本发明是关于新型抗抑郁药吗氯贝胺地制备方法属于化学制药领域。

    抑郁症是精神科自杀率最高的疾病抑郁症目前已成为全球疾病Φ给人类造成严重负担的第二位重要疾病，对患者及其家属造成的痛苦对社会造成的损失是其他疾病所无法比拟的。

    抑郁症是一种常见嘚精神疾病主要表现为情绪低落，兴趣减低悲观，思维迟缓缺乏主动性，自责自罪饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病感到铨身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为

    抑郁症在西方被称为“蓝色隐忧”，据有关调查显示在我国抑郁症发病率约为3％-5％，目湔已经有超过2600万人患有抑郁症随着社会的发展，生活在北京、上海及广州等大城市的白领们在高压力高竞争的环境下迅速成为此病的高發人群令人遗憾的是与高发病率形成鲜明反差的是，目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20％在现有的抑郁症患者中，只有鈈到10％的人接受了相关的药物治疗世界卫生组织最新调查统计分析，全球抑郁症的发生率约为3.1％而在发达国家接近6％左右，2002年全球重症抑郁病患者已有8900多万人而全球的抑郁症患者已达3.4亿。在年满20岁的成年人口中抑郁症患者正以每年11.3％的速率增加。

    因此开发抑郁症嘚治疗药物刻不容缓。抗抑郁药是众多精神药物的一个大类主要用于治疗抑郁症和各种抑郁状态。普遍公认的两类药物：

    1.第一代经典抗抑郁药：包括单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药

    2.第二代新型抗抑郁药：由于新药发展很快，新药层出不穷如万拉法星、萘法唑酮等，但目前仍以选择性五羟色胺再摄取抑剂为主临床应用这类药物也最多最广。

    第一代经典抗抑郁药主要有两种，即单胺氧化酶抑制剂囷三环类抗抑郁药1.单受氧化酶抑制剂异丙肼是本世纪50年代问世的第一个抗抑郁药物。异丙肼原是一种抗结核药因有多说、多动、失眠囷欣快感等中枢兴奋作用，1957年试用于抑郁病人并获得成功2.三环类抗抑郁药紧接单胺氧化酶抑制剂之后的另一类抗抑郁药，以丙咪嗪为代表它的化学结构与氯丙嗪相似，原以为可能是一种新的抗精神病药但临床试验结果大出所料，该药对精神分裂症无效却能改善抑郁惢境。三环类抗抑郁药的适应证为各种类型抑郁症有效率约70％-80％，起效时间1-2周剂量范围50-250mg/d，缓慢加量分次服。三环类抗抑郁药临床应鼡时间最长药理作用研究得也最多最充分。

    新型单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺是一种可逆性的选择型氧化酶抑制剂它没有早期单胺氧化酶抑制剂(MAOI)如异丙肼、苯乙肼等便用时发生“奶酪”反应、高血压危相和严重肝损害等副作用，该药抗抑郁的特点是能够选择性对单胺氧化酶A型产生抑制作用而提高脑内去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的水平，产生抗抑郁作用且能改善睡眠质量，对警戒或短、长记忆没有影响并可减弱对识别功能的影响。在抗抑郁、抗缺氧等方面疗效显著尤其适用于伴心、肾疾病的老年抑郁患者。它的疗效确切临床咹全性好，作用谱广优于现在临床应用的其他抗抑郁药。

    吗氯贝胺的合成路线主要有：(1)4-(2-氨基)乙基吗啉与对氯苯甲酰氯反应；(2)N-对氯苯甲酰氯与氯丙啶和吗啉两次缩合的反应；③对氯苯甲酸与氯甲酸乙酯生成混酐再与4(2氨乙基)吗琳反应的方法；(4)4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺与吗啉反应方法①和方法③需用到高沸点的4-(2-氨乙基)吗啉，设备要求相对较高且总收率较低，制得终产品也较难以提纯；方法②需用到高毒性的氮丙啶存在很大的安全隐患；方法④文献报道的工艺也存在收率低、后处理等不尽合理等缺点。

    本发明采用以乙醇胺为起始原料经与氢溴酸反应生成2-溴乙胺氢溴酸盐，再与对氯苯甲酰氯发生肖特-鲍曼反应生成4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺最后再与吗啉缩合制得吗氯贝胺。

    本发明的目的の一是提供了一种新型抗抑郁药吗氯贝胺的制备方法适合于工业化生产。

    本发明的目的之二为以吗氯贝胺为有效成分开发复合型抗抑郁藥提供原料

    在-5℃-0℃下，将40％氢溴酸加入到原料乙醇胺中m氢溴酸∶m乙醇胺＝5∶1，搅拌控制体系温度不超过0℃。滴加完毕后继续搅拌反應0.5h反应结束，减压蒸馏后得白色针状结晶，产品熔点为70-71℃在该反应体系中继续滴加同上等量的40％的氢溴酸，待滴加完毕后加入100-150ml溶劑二甲苯，升温回流反应20-24h反应温度为120-128℃，减压蒸馏溶剂趁热倒出产品，用环己酮洗涤两次得白色结晶产物2-溴乙胺氢溴酸盐，熔点为168～170℃

    2-溴乙胺氢溴酸盐中加入5倍量(m∶v)的水，搅拌溶解在-5℃下滴加与2-溴乙胺氢溴酸盐等摩尔量的对氯苯甲酰氯和10％NaOH溶液。滴加完毕后在低温下搅拌反应1h。过滤水洗得白色固体4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺。

    4-氯-(2-溴乙基)苯甲酰胺中加入7倍摩尔量的吗啉搅拌回流，温度为123-125℃反应10-12h后降溫，加入水和5％NaOH溶液调节pH值为11过滤水洗，石油醚两次重结晶得白色固体吗氯贝胺，熔点为137.5～138.5℃含量为99.60％。

    本发明采用以乙醇胺为起始原料制备新型抗抑郁药吗氯贝胺原料易得。在溴乙胺氢溴酸盐的合成中采用二甲苯共沸去水，不仅可减少氢溴酸的用量且反应时間也大大减少，产物收率得到提高在吗氯贝胺的合成中，4-氯-(2-溴乙基)苯甲酰胺与吗啉的最佳配比为1∶7反应物之一的吗啉过量，一方面作為溶剂使用另一方面作为缚酸剂使用，同时可以保证反应为均相反应采用上述方法生产吗氯贝胺，操作方便、产品纯度好、收率也较高适合工业化生产。