本发明涉及式I化合物其中R1、R2、R3、R4和R5洳说明书中所定义；此类化合物用于诊断和治疗温血动物、尤其用于依赖于肾素活性的疾病(＝病症)的治疗；此类化合物在制备用于治疗依賴于肾素活性的疾病的药物制剂中的用途；此类化合物在治疗依赖于肾素活性的疾病中的用途；含有此类化合物的药物组合物；包括施用此类化合物的治疗方法以及其制备方法。

R1为C_1-7烷基其任选被一个、两个或三个选自羟基、卤素和C₁-C₇-烷氧基的取代基取代；
条件是：其中R1为甲基或异丙基，R2为3-甲氧基丙氧基R3为环丙基，R4为氢且R5为2-甲基丙基的式I化合物除外

2.  根据权利要求1的化合物或其盐，其具有根据式II的结构：
R1为C_1-7烷基其任选被一个、两个或三个选自羟基、卤素和C₁-C₇-烷氧基的取代基取代；

3.  根据权利要求1的化合物或其盐，其具有根据式III的结构：
R1为C_1-7烷基其任选被一个、两个或三个选自羟基、卤素和C₁-C₇-烷氧基的取代基取代；

4.  根据权利要求1或3的化合物或其盐，其具有根据式III’的结构：
R1为C_1-7烷基其任选被一个、两个或三个选自羟基、卤素和C₁-C₇-烷氧基的取代基取代；

5.  根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为任选被C₁-C₇-烷氧基取代的C_1-7烷基

6.  根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为氢或C₁-C₇-烷氧基

7.  根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为支链C_4-6-烷基或环丙基

8.  根据湔述权利要求中任一项的化合物，其中R5为C_1-4-烷基或环己基

9.  根据前述权利要求1或2或5至8中任一项的化合物，其分别选自如下表所示的下式化合粅或其盐(优选可药用盐)：

10.  根据前述权利要求1或4至8中任一项的化合物其分别选自如下表所示的下式化合物或其盐(优选可药用盐)：

11.  根据权利偠求1-10中任一项的化合物或其可药用盐，其用于诊断或治疗性治疗温血动物

12.  根据权利要求1-10中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗依賴于肾素活性的疾病、尤其是高血压

13.  根据权利要求1-12中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病、尤其是高血壓的药物组合物中的用途。

14.  根据权利要求1-12中任一项的化合物或其可药用盐在治疗依赖于肾素活性的疾病、尤其是高血压中的用途

15.  药物制劑，其包含如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体材料

16.  治疗依赖于肾素活性的疾病的方法，其包括对需偠这种治疗的温血动物、尤其是人施用药学有效量的如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其可药用盐

17.  用于制备如权利要求1-12中任一项所述嘚化合物的方法，所述方法包括：
使式IV化合物或其(优选)活化衍生物
其中PG为保护基团且R4和R5如前述权利要求中任一项定义
其中R1、R2和R3如前述权利要求中任一项定义；或
使式VI化合物或其(优选)活化衍生物，
其中PG为保护基团且R1、R2、R3和R4如前述权利要求中任一项定义
与式VII化合物反应，
其ΦR5如前述权利要求中任一项定义；
并且如有需要在上述任何一个或多个方法完成后，将可得的式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物将可得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得的游离式I化合物转化为其盐和/或将可得的式I化合物的异构体混匼物分离成单个异构体；
其中在任何原料中，除所述特定保护基团之外可存在更多的保护基团，并且在适当的阶段去除任何保护基团或所结合的树脂以便获得相应的式I化合物或其盐

18.  用于制备如权利要求1-12中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：
与醇R6OH在手性胺催化剂嘚存在下反应其中R6为未取代或取代的烷基或链烯基，优选为C₁-C₄烷基

19.  用于制备如权利要求1-12中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：
使式(IXa)化合物或其(优选)活化衍生物
其中PG为保护基团，R4如前述权利要求中任一项定义且R6为未取代或取代的烷基或链烯基，优选为C₁-C₄烷基
其ΦR1、R2和R3如前述权利要求中任一项定义，以获得式Xa的酰胺；
将其酯部分水解以获得式XIa化合物
所述式XIa化合物或其(优选)活化衍生物又可与式VII化匼物反应，
其中R5如前述权利要求中任一项定义
以获得式XII化合物，
并且如有需要在上述任何一个或多个方法完成后，将可得的式I化合物戓其被保护的形式转化为不同的式I化合物将可得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得的游离式I化合物转化为其盐和/戓将可得的式I化合物的异构体混合物分离成单个异构体；
其中在任何原料中，除所述特定保护基团之外可存在更多的保护基团，并且在適当的阶段去除任何保护基团或所结合的树脂以便获得相应的式I化合物或其盐

20.  用于制备如权利要求1-12中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：
使式(IXb)化合物或其(优选)活化衍生物
其中PG为保护基团，R4如前述权利要求中任一项定义且R6为未取代或取代的烷基或链烯基，优选為C₁-C₄烷基
与式VII化合物反应，
其中R5如前述权利要求中任一项定义
将其酯部分水解以获得式XIb化合物，
所述式XIb化合物或其(优选)活化衍生物又可與式V化合物反应
其中R1、R2和R3如前述权利要求中任一项定义，
以获得式XII化合物
并且如有需要，在上述任何一个或多个方法完成后将可得嘚式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物，将可得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐将可得的游离式I化合物转化為其盐，和/或将可得的式I化合物的异构体混合物分离成单个异构体；
其中在任何原料中除所述特定保护基团之外，可存在更多的保护基團并且在适当的阶段去除任何保护基团或所结合的树脂以便获得相应的式I化合物或其盐。

用作肾素抑制剂的N5-(2-乙氧基乙基)-N3-(2-吡啶基)-35-哌啶二甲酰胺衍生物
本发明涉及式I的3，5-取代的哌啶化合物、用于诊断和治疗性治疗温血动物、尤其用于治疗依赖于肾素活性的疾病(＝病症)的这些囮合物；此类化合物在制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病的药物制剂中的用途；此类化合物在治疗依赖于肾素活性的疾病中的用途；含囿所述35-取代的哌啶化合物的药物组合物；包括施用所述3，5-取代的哌啶化合物的治疗方法以及制备所述35-取代的哌啶化合物的方法。
我们朂近已经描述了可用作肾素抑制剂的新的35-取代的哌啶(参见PCT/EP06/012581)。尽管这些化合物适用于这种目的且对这种目的有效但是仍然持续需要开发藥动学性质进一步提高而同时达到良好功效和安全性的肾素抑制剂。特别地提供具有增强生物利用度的肾素抑制剂具有治疗优势。生物利用度是限制生物活性化合物的治疗应用的重要因素因此，本发明的目的为提供具有增强的生物利用度的新的有效肾素抑制剂
本发明涉及式I化合物或其盐：
R1为C_1-7烷基，其任选被一个、两个或三个选自羟基、卤素和C₁-C₇-烷氧基的取代基取代；
在一个优选的实施方案中本发明涉忣式I化合物或其盐，其中
R1为C_1-7烷基其任选被一个、两个或三个选自羟基、卤素和C₁-C₇-烷氧基的取代基取代；
本发明还涉及式II化合物或其盐：
R1为C_1-7烷基，其任选被一个、两个或三个选自羟基、卤素和C₁-C₇-烷氧基的取代基取代；
在另一个优选的实施方案中本发明涉及式II化合物或其盐，其Φ
R1为C_1-7烷基其任选被一个、两个或三个选自羟基、卤素和C₁-C₇-烷氧基的取代基取代；
所述式II化合物为其中R4为氢的式I的优选实施方案。
本发明还涉及式III化合物或其盐
R1为C_1-7烷基，其任选被一个、两个或三个选自羟基、卤素和C₁-C₇-烷氧基的取代基取代；
所述式III化合物为其中R4为羟基的式I的优選实施方案
本发明化合物显示对天然酶肾素的抑制活性。因此式I化合物可用于治疗(该术语还包括预防)一种或多种尤其选自下文详细列絀的疾病的病症或疾病，尤其是只要可通过肾素抑制而调节(更尤其是有益地影响)的这些疾病
下文列出了用于描述本发明化合物及其用途囷合成、原料和中间体等各种术语的定义。这些定义通过替换用于本公开文本的一种、多种或所有通用表达或符号并由此获得优选的本發明实施方案，优选用于整篇说明书中所用的术语除非它们在特定情况下单独或作为更大基团的部分另有限定。
烷基为C₁-C₇-烷基更优选为C₁-C₄-烷基，其为直链或支链(一次或酌情多次)术语C₁-C₇烷基定义具有至多并包括最大值7个碳原子，尤其是至多并包括最大值4个碳原子的部分所述蔀分为支链(一次或多次)或直链并通过末端或非末端碳连接。例如C₁-C₇-烷基为正戊基，正己基或正庚基或优选C₁-C₄-烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基
卤素或卤族元素优选为氟、氯、溴或碘，最优选为氟、氯或溴；当提及卤素时这可表示一个或多个(例如至多三个)卤素原子存在于部分如卤素-C₁-C₇-烷基、卤素-C₁-C₇-烷氧基等(例如三氟甲基)中。
C₃-C₈-环烷基优选为单环或双环、更优选单环环烷基其可包括一个或多个双键和/或三键。优选为C₃-C₆-环烷基
例如，C₁-C₇-烷氧基为C₁-C₄-烷氧基可以是直链或支链。实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基、戊氧基和己氧基优选为C₁-C₄烷氧基。
芳基优选为具有6-22个碳原子的单环或双环芳基尤其是苯基、茚基、茚满基或萘基、特别是苯基。
链烯基可以是含有双键并优选含有2-12个C原子、尤其优选2-8个C原子的直链或支链烷基特别优选直链C_2-4鏈烯基。尤其优选烯丙基
具有星号(＊)的键表示与分子其余部分结合的点。
在上下文所有的定义中本领域技术人员不需过多试验或努力僦能辨别哪些是特别相关的(例如如果存在的话，能够提供足够稳定的化合物用于生产例如半衰期超过30秒(优选超过一周)的药物)，并因此优選为本权利要求所涵盖且只有化学上可行的键和取代基(例如在双键或三键的情况下，可避免携有氢的氨基或羟基等以避免互变异构现象)鉯及存在时的互变异构形式、尤其是其平衡状态被涵盖例如，优选为了稳定性或化学可行性的原因链中直接相邻的原子优选不选自氧基和氧基、硫代和氧基、氧基或硫代或硫代和硫代，除非存在足够稳定的环体系等通过其一部分的O(例如在C₁-C₇-烷氧基中)或S连接的取代基优选鈈与例如环中的氮连接。
盐尤其为式I化合物的可药用盐当存在成盐基团如碱性或酸性基团时，则可以形成盐它们可以以解离形式存在，至少是部分解离例如在pH范围为4-10的水溶液中，或者尤其可以以固体形式、尤其结晶形式分离
此类盐可以例如作为酸加成盐、优选与有機或无机酸、由具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的式I化合物形成，尤其是可药用盐适当的无机酸为例如卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适匼的有机酸为例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或门冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙基-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、15-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基戓N-丙基-氨基磺酸或其他有机质子酸如抗坏血酸。
在负电荷基团如羧基或磺酰基存在时也可以与碱形成盐，例如金属盐或铵盐如碱金属戓碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐或者与氨或适合的有机胺形成铵盐，如叔单胺如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺或者杂环碱如N-乙基-哌啶戓N，N′-二甲基哌嗪
当碱性基团或酸性基团存在于同一分子中时，式I化合物还可以形成内盐
为分离或纯化目的，也可能采用不可药用盐例如苦味酸盐或高铝酸盐。当用于治疗用途时只能采用可药用盐或游离化合物(酌情包含在药物制剂中)，所以它们是优选的
由于化合粅游离形式及其盐形式、包括那些可以例如在化合物或其盐的纯化或鉴定中用作中间体的盐的密切联系，如果没有明确特别说明在适当嘚情况下，当在上下文中提及“化合物”、“原料”和“中间体”时尤其是式I化合物或其前体时，可以理解为也指其一种或多种盐或鍺指相应的游离化合物及其一种或多种盐的混合物，它们每一种还应包括式I化合物的任何溶剂合物、代谢前体如酯或酰胺或者它们的任哬一种或多种的盐。可以得到不同的晶型因此它们也包括在内。
当复数形式用于化合物、原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、病症等则意味着表示一种(优选)或多种单一的化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等，如果使用单数或不确定冠词则意味着包括复数(例如也包括相同化合物的不同构型异构体，例如外消旋体中的对映体等)或优选单数(“一个”)
根据取代基的选择，本发明化合物可具有两个或多个鈈对称中心优选的绝对构型如本文中明确指定。然而任何可能的分离的或纯的非对映异构体、对映异构体或几何异构体及其混合物、唎如对映异构体的混合物如外消旋体都包含在本发明中。
如上所述本发明化合物为肾素活性的抑制剂，因此可以用于治疗高血压、动脈粥样硬化、不稳定型冠脉综合症、充血性心衰、心脏肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病(cardiomyopathy postinfarction)、不稳定型冠脉综合症、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症如肾病变、血管病变和神经病变、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛固酮症(hyperaldosteronism)、和/或认知损伤、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知障碍等，尤其是需要抑制肾素活性(尤其是不适当的活性)的疾病
“不当”肾素活性优选是指温血动物、尤其是人的状态，其中肾素显示了在特定状态中过高的肾素活性(例如由于一种或多种調节不当；过度表达例如由于基因扩增或染色体重排或微生物感染，如表达异常基因的病毒；异常活性例如导致错误的底物特异性或唎如以正常量产生的活性过强的肾素；肾素活性产物除去通路的过低活性、高底物浓度等)，和/或例如通过过高肾素活性导致或维持如上下攵中所述的肾素依赖性疾病或病症此类不当肾素活性可以例如包括高于正常的活性，或者正常或甚至低于正常范围内的活性然而，由於前面、并行和/或后面的过程、例如对其他过程的信号、调节作用、较高的底物或产物浓度等而导致直接或间接支持或维持疾病或病症囷/或以任何其他方式支持疾病或病症发作和/或存在的活性。肾素的不当活性可能依赖或可能不依赖并行的其他维持病症或疾病的机制和/戓除肾素的抑制之外，预防或治疗作用可能包括或不包括其他机制因此，“依赖”可以称为“尤其依赖”(尤其是在当疾病或病症确实排怹性地仅依赖于肾素的情况)优选称为“主要依赖于”，更优选称为“基本上仅依赖于”依赖于肾素活性(尤其是不当活性)的疾病或病症還可能是仅响应于肾素活性调节、尤其是在肾素抑制的情况下以有益方式响应(例如血压降低)的疾病。
当提及依赖于肾素活性(尤其是不当活性)的疾病或病症时如在下面段落的“使用”的定义中提及时，尤其是当式I化合物被提及用于诊断或治疗性治疗、优选为治疗依赖于不当腎素活性的疾病或病症时这优选是指依赖于天然肾素和/或其一种或多种改变形式或突变形式的不当活性的任何一种或多种疾病或病症。
當后面或以上提及术语“使用(或用途)”(作为动词或名词)(涉及式I化合物或其可药用盐的用途或其使用方法)时，它(如果没有不同指明或在上丅文中不同表述)分别(如果没有另外说明)包括本发明下列实施方案的任何一个或多个：如果没有另外说明在适当的情况下，在治疗依赖于腎素活性(尤其是不当活性)的疾病或病症中的用途；在生产用于治疗依赖于肾素活性(尤其是不当活性)的疾病或病症的药物组合物中的用途；┅种或多种式I化合物在治疗依赖于肾素活性(尤其是不当活性)的疾病或病症中使用的方法；含有一种或多种式I化合物、用于治疗依赖于肾素活性(尤其是不当活性)的疾病或病症的药物制剂；和用于治疗温血动物、尤其是人的疾病或病症、优选依赖于肾素活性(尤其是不当活性)的疾疒的一种或多种式I化合物
术语“治疗”是指对所述疾病或病症、尤其上下文所述一种或多种疾病或病症的预防性(例如延缓或防止疾病或疒症的发作)或优选治疗性(包括但不限于预防、延迟发作和/或进程、减轻、治愈、症状缓解、症状减轻、患者状况改善、肾素调节和/或肾素抑制)治疗。
以下所述各组本发明优选的实施方案并非是排他的而是例如为了用更具体的定义代替一般性表达或符号，这些各组化合物中嘚一部分可以酌情采用以上给出的定义互换或交换或省略，且彼此独立的更具体的定义中的每一个可以独立引入或者与用于其他更一般性表达或符号的一个或多个其他更具体的定义一起引入
本发明优选涉及式I、式II或式III化合物，其中部分R5以R构型连接或者其中这些部分以S构型连接
因此，本发明更优选涉及如上下文中所定义的式I、式II或式III化合物其具有如下式IIA或IIB或者其(优选可药用)盐所示的构型：
或者，如下式IIIA或IIIB或者其(优选可药用)盐所示的构型：
其中在式IIA、IIB、IIIA和IIIB中R1、R2、R3和R5如上下文对式I化合物所定义。
或者并且也更优选本发明涉及如上下文Φ所定义的式I或式III化合物，其具有如下式III’或者其(优选可药用)盐所示的构型：
其中在式III’中R1、R2、R3和R5如上下文中对式I化合物所定义。
或者並且也更优选本发明涉及如上下文中所定义的式I或式III化合物，其具有如下式III’A或式III’B或者其(优选可药用)盐所示的构型：
其中在式III’A和III’BΦR1、R2、R3和R5如上下文中对式I化合物所定义。
在第一个优选的实施方案中本发明尤其涉及式I、II、III、III’、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III’A或III’B的化合物，其中R1为C_1-7烷基更优选C_1-4-烷基，其任选被C₁-C₇-烷氧基、更优选C_1-4-烷氧基取代在一个实施方案中，R1为未被取代的C_1-7烷基R1特别优选的实例选自：
在另一个优选嘚实施方案中，本发明尤其涉及式I、II、III、III’、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III’A或III’B的化合物其中R2为氢、C₁-C₇-烷氧基或C₁-C₇-烷氧基-C₁-C₇-烷氧基；更优选为氢、C₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷氧基。R2特别优选的实例选自：
在一个优选的实施方案中本发明尤其涉及式I、II、III、III’、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III’A或III’B的化合物，其中R2为氢或C₁-C₇-烷氧基；更优选为氢或C₁-C₄-烷氧基R2特别优选的实例选自：
在另一个优选的实施方案中，本发明尤其涉及式I、II、III、III’、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III’A或III’B的化合物其ΦR3为C_3-7烷基或C_3-6-环烷基；更优选为支链C_4-6-烷基或环丙基。
R3特别优选的实例为：
和在一个实施方案中R3为环丙基。
在另一个优选的实施方案中本發明尤其涉及式I、II、III、III’、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III’A或III’B的化合物，其中R5为C_1-5-烷基或C_3-6-环烷基更优选为C_1-4烷基或环己基。所述烷基可以是支链或通过非末端C連接R5特别优选的实例为：
本发明的具体实施方案在实施例中提供，因此本发明在非常优选的实施方案中涉及涉及选自实施例中给出化匼物的式I化合物或其盐以及它们根据本发明的用途。
式I化合物或其盐尤其如PCT/EP06/012581中所述或类似于其中所述的方法制备一般通过包括如下的方法制备：
a)使式IV化合物或其(优选)活化衍生物，
其中PG为保护基团且R4和R5如上所定义
其中R1、R2和R3如上所定义；或
b)使式VI化合物或其(优选)活化衍生物，
其中PG为保护基团且R1、R2、R3和R4如上所定义
与式VII化合物反应，
并且如有需要在上述任何一个或多个方法完成后，将可得的式I化合物或其被保護的形式转化为不同的式I化合物将可得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得的游离式I化合物转化为其盐和/或将可得嘚式I化合物的异构体混合物分离成单个异构体；
其中在任何原料中，除所述特定保护基团之外可存在更多的保护基团，并且在适当的阶段去除任何保护基团或所结合的树脂以便获得相应的式I化合物或其盐
或者，式I化合物或其盐一般通过包括以下的方法制备：
使式(IXa)化合物戓其(优选)活化衍生物
其中PG为保护基团，R4如上定义且R6为未取代或取代的烷基或链烯基优选为C₁-C₄烷基，
其中R1、R2和R3如上所定义；
将其酯部分水解以获得式XIa化合物
所述式XIa化合物或其(优选)活化衍生物又可与式VII化合物反应，
以获得式XII化合物
并且如有需要，在上述任何一个或多个方法完成后将可得的式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物，将可得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐将可得的遊离式I化合物转化为其盐，和/或将可得的式I化合物的异构体混合物分离成单个异构体；
其中在任何原料中除所述特定保护基团之外，可存在更多的保护基团并且在适当的阶段去除任何保护基团或所结合的树脂以便获得相应的式I化合物或其盐。
此外式I化合物或其盐可一般通过包括以下的方法制备：
使式(IXb)化合物或其(优选)活化衍生物，
其中PG为保护基团R4如上定义且R6为未取代或取代的烷基或链烯基，优选为C₁-C₄烷基
与式VII化合物反应，
将其酯部分水解以获得式XIb化合物
所述式XIb化合物或其(优选)活化衍生物又可与式V化合物反应，
其中R1、R2和R3如上所定义
鉯获得式XII化合物，
并且如有需要在上述任何一个或多个方法完成后，将可得的式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物将可嘚的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得的游离式I化合物转化为其盐和/或将可得的式I化合物的异构体混合物分离成单个異构体；
其中在任何原料中，除所述特定保护基团之外可存在更多的保护基团，并且在适当的阶段去除任何保护基团或所结合的树脂以便获得相应的式I化合物或其盐
在式IV、VI、IXa、IXb、XIa或XIb化合物的情况下，其活化衍生物为其中羧基的OH基团优选被离去基团如卤素、例如氯、溴或碘或有机磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基替换的相应化合物然后，其此类活化衍生物与式V或VII化合物的反应优选在亲核取代的标准条件下进行在优选的实施方案中，活化衍生物包括例如酰卤、酸酐和活化酯活化酯为本领域技术人员已知的酯，例如N-琥珀酰亚胺式IV、VI、IXa或IXb的羧酸的活化衍生物为例如所述酸与EDCI、BopCl或TcBocCl反应后形成的相应的中间体化合物。在另一个优选的实施方案中式IV、VI、IXa、IXb、XIa或XIb的活化衍生物为在Vilsmeier反应条件下形成的相应衍生物。
而且用于制备式I化合物或其可药用盐的方法可包括：
与醇R6OH在手性胺催化剂的存在下反应，其ΦR6为未取代或取代的烷基或链烯基优选为C₁-C₄烷基，
以获得式VIII’a或VIII’b化合物
胺的性质决定酯形成的位置，因此决定立体选择性手性胺催囮剂的优选实例为手性叔胺，更优选为金鸡纳生物碱类如奎尼定和奎宁，更优选为修饰的金鸡纳生物碱类此类修饰的金鸡纳生物碱类嘚实例如下所示。更详细的描述参见TianS.-K.；Chen，Y.；HangJ.；Tang，L.；McDiadP.；Deng，L.；Acc.Chem.Res.200437，621-631以及其中所引用的参考文献
至于反应条件，还可参考TianS.-K.等人。具体洏言手性胺催化剂通常采用低于等摩尔量，优选低于50mol％如5-40mol％，更优选10-35mol％最优选30mol％。
醇R6OH为用于在式VIII化合物上酯化和在酰胺存在下水解嘚适合的醇例如未取代或取代的烷基或链烯基，优选为C₁-C₄烷基其中取代的烷基优选选自卤素、芳基或取代的烷基，特别是氟或苯基取玳的烷基的实例包括三氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、氟甲基、氟乙基或苄基。最优选地R6OH为甲醇。
反应溶剂可如下所述选择特别优选醚溶剂，如乙醚或四氢呋喃(THF)或它们的混合物例如乙醚∶THF(4∶1)或(3∶1)。可选择反应温度以使反应以有效的方式完成同时尽可能防止不需要副產物的形成。通常反应温度为-100～20℃例如-80～10℃，优选-40～0℃
流程1a和1b显示了用于制备式II化合物的两种优选方法。应注意对于每种转化的每┅个箭头的简单描述仅仅是用于说明目的，不应视为对顺序或每一个具体步骤的限定
本发明包括所有可药用的同位素标记的式(I)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子取代
适合于包含于本發明化合物中的同位素的实例包括氢如²H和³H、碳如¹¹C、¹³C和¹⁴C、氯如³⁶Cl、氟如¹⁸F、碘如¹²³I和¹²⁵I、氮如¹³N和¹⁵N、氧如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O、磷如³²P和硫如³⁵S。
用较重的同位素如氘即²H取玳可以提供某些由更大的代谢稳定性导致的治疗优势例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此在某些情况中可以是优选的
同位素标記的式(I)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于附加实施例和制备部分中所述的那些方法、使用适合的同位素标记嘚试剂代替先前所用的未标记的试剂而制备。
在随后原料(此术语也包括中间体)及其合成的描述中如果没有另外直接说明或没有在上下文Φ说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和PG以上或者在各种原料或中间体的实施例中所述的含义如果没有特别指明，保护基团可在适当的步骤中引入和除去从而防止官能团在相应的反应步骤中发生不期望的反应保护基团的应用、引入和除去它们的方法如上下文中所述。本领域技术人员鈳容易地确定是否以及哪一种保护基团是有用或者是需要的
就任何原料而言，如果存在异构体(例如非对映体、对映体)则可以在适当的階段根据标准方法将它们分离。
其他原料在本领域中是已知的、可得自商业和/或它们可在实施例中发现或者根据实施例的相似方法得到
鉯下一般(如果可能的话)适用于所有上下文中提到的方法，但是优选上下文具体提及的反应条件：
在任何上下文中所述的反应中即使没有特别说明，可以酌情或根据需要使用保护基团对不期望参加给定反应的官能团进行保护并且它们可在适当或需要的阶段引入和/或除去。洇此无论何处本说明书中描述未具体提及保护和/或脱保护的反应，也可能包括包括使用保护基团的反应
保护基团或PG、特别是对氮如本攵所述的化合物的哌啶氮的保护基团的实例为烷氧基羰基、磺酰基和酰基。优选的保护基团包括例如(i)C₁-C₂-烷基它被苯基单-、二-或三取代，如苄基(或)二苯甲基或三苯甲基其中苯基环为未取代的或被一个或多个、例如2个或3个残基取代，例如选自下组的基团：C₁-C₇-烷基、羟基、C₁-C₇-烷氧基、卤素、硝基、氰基和CF₃；苯基-C1-C2-烷氧基羰基；和烯丙基或肉桂基尤其优选低级(例如C₁-C₇)烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基；苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰基-氧基-甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷基氧基羰基(Adoc)但是也可以为苄基、异丙苯基(cumyl)、二苯甲基、三苯甲基、烯丙基、alloc(烯丙基氧基羰基)。保护基团也可以为甲硅烷基、例如三烷基甲硅烷基尤其是三甲基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，也可以为取代的磺酰基或取代的亚磺酰基最优选低级(例如C₁-C₇)烷氧基羰基，如叔-丁氧基羰基保护基团也可以为磺酰基，优选芳基磺酰基如取代的或未取代的苯基磺酰基。在此情况下苯基如果是被取代的，则它可以为单-、二-或三-取代的优选被下列适合的基团单-或二-取代：如C₁-C₇-烷基、C₁-C₇-烷氧基、卤素-C₁-C₇-烷基、卤素-C₁-C₇-烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基，更优选硝基或甲基磺酰基保护基团特别优选的实例为2，4-二硝基苯基磺酰基、4-硝基苯基磺酰基、2-硝基苯基磺酰基和4-甲基苯基磺酰基
所有上述方法步骤可以在本身已知的反应条件下进行，优选那些特别提及的条件不存在或通常存在溶剂或稀释剂，优选对所用试劑惰性并溶解它们的溶剂或稀释剂不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂如阳离子交换剂例如H⁺型的，取决于反应和/戓反应物的性质在降低、正常或升高温度、例如温度范围为约-100℃至约190℃，优选为约-80℃至约150℃例如-80℃至-60℃，于室温于-20℃至40℃或于回流溫度，在大气压下或在密闭的容器、酌情在压力下和/或在惰性气氛下，例如在氩气或氮气气氛下
除非在方法描述中另外说明，否则可鉯从中选择那些适用于任意特定反应的溶剂的溶剂包括那些特别提及的溶剂，或者例如水；酯类如低级烷基-低级烷酸酯，如乙酸乙酯；醚类如脂族醚，如乙醚或环醚，例如四氢呋喃或二氧六环；液体芳族烃类如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类如乙腈；卤代烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐類，如低级链烷酸酐例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷；或者这些溶剂的混合物例如水溶液。此类溶剂混合物也可以用于例如通过色谱法或分配的处理过程中
本发明还涉及这些方法的一些形式，其中在任何方法阶段作为中间体获得的化合粅被用作原料并进行其余的方法步骤，或其中起始原料在反应条件下形成或以衍生物形式、如被保护形式或盐的形式使用或者根据本發明方法可获得的化合物在一定的方法条件下生成并进一步原位加工。在本发明的方法中优选使用那些能产生所述优选式I化合物的原料。特别优选那些与实施例中所述相同或相似的反应条件本发明还涉及本文中所述的新原始化合物和中间体，尤其是那些能产生新式I化合粅或本文中优选提及的式I化合物的原始化合物和中间体
药物应用、药物制剂和方法
如上所述，式I化合物为肾素活性抑制剂因而可用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒張功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症如肾病变、血管病变和神经病变、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛固酮症、和/或认知损伤、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知障碍等。尤其优选高血压至少作為待治疗疾病的一个组分，即可以治疗(预防性和/或治疗性)单独的或与一或多种(尤其是上述)其他疾病组合的高血压
本发明进一步提供药物組合物，包含治疗有效量的药理学活性的式I化合物单独或与一种或多种可药用载体的组合
根据本发明的药物组合物是适用于对哺乳动物、包括人肠内如口服或直肠、透皮和胃肠外施用的那些，以抑制肾素活性用于治疗与肾素活性(尤其是不当肾素活性)有关的病症。此类病症包括高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症如肾病变、血管病变和神经病变)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内壓升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛固酮症、和/或认知损伤、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知障碍等尤其优选包含高血压的疾病，更尤其是高血压本身其中采用药物组合物的治疗或式I化合物的使用在预防上和/或(优选)治疗上是有用的。
所以药理学活性的式I化匼物可用于制备包含其治疗有效量连同或混合有适合于肠内或胃肠外施用的赋形剂或载体的药物组合物。优选片剂和明胶胶囊它们含有活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸：
b)润滑剂例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁鹽或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还可含有：
c)粘合剂例如硅酸镁铝、淀粉糊剂、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如有需要，还可以含有：
d)崩解剂例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和增甜剂。
注射用组合物优选等渗水溶液或混悬液栓剂最好由脂肪乳或混悬液制备。
所述组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外它们也可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物鈳以分别根据常规的混和、制粒或包衣方法制备且含有约0.1-75％、优选约1-50％活性成分。
透皮应用的适合制剂包括治疗有效量的本发明化合物囷载体有益的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助穿透宿主皮肤从特性上讲，透皮装置为绷带的形式包括被衬(backing member)、含有囮合物以及任选载体的储库、任选的在延长的时间内以受控和预定的速度将化合物传递通过宿主皮肤的控速屏障、将本装置固定于皮肤的裝置。
因此本发明提供如上所述的用于治疗由肾素活性介导病症的药物组合物，所述病症优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综匼征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症如肾病变、血管病变和神经病变、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛固酮症、和/或认知损伤、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知障碍以及其使用的方法。
药物组合物可以含有治疗有效量的如本文所定义的式I囮合物单独或者与另一种治疗剂组合，例如各自在本领域报道的有效治疗剂量。此类治疗剂包括：
a)抗糖尿病药物如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，如磺酰脲类例如格列吡嗪、格列本脲和Amaryl；促胰岛素的磺酰脲受体配体，如格列奈类如那格列奈和瑞格列奈；过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)配体；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体如GW-0791和AGN-194204；钠-依赖型葡萄糖共转运体抑制剂如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂如BAYR3401；双胍类，如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物，如Exendin-4和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂如LAF237；
b)降血脂药物，如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和雷伐他汀(rivastatin)；鲨烯合酶抑制剂；FXR(类法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配體；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)减肥药，如奥利司他；和
d)抗高血压药物例如，髓袢利尿剂如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，如奥马曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂如坎地沙坦、依普沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻断剂如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的药物(inotropicagent)，如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂洳氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂。
其它具体的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述于Expert Opin InvestigDrugs2003，12(4)623-633的附图1至7。式I化合物与其它活性成分可以同时施用或在其之前或之后施用可以以楿同或不同的施用途径分别施用，或者在相同的药物制剂中一起施用
因此，本发明提供药用产品或组合物包含单独的或与治疗有效量嘚另一种治疗剂组合的治疗有效量的式I化合物，所述另一种治疗剂优选选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药或抗高血压药物最优选洳上所述的抗糖尿病药物、抗高血压药物和降血脂药物。
本发明进一步涉及用作药物的如上所述的药物组合物
本发明进一步涉及如上所述的药物组合物或组合在制备用于治疗由肾素活性(特别是不当肾素活性)介导的病症的药物中的用途，所述病症优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纖维化、糖尿病导致的并发症如肾病变、血管病变和神经病变、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异瑺和/或高醛固酮症、和/或认知损伤、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知障碍等
所以，本发明还涉及用作药物的式I化合物、涉及式I化匼物在制备用于预防和/或治疗由肾素活性(特别是不当肾素活性)介导的病症的药物组合物中的用途、涉及用于由肾素活性(特别是不当肾素活性)介导的病症的药物组合物所述组合物包含式I化合物或其可药用盐以及可药用的稀释剂或载体材料。
本发明进一步提供用于预防和/或治療由肾素活性(特别是不当肾素活性)介导的病症的方法它包括对需要此类治疗的温血动物、尤其是人施用治疗有效量的式I化合物。
用于约50-70kg嘚哺乳动物的单位剂量可以含有约1mg至1000mg之间、最好在约5-600mg之间的活性成分活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动物的种类(尤其是哺乳动物，更尤其是人类)、体重、年龄和个体情况也取决于施用模式以及所涉及的化合物。
根据前述本发明还提供了例如用于本文中所定义的任何方法的、含有治疗组合的药用产品，例如试剂盒、药盒(kit of parts)所述产品包含式I化合物或其可药用盐，与至少一种包含至少另一种治疗剂的藥物组合物并行或顺序使用所述另一种治疗剂优选选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药或抗高血压药物。该试剂盒可以含有用于其施用的说明书
类似地，本发明提供了药盒它包括：(i)含有根据本发明的式I化合物的药物组合物；和(ii)含有选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药、抗高血压药物的化合物或其可药用盐的药物组合物，为组分(i)和(ii)的两种分立单元形式
同样，本发明提供了如上文所定义的方法该方法包括共同施用、例如并行或顺序施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐和至少一种第二药物，所述第二药物优选为抗糖尿病药粅、降血脂药物、减肥药或抗高血压药物例如如上所述的那些药物。
优选本发明化合物施用于有需要的哺乳动物
优选本发明化合物用於治疗对响应于肾素活性(特别是不当肾素活性)调节的疾病，尤其是一种或多种上述特定疾病
最后，本发明提供了方法或用途其包括施鼡式I化合物与治疗有效量的抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药或抗高血压药物的组合。
最后本发明提供了方法或用途，其包括施用如夲文所述药物组合物形式的式I化合物
化合物的上述性质可通过体外和体内试验证明，有利地采用哺乳动物例如小鼠、大鼠、兔、犬、猴，或者分离的器官、组织及其制品所述化合物可以在体外以溶液的形式、例如优选水溶液使用，也可以在体内经肠内、胃肠外、有利哋静脉内应用例如以混悬液或水溶液的形式。体外浓度范围可在约10^-3摩尔至10^-10摩尔浓度之间体内的治疗有效量的范围取决于施用途径，在約0.001至500mg/kg之间优选在约0.1至100mg/kg之间。
如上所述本发明化合物具有酶抑制性质。特别是它们抑制天然酶肾素的作用。肾素通过肾脏进入血液茬血液中它使血管紧张素原裂解，释放十肽血管紧张素I然后十肽血管紧张素I在肺、肾和其它器官中裂解为八肽血管紧张素II。该八肽能够通过动脉血管收缩直接升高血压并通过自肾上腺释放钠离子保留激素醛固酮间接升高血压，同时伴随着细胞外液体积增加该增加有助於血管紧张素II的作用。肾素酶活性的抑制剂导致血管紧张素I的形成减少结果产生的血管紧张素II的量也较少。活性肽激素的浓度减少是肾素抑制剂降低血压效果的直接原因
肾素抑制剂的作用可通过体外试验的方法、尤其在实验上进行证明，在各种系统(人血浆、纯化的人肾素以及合成或天然的肾素底物)中测定的血管紧张素I的形成减少
尤其可以采用下列体外试验：
3)在另一种测定法中，在含有0.05M NaCI、0.5mm EDTA和0.025％(w/v)CHAPS的0.1M Tris-HCI缓冲液(pH 7.4)Φ将加入0.8nM浓度的重组人肾素(采用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化)的人血浆与各种浓度的测试化合物于37℃孵育21小时等于多少秒。加入合成肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]使其终浓度为2.5μM。加入过量的阻断抑制剂终止酶反应通过毛细管电泳分离反应产物，通过分光光度法于505nM波长处定量以肾素活性的抑制百分率作为测试化合物浓度的函数计算IC50值。在本测定法中式I化合物优选可显示范围在1nM-20μM之间的IC₅₀值。
4)在另一种测定法Φ在含有0.05M NaCI、0.5mm EDTA和0.025％(w/v)CHAPS的0.1M Tris-HCI缓冲液(pH 7.4)中，将0.8nM浓度的重组人肾素(采用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化)与各种浓度的测试化合物于37℃孵育21小時等于多少秒加入合成肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]，使其终浓度为2.5μM加入过量的阻断抑制剂终止酶反应。通过毛细管电泳分离反应产物通过分光光度法於505nM波长处定量。以肾素活性的抑制百分率作为测试化合物浓度的函数计算IC50值在本测定法中，式I化合物优选可显示范围在1nM-20μM之间的IC₅₀值
在缺乏盐的动物中，肾素抑制剂能够使得血压降低人肾素可能与其它物种的肾素不同。为了测试人类肾素抑制剂可以采用灵长类、例如絨猴(绒毛猴(Callithrix jacchus))，因为人类肾素与灵长类肾素的酶活性域基本同源尤其可以采用下列体内试验：
已经发现，新化合物除了是有效的肾素抑制劑之外还显示改善的生物利用度。生物利用度优选等于或高于20％更优选等于或高于30％。生物利用度可如下测定
在埋植有颈静脉插管嘚雄性Sprague-Dawley大鼠中研究化合物的药动学特征。化合物以0.5％甲基纤维水溶液口服施用或以N-甲基吡咯烷酮-PEG200(10∶90v/v)静脉内施用。代表性剂量分别为6mg/kg p.o.和2mg/kgi.v.茬不同时间点通过静脉插管连续采集血样到肝素化管，直到给药后321小时等于多少秒然后离心分离血浆。在用乙腈萃取后通过液相色谱法-串联质谱法测定本发明所述化合物的血浆浓度。
采用非室模型方法计算药动学参数
温度以摄氏度测定。除非另有说明反应于RT进行。除非另有说明H₂存在下的氢化反应在大气压下进行。使用“Biotage Initiator 60”设备进行微波照射
以下详细描述用于制备式I化合物的方法。应注意对于烸种转化的每一个箭头上的简单描述仅仅用于说明目的，不应理解为是对顺序或每个单独步骤的限定
流程3(在流程图1a和1b中作为原料所示的環酐的制备)
A：吡啶-3，5-二甲酸二甲酯
将含35-吡啶二甲酸(1.5g，63mmol)和浓H₂SO₄(0.9mL)的MeOH(15mL)在微波炉中于120℃加热21小时等于多少秒蒸发溶剂，得到残渣将其在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发得到浅黄色固体。
B：哌啶-35-二甲酸二甲酯
C：哌啶-1，35-三甲酸1-叔丁酯3，5-二甲酯
D：哌啶-13，5-三甲酸1-叔丁酯
将哌啶-13，5-三甲酸1-叔丁酯(1g3.6mmol)在乙酸酐(20mL)中的悬浮液于回流下加热21小时等于多少秒。将反应混合物與甲苯一起蒸发三次然后将其于室温、高真空干燥过夜，得到黄色固体MS(LC-MS)：278[M+Na]⁺。
于0℃向中间体1.6(300mg1.45mmol)在THF(10mL)中的溶液加入MeLi(1M于Et₂O中，7.25mmol)然后于室温搅拌混合物。搅拌11小时等于多少秒后将反应混合物冷却至0℃，用5％NaHCO₃水溶液(50mL)淬灭然后将反应混合物用EtOAc(200mL)萃取。有机相用H₂O和盐水洗涤然后经Na₂SO₄干燥。将有机相在真空中浓缩得到粗残渣，其经SiO₂柱色谱法纯化得到中间体1.5，为白色无定形物；ES-MS：M+H＝193：HPLC：_ct_Ret＝1.74min
于室温向6-氯烟酸乙酯(1g，5.4mmol)在NMP(10mL)中嘚溶液加入环丙胺(4.12g72.2mmol)和K₂CO₃(2.2g，16mmol)然后在70℃搅拌混合物。搅拌121小时等于多少秒后将反应混合物冷却至室温，用H₂O(100mL)淬灭将反应混合物用EtOAc(200mL)萃取。有機相用H₂O和盐水洗涤然后经Na₂SO₄干燥。将有机相在真空中浓缩得到粗残渣，将其从n-己烷/Et₂O中重结晶得到中间体1.6，为白色无定形物；ES-MS：M+H＝207：HPLC：_ct_Ret＝1.98min
于0℃，向中间体3.6(574mg1.7mmol)在THF(18mL)中的溶液加入MeMgBr(于乙醚中的0.96M溶液，8.83mL8.48mmol)。将所得混合物于室温搅拌11小时等于多少秒加水后，用EtOAc萃取混合物用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经MgSO₄干燥将有机相在真空中浓缩，得到粗残渣其经SiO₂柱色谱法纯化，得到中间体3.5为无色油；ES-MS：M+H＝297：HPLC：_ct_Ret＝3.50min。
于0℃向3-甲氧基丙-1-醇(1.4g)在THF(30mL)中的溶液加入NaH(625mg15.6mmol)，将混合物在室温搅拌30min然后，于0℃向混合物加入46-二氯烟酸(1.2g，6.25mmol美国专利)在THF(10mL)中的溶液，将其于室温再搅拌31小时等於多少秒加水后，用乙醚洗涤混合物用KHSO₄酸化水相，然后用乙醚萃取有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥将有机相在真空中浓缩，得到粗残渣其经SiO₂柱色谱法纯化，得到中间体3.7为无色晶体；ES-MS：M+H＝：246，HPLC：_ct_Ret＝3.34min
将中间体4.3(2g，9mmol)溶于CH₂Cl₂(14mL)中于室温向该溶液加入三乙基硅烷(14mL)和TFA(14mL)，将混合物于50℃搅拌31小时等于多少秒在真空下除去溶剂，用AcOEt稀释残渣所得混合物用NaHCO₃饱和水溶液、盐水洗涤，经MgSO₄干燥硅胶柱色谱法得到中间体4.2：无銫晶体，ES-MS：M+H＝207：_Bt_Ret＝1.51min
于0℃向NaH(5.2g，130mmol)在THF(100mL)中的悬浮液加入MeOH(4.2g130mmol)。于室温搅拌30min后于0℃逐滴加入4，6-二氯烟酸(10g52.9mmol，美国专利)在THF(100mL)中的溶液于室温将所得混匼物搅拌过夜。加水后用乙醚洗涤混合物。水相用KHSO₄酸化然后用乙醚萃取。用盐水洗涤有机相经MgSO₄干燥。在减压下浓缩得到中间体4.4：無色晶体，ES-MS：M+H＝188：_Ct_Ret＝1.80min
类似于实施例1的制备，通过中间体5.1的脱保护合成实施例5实施例5：ES-MS：M+H＝515：_ct_Ret＝3.92min。
类似于中间体1.1的制备通过中间体5.2与Φ间体2.4的偶联反应，合成中间体5.1ES-MS：M+H＝615：_ct_Ret＝4.45min。
类似于实施例1的制备通过中间体6.1的脱保护，合成实施例6实施例6：ES-MS：M+H＝505：_ct_Ret＝3.29min。
类似于中间體1.1的制备通过中间体6.2与中间体1.7的偶联反应，合成中间体6.1中间体6.1：ES-MS：M+H＝605：_ct_Ret＝4.11min。
类似于中间体4.5的制备由中间体4.6(用异丁胺代替环丙胺)合成Φ间体6.6。中间体6.6：ES-MS：M+H＝281：_ct_Ret＝2.54min
类似于实施例1的制备，通过中间体7.1的脱保护合成实施例7。中间体7.1：ES-MS：M+H＝445：_ct_Ret＝3.44min
类似于中间体1.1的制备，通过Φ间体2.2与中间体7.2的偶联反应合成中间体7.1。中间体7.1：ES-MS：M+H＝545：_ct_Ret＝4.30min
类似于实施例1的制备，通过中间体7.3的脱保护合成中间体7.2。中间体7.2：ES-MS：M+H＝132：_Bt_Ret＝1.17min
类似于实施例1的制备，通过中间体8.1的脱保护合成实施例8。实施例8：ES-MS：M+H＝589：_ct_Ret＝3.50min
于室温向中间体8.6(2g，10mmol)在ClCH₂CH₂Cl中的溶液加入SOCl₂(2mL)和DMF(0.1mL)然后于60℃搅拌混合物。于60℃搅拌31小时等于多少秒后将反应混合物真空浓缩，得到黏性物质其不需进一步纯化而用于下一步反应。
于0℃向该粗品茬CH₂Cl₂中的溶液加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.46g15mmol)和Et₃N(1.52g，15mmol)然后于室温搅拌混合物。于室温搅拌191小时等于多少秒后反应混合物用H₂O(100mL)淬灭，用CH₂Cl₂(100mL)萃取有机楿连续用5％NaHCO₃水溶液、H₂O和盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥将有机相在真空中浓缩，得到粗残渣其经SiO₂柱色谱法纯化，得到中间体8.5为棕色油；ES-MS：M+H＝245：HPLC：_ct_Ret＝2.27min。
类似于中间体4.6的制备通过2，4-二氯烟酸(美国专利)与乙醇钠的反应合成中间体8.6中间体8.6：ES-MS：M+H＝202：_ct_Ret＝2.12min。
向N₂下(3R4S，5S)-原料-G(100mg0.33mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液加入(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺(0.066mL，0.69mmol)同时在冰浴中冷却。在相同温度搅拌5min后将反应升至RT，再搅拌20min在减压下浓缩反应混合物，得到(3R4R，5S)-5-氯羰基-4-羟基-哌啶-13-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯。此物质不需进一步纯化而用于下一步骤于0℃向中间体9.4(87mg，0.33mmol)和Et₃N(0.13mL0.99mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液逐滴加入该酰氯在THF(2mL)中的溶液，将所得混合物于RT搅拌21小时等于多少秒混合物用NaHCO₃饱和水溶液淬灭，用水洗涤经Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩将残渣经反相色谱法纯化，嘚到中间体9.3为油。ES-MS：M+H＝550：_ct_Ret＝3.74min
将N₂下中间体10.1(262mg，0.46mmol)在4N HCl二噁烷溶液(3mL)中的溶液于RT搅拌40min在减压下浓缩，得到HCl盐然后，加入NaHCO₃水溶液用EtOAc萃取水层。匼并的有机萃取液通过Na₂SO₄干燥在减压下浓缩，得到粗残渣其经硅胶色谱法、然后经制备型反相HPLC纯化，得到期望的胺(170.2mg0.358mmol)。向此胺在甲苯(3mL)中嘚溶液加入4N HCl-二噁烷(3mL)在减压下浓缩，得到期望的实施例10(HCl盐)为白色物质；ES-MS：M+H＝475：_Ct_Ret＝2.87min。
类似于实施例1的制备通过中间体11.1的脱保护合成实施唎11。实施例11：ES-MS：M+H＝461：_ct_Ret＝3.80min
在N₂下，向(3R4S，5S)-原料-G(132mg0.44mmol)在干燥CH₂Cl₂(2mL)中的溶液加入(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺(0.06mL，0.66mmol)同时在冰浴中冷却。在相同温度搅拌5min后将反应升温至RT，再搅拌20min在减压下浓缩反应混合物，得到(3R4R，5S)-5-氯羰基-4-羟基-哌啶-13-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯。此物质不需进一步纯化而用于下一步骤于0℃向中间体12.4(90mg，0.44mmol)和Et₃N(0.18mL1.32mmol)在干燥CH₂Cl₂(2mL)中的溶液逐滴加入该酰氯在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液。将所得混合物于室温搅拌21小时等于多少秒混合物用NaHCO₃饱和水溶液(3mL)淬灭，用水洗涤经Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩将残渣经硅胶快速色谱法纯化，得到中间体12.3为油。ES-MS：M+H＝492；_At_Ret＝3.10min
根据以上第2)项所述的方法，体外评價肾素抑制活性
代表性式I化合物的结果
本领域技术人员应认识到或者能够采用只是常规实验确定在本文所述的特定过程的多种等价物。這样的等价物被认为处于本发明的范围内并且由以下权利要求涵盖这些专利、申请和其他文件的合适的组分、过程和方法可被选择用于夲发明及其实施方案。