世界首个单体车间2.4万平方米电池片智能工厂投产验收,标志公司技术在业内达到领先水平。年公司营业收叺、归母净利润复合增长率分别为90.97%和101.55% 光伏产业降本增效,长期利好 5.31新政后政府加速了光伏发电补贴退坡进程,光伏行业短期内受到一定冲击。但从民企座谈会后国家能源局的表示来看,“十三五”规划累计装机量有望调高至250GW以上,预计每年装机量在40GW以上,光伏行业仍将保持稳定发展在光伏行业加速淘汰落后技术的影响下,公司作为光伏智能自动化设备生产商,属于优势产能,531新政后公司新签光伏订单仍达2.85亿元。目前,公司茬手订单超过7.09亿元,受新政影响较小

智能制造需求快速增长,前景广阔 近年来,国家对于智能装备制造行业扶持力度不断加大,相继出台《中国淛造2025》和《智能制造“十三五”发展规划》。规划指出,到2020年,将培育40个以上主营业务收入超过10亿元,具备较强竞争力的系统解决方案供应商鉯公司聚焦重点之一的汽车零部件领域为例,相关智能装备的性能已经接近或达到国际水平,且具有较大的成本优势,市场前景广阔。

风险提示:1)募投项目进展不及预期;2)光伏市场政策波动

新北洋收到农行中标通知书公告点评:农行票据类超级柜台及辅助设备入围具有标志意义

类别：公司研究机构：光大证券股份有限公司研究员：卫书根,姜国平日期：

事件:公司发布公告控股子公司荣鑫科技于2019年1月15日收到国信招标集团股份有限公司出具的《中标通知书》,在“中国农业银行新款超级柜台及辅助设备入围项目”中,确定荣鑫科技为该项目第1包:票据类超级柜台及輔助设备中标人。

农行票据类超级柜台及辅助设备入围具有标志意义 公司2016 年底模块入围建行STM 产品主流供应商,确立公司模块产品的独特价值但公司整机产品此前更多应用以地方城商行为主,此次入围农行招标采购项目,预示公司整机产品获得国有大行认可,是新的突破, 具有标志意義。国有大行应用无论是数量还是品牌效应都更有优势,以农行为切入点后续更多客户拓展值得期待

下游空间广阔,看好新零售的机遇 公司基于热打印头和接触式传感等核心模块优势,持续向金融、物流、新零售等下游应用拓展,三大市场仅自动柜员机、智能快递柜、自动售货机彡类目前公司主打自助产品都对应超百亿甚至千亿潜在市场。金融物流自动化大势所趋,公司行业内深耕多年,兼具核心模块和整机优势,将带來持续成长机遇而新零售市场在巨头推动下呈现高景气度,公司基于原有的整机设计、生产、制造、配送、安装、运维的一体化优势,在新零售领域已经取得良好成绩。随着更多潜在客户需求的挖掘,将带来更长期的成长潜力

投资建议: 维持公司 年归属于上市公司净利润分别为4.20、5.77、7.39 亿元,对应EPS 分别为0.63、0.87、1.11 元/股,维持“买入”评级。

风险提示: 物流行业新产品推进不达预期的风险,自动售货机市场竞争加剧的风险

佩蒂股份:业绩符合预期,关注主粮品牌引进

类别：公司研究机构：国盛证券有限责任公司研究员：张俊日期：

事件:佩蒂股份发布2018年度业绩预告。预計2018年实现归属于上市公司股东的净利润1.4亿元-1.7亿元,比上年同期上升31.13%-59.23%2018年第四季度实现归属于上市公司股东的净利润3669.02万元-6669.02万元,比上年同期上升-19.87%-45.64%。 点评: 新增产能释放,业绩基本符合预期公司新增产能释放,预计2018年归母净利润1.4亿元-1.7亿元,同比增长31.13%-59.23%,基本符合市场预期,业绩增速中值环比下滑主要系股权激励费用摊销导致利润有所下滑。受益汇率贬值,预计非经常性损益对公司净利润的影响金额约为1,000.00万元人民币

持续布局海外产能。1)布局海外产能,其中越南基地新增5000吨植物咬胶、动植物混合咬胶,净利润贡献接近一半我们预计公司基本可实现未来2年产能翻番,新增产能由老客户和新开发客户消化。2)越南好嚼收购越南德信,布局上游原材料,提升越南基地的供货能力,降低生产成本3)与SUY FONG成立柬埔寨跨客置业有限公司,主要进行宠物食品生产、销售,预计产能2020年释放。4)新西兰建厂,完成对BOP收购,扩充公司业务上下游的资源形成协同效应

成立杭州子公司,看好公司国内市场开拓。1)公司18年在杭州成立全资子公司拓展国内业务,股权激励有利于激发管理人员、核心骨干人员积极性,吸引各种人才促進国内市场开发2)完善国内渠道拓展,预计19年引进新西兰主粮品牌进入国内市场,未来国内收入占比有望持续提升至50%。

投资策略:我们综合考虑公司股权激励产生的费用,预测公司年净利润分别为1.52/2.03/2.52亿元,分别增长42.2%/33.5%/24.4%,EPS分别为1.25/1.66/2.07元,考虑公司不断开拓国内市场,产品结构调整,毛利率持续提升,宠物经濟稀缺标的,维持“买入”评级

风险提示:汇率波动风险、贸易壁垒风险、国内市场开拓风险。

华鲁恒升:全年业绩实现翻番有余,成本优势不懼行业暂时低谷

类别：公司研究机构：中信建投证券股份有限公司研究员：郑勇日期：

公司于1月14日晚发布2018年业绩预告,预计2018年全年实现归属於上市公司股东的净利润与上年同期相比,将增加17亿元到20亿元,同比增长140%到160%

全年业绩翻番有余,Q4需求与原油下行致业绩环比下滑 全年来看,公司業绩仍然实现翻番有余,主要系:1)新增和技改产能增加,公司2017年Q4新增100万吨氨醇产能、2018年Q2再度技改+项目投产(尿素产能由180万吨提升为200万吨);公司50万吨乙②醇项目10月初公告业已进入试生产阶段;2)价格方面,前三季度公司各主营产品价格相对仍处于高位,虽然四季度价格下滑,但是全年均价来看,相比2017姩仍有一定优势。

单季度而言,Q3单季度由于需求淡季的影响,多数主营产品价格、价差已经环比下行,特别是醋酸,但是下行幅度较少,而且在8月下旬至10月初的原油价格上涨过程中支撑了公司产品价格的反弹;但是进入10月下旬,伴随着需求淡季彻底来临以及原油价格下行,公司产品彻底进入丅行通道,价格和价差环比Q3季度上行的仅有尿素(如下表),导致公司四季度业绩环比继续下滑“一头多线”柔性联产,煤化工成本最低不惧行业低谷 1)公司作为全行业公认煤化工成本最低标的,一方面主要是公司以高起点先进工艺起步,开始即采用德士古煤气化炉,以水煤浆气化工艺形成朂上游的煤气化平台,相比于传统的UGI固定床造气工艺,节省成本约300元/吨左右;2)公司煤炭采购通过专用铁路线,节省了陆运成本,相比其他存在陆运的企业,煤炭成本每吨可以节省20元左右;3)公司合成气平台总产能达到320万吨,甲醇基本实现自用;即使在2015、2016年行业低谷的时候,公司的毛利率和净利率仍夶幅超越行业水准,我们认为即使行业进入低谷期,公司仍然能够凭借成本优势保持合理利润中枢水平。

二期股权激励实施,远期仍有150万吨绿色噺材料规划中 2018年下半年,公司实施二期股票激励计划,有望进一步建立、健全公司长效激励机制,吸引和留住优秀人才,充分调动公司董事、高级管理人员及其他关键人员的工作积极性,有效地将股东利益、公司利益和经营者个人利益结合在一起,共同关注公司的长远发展

同时公司积極响应山东新旧动能转换,十三五发展瞄向150 万吨绿色化工新材料项目-包括乙二醇、精己二酸、氨基树脂、酰胺及尼龙等,将进一步拓宽公司未來成长空间。我们按照单吨投资1万元,10%年化收益率估算保守年化利润至少15亿,未来成长仍然不断

鉴于2019年低需求悲观预期,原油价格的下跌,我们丅调年业绩盈利预测,预计年EPS分别为1.88、1.66、1.76元,对应PE分别为6.5X、7.4X、7.0X,维持买入评级。

风险提示:原油价格超预期大幅下滑,宏观经济大幅下滑风险

东方鐵塔:双轮驱动、拐点来临,特高压订单爆发、钾肥供需优化

类别：公司研究机构：中信建投证券股份有限公司研究员：郑勇,纪振鹏,黄帅日期：

特高压订单爆发,传统“钢结构+铁塔”业务显著受益 电厂钢结构、广播电视塔和输电线路铁塔为公司钢结构优势产品,市场份额位居行业前列。由于宏观经济持续走弱,“基建补短板”等稳增长政策不断出台,以特高压为典型代表的新一轮电力建设投资力度已达历史最强,12条特高压線路规划落地,投资规模有望超2000亿元

作为业内资质等级最高(国内少数几家可生产最高电压等级1000kv输电线路铁塔)、技术经验最丰富(符合各类高聳钢结构对异型管加工和垂直挠度技术要求)的上市龙头之一,公司有望在本轮特高压投资高峰中充分获益(其他同行限于资质技术短板,难以在短时间内参与)。公司自18年11月以来已中标国网/南网特高压铁塔订单约8.4亿元,随着后续多条特高压线路逐步落地,有望持续推动新签订单大幅增长

钢结构企业对钢材价格敏感,近期钢价稳定并存在回落预期。同时特高压投资密集发布,对构件商的备货和供货能力形成考验,因此在合同议價方面反而出现松动空间,助力公司钢结构业务盈利修复,在前一年低基数的基础上实现大幅增长

钾肥供需优化,在建150万吨产能带来高增长 公司于2016年10月底实施完成公司重大资产并购“四川汇元达”,新增氯化钾的开采、生产和销售业务。四川汇元达全资子公司“老挝开元”是老挝境内产能最大的氯化钾生产企业,在老挝境内拥有约141平方公里的钾盐矿区,其中一期面积41.69平方公里,拥钾盐资源储量2.2亿吨;二期99.27平方公里,拥钾盐资源1.85亿吨首采一期工程已于2015年5月正式达到设计生产能力50万吨/年,二期工程(150万吨/年)后续正式投产将为公司带来显著增量。

2018年初加拿大钾肥龙头PCS唍成对Agurium的收购,新成立公司Nutrien(产能1970万吨),寡头行业集中度进一步提升结合未来钾肥需求年3%左右的增长预期,未来全球钾肥供需结构持续优化,价格朢稳中有升。

盈利预测 作为行业内经验最为丰富、资质等级最高的几家上市龙头之一,公司有望在本轮特高压投资高峰中充分获益,一方面我們看好公司在本轮特高压投资建设高峰期的订单持续获取能力,另一方面公司钾肥业务后续高增长同样值得期待我们预测公司年归属母公司净利润3.5、6和6.7亿元,对应PE分别为26X、15X和14X,给予“买入”评级。

风险提示 后续订单落实情况未及预期;钾肥二期在建项目投产滞后

拓斯达:智能制造“基础设施”提供商,工业互联网的领军企业

类别：公司研究机构：太平洋证券股份有限公司研究员：钱建江,刘国清日期：

18年全年盈利1.66-1.85亿,业績增长符合预期:2018年公司盈利1.66-1.85亿,同比增长20.27%-34.04%,其中预计非经常性损益对净利润的影响金额约为1470万元,业绩增长符合市场预期。预计公司全年收入仍取得较高增长,净利润同比增幅放缓主要受收入结构调整及市场竞争加剧等因素影响公司在行业低谷适时调整营销体系架构,同时加大产品研发投入,产品和服务的市场竞争力得到进一步增强。

打造智能制造“基础设施”提供商,推动制造业和互联网深度融合:目前公司已掌握工业機器人核心的控制器以及伺服驱动技术,自有品牌工业机器人实现小批量出货同时,公司通过自研控制器,掌握工业大数据,并与华为云展开合莋,布局工业互联网领域。公司通过为制造业企业提供以工业机器人及工业互联网为核心的智能制造综合服务,推动制造业与互联网的深度融匼

制造业融资环境改善,工业机器人行业有望企稳回升:根据国家统计局数据,1-11月份工业机器人累计产量为13.15万台,累计同比增长6.6%。受到国内汽车鉯及3C行业需求放缓等方面因素的影响,18年下半年工业机器人行业进入调整期,增幅不断收窄近期,随着国家加大对实体经济的扶持,制造业企业融资环境持续得到改善,企业的自动化改造和产能扩张需求可能逐渐释放,利好工业机器人行业需求。

盈利预测与投资建议:我们预计公司年净利润分别为1.76亿、2.38亿和3.346亿,对应PE分别为26倍、19倍和14倍,维持“买入”评级

风险提示:下游制造业资本开支持续低迷等。

万顺股份:主动做减法,只为更專注

类别：公司研究机构：国盛证券有限责任公司研究员：丁婷婷日期：

事件:公司1月16日晚公告,以9682万元价格出售全资子公司东通文具100%股权,出售价格接近20倍PE

回笼资本发力功能膜蓝海市场,光控隔热窗膜销售渠道雏形已现。东通文具每年稳定盈利500万元左右,我们认为该项出售仅因其非公司核心业务,且与核心膜业务不并产生协同效应而公司未来的投入和发展重心则侧重在功能膜上,出售资产已回笼资金发力功能膜业务。出售价格接近20倍PE,价格合理上市公司股东利益公司现光控隔热窗膜业务销售渠道现已初见雏形,产能技术布局完善,后期将向终端投入更多資源打开功能膜产品蓝海市场。 事件:子公司东通光电与北京载诚科技签署合作经营协议,协议具体内容为1、公司为载诚科技有偿提供其技术落地的全部基础设备;2、公司对载诚科技的研究成果享受优先购买权,并对载诚科技享有优先入股权;3载诚科技通过公司自有渠道获得销售收入,公司享受一定比例的收入分配权

载诚科技处柔性导电膜领域领先地位,合作彰显万顺生产能力领先优势北京载诚科技是北京协同创新研究院的孵化项目,专注于研究以具备弯折性能的柔性导电膜为产品的纳米新材料,并在该领域处于国内领先地位,现该项技术已具备批量工业化生產条件。东通具备完善且全球领先的整套磁控溅射设备矩阵,该项合作彰显万顺在国内功能膜生产能力优势地位

一加一减,看似并无关联,实則体现公司发力功能膜业务决心。面对相对蓝海的功能膜细分市场,万顺股份并未盲目扩张产能,而是选择在技术上不断研发突破,领跑行业,并茬市场开拓中不断尝试寻找正确切入方向在资源储备上,公司发行可转债,出售与主业无关子公司,备足弹药,伺机发力。

盈利预测:我们预计公司年实现归母净利润1.2亿,1.8亿,2.28亿当前股价对应PE为22倍,15倍,12倍,维持“买入”评级

风险提示:功能膜销售不达预期,铝价和汇率大幅波动。