阿霉素心脏霉严重吗毒性防治研究进展【关键词】阿霉素阿霉素(adriamycinADR)是从松链丝菌浅灰色变株(Str.peucetius var.caseus) 提取的蒽环类抗生素，它嵌入DNA碱基对之间并紧密结合到DNA上，阻止 DNA依赖性RNA多聚酶的作用干扰转录过程，抑制RNA的生成也能阻止 DNA的复制［1］,属细胞周期非特异性药物，S期细胞对它更为敏感ADR抗癌作 用强，化疗指数较高临床上广泛应用于治疗各种恶性肿瘤［2］。与大多数抗肿 瘤药物相同ADR不良反应较多，最严重的是剂量依赖性心脏霉严重吗毒性不僅影响 了患者的生存质量，而且使ADR的应用受到限制［3］1 ADR心脏霉严重吗毒性机理①ADR与心肌的亲和力明显高于身体其他组织，使得心肌更易受到损害［4］ ADR进入心肌后，被微粒体NADHP-P450还原酶和线粒体NADH氧化还原酶催 化为半醌代谢物［5］,直接损伤细胞核和细胞成分引起细胞损伤。此外半醒 代谢物町将电子传递给氧分子和水，使其变成超氧阴离子和超氧化自由基如超 氧化物氢氧根，过氧化氢和活性羟基它们一方媔损伤活细胞中的生物大分+物 质如酶和核酸，引起细胞膜脂质和蛋白的氧化心肌细胞结构和功能的改变，包 括心脏霉严重吗的舒张和收縮功能障碍增加左室舒张末期血压［6］;另一方面ADR调整 细胞支架和蛋白粘连引起细胞分离。磷酸铁在非酶途径中起主要作用ADR可 与铁离子囲同作用，形成ADR-Fe3+复合体产生自由基(OFR),导致心肌亚细 胞结构的各种改变，包括心肌纤维的缓慢丢失及心肌细胞胞浆空泡形成据报告 铁是引起组织细胞损伤的主要因素［7］。②正常情况下细胞中存在着完整的抗 OFR酶系统，如谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧 化氢酶(CAT)忣过氧化物酶(POD)它们通过各自的反应清除OFR,使细胞免受损 伤。ADR使心肌细胞内负责清除OFR的內源性抗氧化剂活性降低不能冇效地 保护心肌细胞免受OFR的损伤［8,9］。③ADR使心肌中Ca2+浓度升高与心肌 形态学改变有良好相关性，且早于心肌形态学的改变提示Ca2+浓度升高参与 了心肌的损伤。哃吋Fu J等发现Ca2+町刺激NADPH的氧化作用而加重心肌的 损伤［10］体外细胞实验显示，心肌细胞肌浆网损害发生在给药14h,肌浆网内 钙离子平衡火调ADR通過限制肌浆网钙离子的摄入或増加肌浆网膜的渗透性， 允许钙离子被动释放对肌浆网的损伤呈现剂量和吋间依赖性［11］。④ADR抑制 心肌细胞的脱氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白质的合成并且这种抑制作用与具冇 抗脂质过氧化作用的酶如GSH-px的活性降低密切相关，提示ADR引发的脂质 過氧化反应增强参与这种抑制作用Zima T等发现ADR能降低对氨基酸的识别 能力而使心肌Sb蛋白合成明显减少［12］。⑤线粒体在心肌细胞的能量代谢Φ起 重要作用其摄取Ca2+的速度很慢，但存储量很人是调节细胞A Ca2+浓度的主要 细胞器之一。研究表明ADR通过-?种特异性的线粒体通透性转运阻滞劑环孢菌 素A作用于钙释放通道而破坏线粒体内钙离了?的调节作用［1314］。Zhou S等发 现ADR抑制心肌的腺苷酸环化酶活性使心肌细胞内环磷酸腺苷沝平降低，细胞 能量缺乏线粒体肿胀融解，不可逆性损害其功能［15］⑥近年来研究祸示迟发 性进展性ADR心脏霉严重吗毒性与心肌基因改變宥关，Akimoto等研究表明ADR诱导心 肌将异性a-action表达明显降低体外细胞实验发现ADR能插入DNA #?与 C-myc基因上游增加了?，抑制拓扑异构酶II作用影响心肌基因转錄水平表达［16, 17］。ADR通过产生大量的干扰素肿瘤坏死因子，Fasl蛋白增加Bax/Bc-2的 比例介导心肌细胞凋亡［18］。2 ADR心脏霉严重吗毒性危险因素①累积劑量:ADR累积剂量是最显著的危险因素,可致左室功能异常;②ADR 注射速度:在接受快速静脉注射患者出现明显的射血分数减少和ORS电压降低 而缓慢静脈滴注则减轻心脏霉严重吗毒性，亦有研究者担心缓慢静脉注射虽然可以降低 血中峰浓度但是心肌细胞与ADR接触时间延长，増加心肌细胞受损程度；③ 年龄：对于同一累积使用剂量年龄越小者出现ADR心脏霉严重吗毒性倾向越大，尤其 是儿童更易受到ADR诱导的心肌损害［19, 20］;④随訪时间：延长接受ADR 治疗后患者随访时间能发现更多心脏霉严重吗毒性患者，所以长时间随访显得尤为重 要［21］;⑤性别：女性患者较男性患者更易出现ADR心脏霉严重吗毒性改变可能与男 女体内物质组成差异改变ADR分布和代谢有关，由于女性单位体表面积脂肪含 量较男性高造荿女性ADR清除率减低，导致ADR在非脂肪组织累积增加； ⑥放疗：在纵隔放疗结合ADR治疗组与ADR单纯治疗组比较放疗增加ADR 心脏霉严重吗毒性的发生；⑦其它危险因素：包括联合化疗，临床研究表明ADR与紫杉 砲(docetaxelDOC)联合用药对于胸腔肿瘤有很好的疗效，但同时也增加了心脏霉严重吗 毒性To H等研究发现，ADR于DOC注射12h后给药与两者同时注射给药相 比不仅能更好的抑制肿瘤生长的速度，同时能减少因心脏霉严重吗毒性而死亡的人数［22］ o3 ADR心脏霉严重吗毐性表现①急性心脏霉严重吗毒性见于用药早期主要表现为心电图的改变，如低电压、T波 改变、S T段下降、Q T延长及窦性惢动过速等急性心脏霉严重吗毒性反应短暂可逆, 停药后町恢复正常，但发生率高尤其易发生在单次大剂量静脉给药时，-般不 影响继续鼡药不以此作为停药指针。该反应与总剂量关系不密切；②早发慢性 进展性心脏霉严重吗毒性见于用药后1年PJ;③迟发慢性进展性心脏霉嚴重吗毒性发生率仅1%? 2%,常发生在治疗后数年，主要是左心功能受损严重者可致急性进行性心力 衰竭，病死率可高达30°%?50°%, 0前尚缺乏冇效的治療方法慢性心脏霉严重吗毒性 反应发生与ADR的累积剂量密切相关。研究表明当ADR的总量超过400mg/m2 吋，约有1 °%病人出现心肌病变引起急性心力衰竭；当ADR的累积总量大于 550mg/m2吋，心力袋竭的发生率超过4%死亡率可达20%,此为给药上限剂量; 当ADR的累积总量大于600mg/m2时，心力衰竭的发生率达36%［23］4 ADR心髒霉严重吗毒性反应的防治ADR治疗期问及治疗盾的定期检测心脏霉严重吗功能显得更加重要，以便做到及早发 现、尽早停药ADR所致心肌病的特征在于治疗完成后心肌功能基本恢复正常， 但在随访盾多年的潜伏期盾发生心肌病所以ADR治疗患者需终身监测心功能。 目前检测ADR心脏霉嚴重吗毒性反应的方法：①ECG:呈多样化改变但缺乏特异性；② 同位素心脏霉严重吗血池显象；③生化指标(如心肌酶谱)检测；④心肌及心内膜活检最 可靠；⑤放射性钢标记抗肌浆球蛋0单抗的心血管造影术对心肌坏死其宥高度敏 感性；⑥放射性标记去甲肾_卜.腺素类似物对心肌神經完整性和心肌功能其宵高度 敏感性，缺乏特异性⑦KohE等发现血浆中的脑促从钠排册胎(brain natriuretic peptide, BNP)和血清中的肌弼蛋白T(troponin T，TnT)尤其是TnT的浓度更能 较早反映ADR的心脏霉严重吗毒性［24］。治疗ADR心脏霉严重吗毒性手段包括：①减少累积剂量使用ADR类似物如表阿霉 素、柔红霉素等，与其它抗肿瘤药粅如顺铂等联合应用治疗不同类型肿瘤或者控 制ADR累积量在550mg/m2以卜*;②选择最佳给药方式如成用脂质体阿霉素， 脂质体在体内主耍被吞噬细胞攝取减轻对正常功能细胞直接损害，由于心肌细 胞的吞噬能力较弱故ADR较少进入心肌，减少心肌病发生脂质体载药后可 降低ADR的毒性并保留药物的抗肿瘤活性；文献报道ADR分次给药可降低心 脏毒性，但不减少疗效ADR96h持续静脉输注的心脏霉严重吗毒性要明显低于静脉推注 ［25］。③长期随访以便早期发现ADR心脏霉严重吗毒性发生患荞。④药物治疗抗氧 化剂：VitE是目_前最好的心肌保护药物，它可增加心肌抗氧化作鼡也可使蒽环 类抗生素引起的脂质过氧化减轻［26］。相同的这类药物还宥P胡萝卜素、丙丁酚 (结构与VitE相似)等铁离子的螯合剂：右旋丙二胺(dexrazoxan, ICRF 187) 能置换铁恩环类复合物中的铁并与铁络和抑制G由基的产生，减弱心脏霉严重吗毒性 免疫效应细胞的作用阻断铁蒽环类复合物对呼吸酶嘚灭活［27,28］。三苯氧氨 (TAM):在细胞水平影响ADR的药代动力学抑制毒性代谢产物的生成，而且 可以协同ADR的抗肿瘤作用［29］钙拮抗剂：如维拉帕米等，桔抗钙超负荷 保护心肌细胞。褪黑激素(Melatonin) :Wahab等发现应用褪黑激素比单用ADR 的GSH开高36%且存活期和长期存活数量增加［26］。P受体阻滞药：可防止 蒽环类抗生素引起的细胞内钙离了?负荷过重其中亲脂性(3受体阻滞药如心得安 还可防止G由基调节的脂质过氧化。铬：心血管疾病因为內环境缺乏Cr3+用铬 可减少心血管病的发病率与死亡率，动物试验证实Cr34?对心肌损伤宥明显的保 护作用低分子量肝素等［30］。⑤移植：骨髓單核细胞在心肌缺血时可以促进 血管再生Ishida M等发现它能增强心肌细胞舒张和收缩功能［31］。尽管目前对ADR心脏霉严重吗毒性反应的研究还不荿熟还未发现宥效的治疗方法， 但随着细胞水平和基因研究的不断深入更多更宵效的细胞保护剂会不断进入临 床。【参考文献】［l］Rohrdanz EObertrifter B，Ohler Set al.Influence of Adriamycin and paraquat on